從《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(版)》看白三烯受體拮抗劑的應(yīng)用教學(xué)課件可修改版

1、從兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(年版)看白三烯受體拮抗劑的應(yīng)用ppt課件第1頁(yè)，共66頁(yè)。背景2008年修訂的兒童支氣管哮喘診斷和防治指南對(duì)提高我國(guó)兒童哮喘的防治水平發(fā)揮了重要的作用2016年3月，兒童支氣管哮喘診斷與防治指南 (2016年版)發(fā)表于中華兒科雜志新版指南在2008年指南的基礎(chǔ)上，參照近年來國(guó)外發(fā)表的哮喘防治指南以及國(guó)內(nèi)的哮喘診治共識(shí)，汲取新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，同時(shí)結(jié)合國(guó)內(nèi)防治兒童哮喘的重要臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行修訂，使其更具有實(shí)用性和可操作性，為兒童哮喘的規(guī)范化診斷和防治提供指導(dǎo)性建議1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.第2頁(yè)，共66頁(yè)。

2、哮喘的定義哮喘是一種以慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為特征的異質(zhì)性疾病以反復(fù)發(fā)作的喘息、咳嗽、氣促、胸悶為主要臨床表現(xiàn)，常在夜間和（或）凌晨發(fā)作或加劇呼吸道癥狀的具體表現(xiàn)形式和嚴(yán)重程度具有隨時(shí)間而變化的特點(diǎn)，并常伴有可變的呼氣氣流受限1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.第3頁(yè)，共66頁(yè)。哮喘是兒童時(shí)期最常見的慢性氣道疾病120余年來我國(guó)兒童哮喘的患病率呈明顯上升趨勢(shì)1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.2. 全國(guó)兒科哮喘防治協(xié)作組. 中華結(jié)核和呼吸雜志 1993,16(哮喘增刊):64-68.

3、3. 全國(guó)兒童哮喘防治協(xié)作組. 中華兒科雜志 2003,41(2):123-127.4. 全國(guó)兒科哮喘協(xié)作組, 中國(guó)疾病預(yù)防控制中心環(huán)境與健康相關(guān)產(chǎn)品安全所. 中華兒科雜志 2013,51(10):729-735.234第4頁(yè)，共66頁(yè)。我國(guó)城市兒童哮喘漏診率達(dá)30%4. 全國(guó)兒科哮喘協(xié)作組, 中國(guó)疾病預(yù)防控制中心環(huán)境與健康相關(guān)產(chǎn)品安全所. 中華兒科雜志 2013,51(10):729-735.第三次中國(guó)城市兒童哮喘流行病學(xué)調(diào)查顯示4：CVA=咳嗽變異性哮喘；a31.4%=4387/13992；b69.9%=8834/12634；c56.8%=771/1358；d21.0%=285/1358研

4、究設(shè)計(jì)：第三次中國(guó)城市兒童哮喘流行病學(xué)調(diào)查，旨在了解我國(guó)城市兒童哮喘的患病率、發(fā)病規(guī)律及診治情況。研究于2009年9月至2010年8月在全國(guó)27個(gè)省或自治區(qū)，4個(gè)直轄市等共43座城市，開展0-14歲城區(qū)兒童哮喘流行病學(xué)調(diào)查。本次調(diào)查采用分層隨機(jī)整群抽樣的方法，計(jì)算并確定各城市所需調(diào)查樣本量，共完成463982名兒童的初篩。在4387名漏診兒童中：46.2%曾被懷疑哮喘或診斷喘息性支氣管炎41.6%曾被診斷為肺炎或支氣管炎哮喘的正確診斷率仍有待提高既往未明確診斷哮喘的兒童達(dá)31.4%a確定為典型哮喘的兒童中，既往正確診斷率（哮喘或CVA）為69.9%b確定為CVA的兒童中，既往正確診斷率僅為56

5、.8%c，21.0%d被診斷為支氣管炎第5頁(yè)，共66頁(yè)。兒童哮喘的臨床特點(diǎn)典型哮喘的呼吸道癥狀特征誘因多樣性常有上呼吸道感染、變應(yīng)原暴露、劇烈運(yùn)動(dòng)、大笑、哭鬧、氣候變化等誘因反復(fù)發(fā)作性當(dāng)遇到誘因時(shí)突然發(fā)作或呈發(fā)作性加重時(shí)間節(jié)律性常在夜間及凌晨發(fā)作或加重季節(jié)性常在秋冬季節(jié)或換季時(shí)發(fā)作或加重可逆性平喘藥通常能夠緩解癥狀，可有明顯的緩解期1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.第6頁(yè)，共66頁(yè)。哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)哮喘的診斷主要依據(jù)呼吸道癥狀、體征及肺功能檢查，證實(shí)存在可變的呼氣氣流受限，并排除可引起相關(guān)癥狀的其他疾病FEV1=第一秒用力呼氣量；PEF=最大

6、呼氣峰流量1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.臨床表現(xiàn)典型者反復(fù)喘息、咳嗽、氣促、胸悶，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理、化學(xué)性刺激、呼吸道感染、運(yùn)動(dòng)以及過度通氣（如大笑和哭鬧）等有關(guān)，常在夜間和（或）凌晨發(fā)作或加劇發(fā)作時(shí)雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長(zhǎng)上述癥狀和體征經(jīng)抗哮喘治療有效，或自行緩解除外其他疾病所引起的喘息、咳嗽、氣促和胸悶臨床表現(xiàn)不典型者除外其他疾病所引起的喘息、咳嗽、氣促和胸悶應(yīng)至少具備以下1項(xiàng)：證實(shí)存在可逆性氣流受限：支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性：吸入速效2受體激動(dòng)劑后15min FEV1增加12%；抗炎治療后肺

7、通氣功能改善：給予ICS和（或）抗白三烯藥物治療4-8周，F(xiàn)EV1增加12%支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性PEF日間變異率（連續(xù)監(jiān)測(cè)2周）13%第7頁(yè)，共66頁(yè)。4周，常在運(yùn)動(dòng)、夜間和（或）凌晨發(fā)作或加重，以干咳為主，不伴有喘息臨床上無(wú)感染征象，或經(jīng)較長(zhǎng)時(shí)間抗生素治療無(wú)效抗哮喘藥物診斷性治療有效排除其他原因引起的慢性咳嗽支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性和（或）PEF日間變異率（連續(xù)監(jiān)測(cè)2周）13%個(gè)人或一、二級(jí)親屬過敏性疾病史，或變應(yīng)原檢測(cè)陽(yáng)性診斷基本條件1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.第11頁(yè)，共66頁(yè)。哮喘診斷和病情監(jiān)測(cè)評(píng)估的相關(guān)檢查肺通氣功能檢測(cè)診斷哮喘的

8、重要手段評(píng)估哮喘病情嚴(yán)重程度和控制水平的重要依據(jù)過敏狀態(tài)檢測(cè)氣道炎癥指標(biāo)檢測(cè)誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞分類計(jì)數(shù)FeNO檢測(cè)：不推薦單純以FeNO水平高低作為決定哮喘患兒是否使用ICS治療，或ICS升/降級(jí)治療的依據(jù)胸部影像學(xué)檢查支氣管鏡檢查哮喘臨床評(píng)估工具1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.第12頁(yè)，共66頁(yè)。治療目標(biāo)達(dá)到并維持癥狀的控制維持正?；顒?dòng)水平，包括運(yùn)動(dòng)能力維持肺功能水平盡量接近正常預(yù)防哮喘急性發(fā)作避免因哮喘藥物治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)預(yù)防哮喘導(dǎo)致的死亡1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.第

9、13頁(yè)，共66頁(yè)。防治原則：盡早開始長(zhǎng)期、持續(xù)、規(guī)范、個(gè)體化防治原則防治原則盡早開始長(zhǎng)期、持續(xù)、規(guī)范、個(gè)體化1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.治療包括急性發(fā)作期：快速緩解癥狀慢性持續(xù)期和臨床緩解期：防止癥狀加重和預(yù)防復(fù)發(fā)，并做好自我管理第14頁(yè)，共66頁(yè)。新版指南強(qiáng)調(diào)基于癥狀控制的哮喘管理模式治療過程中遵循“評(píng)估-調(diào)整治療-監(jiān)測(cè)”的管理循環(huán)，直至停藥觀察疾病評(píng)估預(yù)干預(yù)或間歇使用抗炎藥物適級(jí)（強(qiáng)化）選用長(zhǎng)期控制藥（ICS、LTRA、聯(lián)合治療）評(píng)估控制狀況良好控制部分控制未控制升級(jí)治療強(qiáng)化升級(jí)治療降級(jí)治療直至最低維持劑量停藥觀察定期隨訪3個(gè)月

10、1-3個(gè)月未控制控制改善控制改善1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.第15頁(yè)，共66頁(yè)。哮喘控制水平分級(jí)6歲兒童哮喘癥狀控制水平分級(jí)評(píng)估項(xiàng)目a良好控制部分控制未控制日間癥狀2次/周無(wú)存在1-2項(xiàng)存在3-4項(xiàng)夜間因哮喘憋醒應(yīng)急緩解藥使用2次/周因哮喘而出現(xiàn)活動(dòng)受限1次/周無(wú)存在1-2項(xiàng)存在3-4項(xiàng)夜間因哮喘憋醒或咳嗽應(yīng)急緩解藥使用1次/周因哮喘而出現(xiàn)活動(dòng)受限c1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.a評(píng)估近4周（1個(gè)月）的哮喘癥狀b持續(xù)至少數(shù)分鐘c較其他兒童跑步/玩耍減少，步行/玩耍時(shí)容易疲勞

11、第16頁(yè)，共66頁(yè)。哮喘嚴(yán)重程度分級(jí)哮喘病情嚴(yán)重程度應(yīng)依據(jù)達(dá)到哮喘控制所需的治療級(jí)別進(jìn)行回顧性評(píng)估分級(jí)，因此通常在控制藥物規(guī)范治療數(shù)月后進(jìn)行評(píng)估哮喘嚴(yán)重程度不是固定不變的，會(huì)隨著治療時(shí)間而變化輕度持續(xù)哮喘中度持續(xù)哮喘重度持續(xù)哮喘第1、2級(jí)階梯治療方案治療能達(dá)到良好控制的哮喘第3級(jí)階梯治療方案治療能達(dá)到良好控制的哮喘需要第4、5級(jí)階梯治療方案治療的哮喘1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.第17頁(yè)，共66頁(yè)。6歲兒童哮喘的長(zhǎng)期治療方案中高劑量ICS/LABA低劑量ICS低劑量ICS/LABA中高劑量ICS/LABA+LTRA和（或）緩釋茶堿+口

12、服最低劑量糖皮質(zhì)激素一般不需要第1級(jí)第2級(jí)第3級(jí)第4級(jí)第5級(jí)哮喘防治教育、環(huán)境控制按需使用速效2受體激動(dòng)劑降級(jí)升級(jí)治療級(jí)別干預(yù)措施非藥物干預(yù)緩解藥物控制藥物優(yōu)選方案其他方案LTRA間歇（高）劑量ICS中高劑量ICS+ LTRA中高劑量ICS+緩釋茶堿中高劑量ICS/LABA+LTRA或緩釋茶堿低劑量ICS+LTRA中高劑量ICS低劑量ICS+緩釋茶堿中高劑量ICS/LABA+LTRA和（或）緩釋茶堿+抗IgE治療ICS=吸入性糖皮質(zhì)激素；LTRA=白三烯受體拮抗劑；LABA=長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.第18頁(yè)，共6

13、6頁(yè)。6歲兒童哮喘的長(zhǎng)期治療方案中高劑量ICS+LTRA低劑量ICS中劑量ICS一般不需要第1級(jí)第2級(jí)第3級(jí)哮喘防治教育、環(huán)境控制按需使用速效2受體激動(dòng)劑降級(jí)升級(jí)治療級(jí)別干預(yù)措施非藥物干預(yù)緩解藥物控制藥物優(yōu)選方案其他方案LTRA間歇（高）劑量ICS中高劑量ICS/LABA中高劑量ICS+緩釋茶堿中高劑量ICS+LTRA（或LABA）與口服最低劑量糖皮質(zhì)激素低劑量ICS+LTRAICS=吸入性糖皮質(zhì)激素；LTRA=白三烯受體拮抗劑；LABA=長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.第4級(jí)LTRA地位提升第19頁(yè)，共66頁(yè)。兒童哮喘

14、常用藥物：緩解藥物緩解藥物療效與安全性短效2受體激動(dòng)劑（SABA）目前最有效、臨床應(yīng)用最廣泛的支氣管舒張劑，可吸入、口服、靜脈或透皮給藥主要通過興奮氣道平滑肌和肥大細(xì)胞表面的2受體，舒張氣道平滑肌，減少肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒，阻止炎癥介質(zhì)釋放，降低微血管通透性，增加上皮細(xì)胞纖毛功能，緩解喘息癥狀全身型糖皮質(zhì)激素哮喘急性發(fā)作時(shí)病情較重，吸入高劑量激素療效不佳或近期有激素口服史或有危重哮喘發(fā)作史的患兒，早期加用口服或靜脈糖皮質(zhì)激素可以防止病情惡化、減少住院、降低病死率全身用糖皮質(zhì)激素如連續(xù)使用10天以上者，不宜驟然停藥，應(yīng)逐漸減量停用；短期使用糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)較少吸入抗膽堿能藥物可阻斷節(jié)后迷

15、走神經(jīng)傳出支，通過降低迷走神經(jīng)張力而舒張支氣管，其作用比2受體激動(dòng)劑弱，起效也較慢，常與2受體激動(dòng)劑合用，使支氣管舒張作用增強(qiáng)并持久，某些哮喘患兒應(yīng)用較大劑量2受體激動(dòng)劑不良反應(yīng)明顯，可換用此藥，尤其適用于夜間哮喘及痰多患兒長(zhǎng)期使用不易產(chǎn)生耐藥，不良反應(yīng)少，可引起口腔干燥與苦味硫酸鎂初始治療無(wú)反應(yīng)伴持續(xù)低氧血癥或治療1h后肺功能FEV1仍低于60%者可考慮使用靜脈用硫酸鎂，不良反應(yīng)包括一過性面色潮紅、惡心等茶堿具有舒張氣道平滑肌、強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、興奮呼吸中樞和呼吸肌等作用，可作為哮喘緩解藥物，適用于對(duì)支氣管舒張藥物和糖皮質(zhì)激素治療無(wú)反應(yīng)的重度哮喘由于“治療窗”較窄，毒性反應(yīng)相對(duì)較大，

16、一般不作為首選用藥1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.第20頁(yè)，共66頁(yè)。兒童哮喘常用藥物：控制藥物控制藥物療效與安全性吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）哮喘長(zhǎng)期控制的首選藥物，每日吸入100-200g布地奈德或其他等效ICS可使大多數(shù)患兒的哮喘得到控制，少數(shù)患兒可能需每日400g或更高劑量布地奈德或其他等效ICS才能完全控制哮喘，大多數(shù)6歲患兒每日吸入400g布地奈德或其他等效ICS已接近最大治療效能，通常需要長(zhǎng)期、規(guī)范使用才能達(dá)到良好的控制作用，一般在用藥1-2周后癥狀和肺功能有所改善，氣道高反應(yīng)性的改善可能需要數(shù)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間的治療，長(zhǎng)期規(guī)律

17、使用ICS對(duì)間歇性、病毒誘發(fā)性喘息可能部分有效局部不良反應(yīng)包括聲音嘶啞、咽部不適和口腔念珠菌感染，通過吸藥后清水漱口、加用儲(chǔ)霧罐或選用干粉吸入劑等方法減少其發(fā)生率ICS的使用對(duì)于兒童身高的影響仍然被關(guān)注，臨床實(shí)踐過程中需注意盡可能使用低劑量ICS達(dá)到哮喘良好控制，并定期監(jiān)測(cè)患兒的生長(zhǎng)發(fā)育狀況白三烯調(diào)節(jié)劑非激素類抗炎藥，能抑制氣道平滑肌中的白三烯活性，并預(yù)防和抑制白三烯導(dǎo)致的血管通透性增加、氣道嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和支氣管痙攣白三烯受體拮抗劑（LTRA）可單獨(dú)應(yīng)用于輕度持續(xù)哮喘的治療，尤其適用于無(wú)法應(yīng)用、不愿使用ICS或伴過敏性鼻炎的哮喘患兒；LTRA可單獨(dú)或與ICS聯(lián)合應(yīng)用于不同嚴(yán)重度哮喘的治療；

18、可部分預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性支氣管痙攣；與ICS聯(lián)合治療中重度持續(xù)哮喘，可以減少糖皮質(zhì)激素的劑量，并提高ICS的療效；對(duì)6歲兒童持續(xù)性喘息、反復(fù)病毒誘發(fā)性喘息及間歇性喘息部分有效，并可降低氣道高反應(yīng)性；有證據(jù)表明，在呼吸道感染早期服用LTRA，可以減少學(xué)齡前間歇性哮喘患兒的病毒誘發(fā)性喘息發(fā)作，并可能降低后續(xù)醫(yī)療需求耐受性好，副作用少，服用方便1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.第21頁(yè)，共66頁(yè)。兒童哮喘常用藥物：控制藥物控制藥物療效與安全性長(zhǎng)效吸入型2受體激動(dòng)劑（LABA）目前主要用于經(jīng)中等劑量ICS仍無(wú)法完全控制的6歲兒童哮喘的聯(lián)合控制治療，I

19、CS與LABA聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同抗炎和平喘作用，可獲得相當(dāng)于（或優(yōu)于）加倍ICS劑量時(shí)的療效，并可增加患兒的依從性、減少較大劑量ICS的不良反應(yīng)，尤其適用于中重度哮喘患兒的長(zhǎng)期治療鑒于臨床有效性和安全性的考慮，不應(yīng)單獨(dú)使用LABA目前6歲兒童使用LABA的安全性與有效性的資料有限茶堿茶堿與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用于中重度哮喘的長(zhǎng)期控制，可有助于哮喘控制、減少激素劑量副作用較多，過量時(shí)可引起抽搐、昏迷甚至死亡考慮到茶堿的有效性和毒副作用，目前一般不推薦用于兒童哮喘的長(zhǎng)期控制治療長(zhǎng)效口服2受體激動(dòng)劑可明顯減輕哮喘的夜間癥狀由于其潛在的心血管刺激、焦慮、骨骼肌震顫等不良反應(yīng)，一般不主張長(zhǎng)期使用全身用糖皮質(zhì)激素

20、長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素（指超過2周）僅適用于重癥未控制的哮喘患兒由于長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素副作用大，尤其是正在生長(zhǎng)發(fā)育的兒童，應(yīng)選擇最低有效劑量，并盡量避免長(zhǎng)期使用抗IgE抗體（Omalizumab）對(duì)IgE介導(dǎo)的過敏性哮喘具有較好的效果由于價(jià)格昂貴，僅適用于血清IgE明顯升高、高劑量吸入糖皮質(zhì)激素和LABA無(wú)法控制的6歲重度持續(xù)性過敏性哮喘患兒1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.第22頁(yè)，共66頁(yè)。臨床緩解期的處理：劑量與療程調(diào)整控制治療的劑量調(diào)整和療程有相當(dāng)比例的80SABA治療前：50-80SABA治療后：60-80SABA治療前：50SAB

21、A治療后：60無(wú)法完成檢查血氧飽和度（吸空氣）0.90-0.940.90-0.940.900.901. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.注：(1) 判斷急性發(fā)作嚴(yán)重程度時(shí)，只要存在某項(xiàng)嚴(yán)重程度的指標(biāo)，即可歸入該嚴(yán)重程度等級(jí)(2) 幼齡兒童較年長(zhǎng)兒童和成人更易發(fā)生高碳酸血癥（低通氣）第24頁(yè)，共66頁(yè)。6歲兒童哮喘急性發(fā)作嚴(yán)重程度分級(jí)癥狀輕度重度c精神意識(shí)改變無(wú)焦慮、煩躁、嗜睡或意識(shí)不清血氧飽和度（治療前）a0.920.92講話方式b能成句說單字脈率（次/min）200（0-3歲）180（4-5歲）紫紺無(wú)可能存在哮鳴音存在減弱，甚至消失1. 中

22、華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.a血氧飽和度是指在吸氧和支氣管舒張劑治療前的測(cè)得值b需要考慮兒童的正常語(yǔ)言發(fā)育過程c判斷重度發(fā)作時(shí)，只要存在一項(xiàng)就可歸入該等級(jí)第25頁(yè)，共66頁(yè)。急性發(fā)作期治療：在原治療基礎(chǔ)上進(jìn)行個(gè)體化治療兒童哮喘急性發(fā)作期的治療需根據(jù)患兒年齡、發(fā)作嚴(yán)重程度及診療條件選擇合適的初始治療方案，并連續(xù)評(píng)估對(duì)治療的反應(yīng)，在原治療基礎(chǔ)上進(jìn)行個(gè)體化治療：氧療吸入速效2受體激動(dòng)劑（治療兒童哮喘急性發(fā)作的一線藥物）糖皮質(zhì)激素（全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是治療兒童哮喘重度發(fā)作的一線藥物，病情嚴(yán)重時(shí)不能以吸入治療替代全身糖皮質(zhì)激素治療）抗膽堿能藥物硫酸鎂

23、茶堿經(jīng)合理聯(lián)合治療，但癥狀持續(xù)加重，出現(xiàn)呼吸衰竭征象時(shí)，應(yīng)及時(shí)給予輔助機(jī)械通氣治療1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.第26頁(yè)，共66頁(yè)。內(nèi)容新版兒童哮喘指南概要新版指南對(duì)白三烯受體拮抗劑的推薦白三烯受體拮抗劑的作用機(jī)制和臨床研究第27頁(yè)，共66頁(yè)。白三烯受體拮抗劑是指南推薦的哮喘控制藥物兒童支氣管哮喘診斷與防治指南 (2016年版)推薦1：非激素類抗炎藥，能抑制氣道平滑肌中的白三烯活性，并預(yù)防和抑制白三烯導(dǎo)致的血管通透性增加、氣道嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和支氣管痙攣可作為哮喘診斷性治療藥物可單獨(dú)應(yīng)用于輕度持續(xù)性哮喘的治療，尤其適用于無(wú)法應(yīng)用、不愿

24、使用ICS或合并過敏性鼻炎的哮喘患兒可部分預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性支氣管痙攣LTRA與ICS聯(lián)合治療中重度持續(xù)性哮喘患兒，可減少糖皮質(zhì)激素的劑量，并提高ICS的療效，是6歲兒童哮喘的長(zhǎng)期治療方案中第4級(jí)治療的優(yōu)選方案對(duì)6歲兒童持續(xù)性喘息、反復(fù)病毒誘發(fā)性喘息及間歇性喘息部分有效，并可降低氣道高反應(yīng)性，有證據(jù)表明，在呼吸道感染早期服用LTRA，可以減少學(xué)齡前間歇性哮喘患兒的病毒誘發(fā)性喘息發(fā)作，并可能降低后續(xù)醫(yī)療需求耐受性好，副作用少，服用方便1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.NEW第28頁(yè)，共66頁(yè)。內(nèi)容新版兒童哮喘指南概要新版指南對(duì)白三烯受體拮抗劑的

25、推薦白三烯受體拮抗劑的作用機(jī)制和臨床研究第29頁(yè)，共66頁(yè)。5. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2015: Online Appendix. Available from: /半胱氨酰白三烯是哮喘的關(guān)鍵炎癥介質(zhì)之一，主要由肥大細(xì)胞與嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生，是強(qiáng)效的致支氣管收縮和促炎因子，也是唯一的一類被抑制后與肺功能和哮喘癥狀改善相關(guān)的炎癥介質(zhì)權(quán) 威 推 薦第30頁(yè)，共66頁(yè)。平滑肌細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞Th2細(xì)胞

26、白三烯可介導(dǎo)一系列氣道反應(yīng)6，并與細(xì)胞因子相互作用76. Data on file, MSD LPC (CT)7. Peters-Golden M, Henderson WR Jr. N Engl J Med. 2007;357(18):1841-1854.8. Nagata M, Saito K. Int Arch Allergy Immunol. 2003;131 Suppl 1:7-10.白三烯IL-13收縮與增殖7募集、活化和存活8氣道狀態(tài)收縮白三烯與細(xì)胞因子相互作用，上調(diào)生物合成和受體表達(dá)7進(jìn)一步收縮第31頁(yè)，共66頁(yè)。舒張平滑肌細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞Th2細(xì)胞孟魯司特有效抑制白三烯的生理

27、效應(yīng)6，改善哮喘癥狀和肺功能55. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2015: Online Appendix. Available from: /6. Data on file, MSD LPC (CT)白三烯IL-13氣道狀態(tài)收縮的氣道孟魯司特可選擇性阻斷白三烯與其受體的結(jié)合6有效抑制白三烯的生理效應(yīng)6第32頁(yè)，共66頁(yè)。孟魯司特起效迅速6. Data on file, MSD LPC (CT)9.

28、Knorr B, et al. Pediatrics. 2001;108(3):E48.孟魯司特安全性良好，與安慰劑相比，在整體不良反應(yīng)和具體的不良反應(yīng)方面沒有出現(xiàn)有臨床意義的差異（除了安慰劑組哮喘發(fā)作明顯更多）。兩個(gè)治療組實(shí)驗(yàn)室檢查的不良反應(yīng)發(fā)生率相近。研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)多國(guó)家參與的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的平行分組研究，旨在確定孟魯司特治療學(xué)齡前兒童持續(xù)性哮喘的安全性，并進(jìn)一步探討孟魯司特控制哮喘的療效。研究共納入689名2-5歲持續(xù)性哮喘患兒。2周單盲、安慰劑導(dǎo)入期后，患兒隨機(jī)接受孟魯司特4mg/日（n=461）或安慰劑（n=228）治療12周。療效終點(diǎn)包括日間和夜間的哮喘癥狀、每日激動(dòng)劑使用

29、、無(wú)哮喘天數(shù)、哮喘發(fā)作頻率、因哮喘發(fā)作而退出研究的患者數(shù)、急救藥物的需求、醫(yī)師和看護(hù)人員整體評(píng)估的變化、針對(duì)看護(hù)人員的哮喘特定生活質(zhì)量和外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。一項(xiàng)為期12周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的交叉研究顯示9：以哮喘控制指標(biāo)來評(píng)價(jià)治療效果，孟魯司特的療效在用藥1天內(nèi)即出現(xiàn)6P=0.017第33頁(yè)，共66頁(yè)。孟魯司特治療4周顯著降低氣道高反應(yīng)性P=0.00110. Hakim F, et al. Chest. 2007;131(1):180-186.研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的交叉研究，在學(xué)齡前哮喘患兒中，通過評(píng)估引起FEV1下降20%時(shí)的激發(fā)濃度（PC20）來確定孟魯司特對(duì)氣道

30、高反應(yīng)性的效果。研究共納入26名3-6歲的輕度哮喘患兒，隨機(jī)接受孟魯司特4mg qd或安慰劑治療4周，洗脫期2周，然后交換治療方案治療4周。主要終點(diǎn)為PC20和出現(xiàn)FEV1下降20%的級(jí)數(shù)。一項(xiàng)為期4周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的交叉研究顯示10：第34頁(yè)，共66頁(yè)。孟魯司特獨(dú)特作用機(jī)制，療效確切7六項(xiàng)在哮喘患者中開展的研究分別顯示11-16：7. Peters-Golden M, Henderson WR Jr. N Engl J Med. 2007;357(18):1841-1854. 11. Knorr B, et al. JAMA. 1998;279(15):1181-6118. 13.

31、 Sandrini A, et al. Chest. 2003;124(4):1334-1340. 15. Israel E, et al. J Allergy Clin Immunol. 2002;110(6):847-854.1d1w2w1天內(nèi)可見癥狀改善，急救用藥需求降低11a,12b1周內(nèi)炎癥指標(biāo)呼出氣一氧化氮（FeNO）水平降低13c2周內(nèi)氣道高反應(yīng)性降低14d治療持續(xù)數(shù)周或數(shù)月時(shí)，有效改善肺功能和哮喘癥狀15e,16f12. Reiss TF, et al. Arch Intern Med. 1998;158(11):1213-1220. 14. Dempsey OJ, et al

32、. J Allergy Clin Immunol. 2002;109(1):68-74. 16. Ilowite J, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004;92(6):641-648.主要終點(diǎn)結(jié)果：11. 與安慰劑相比，孟魯司特顯著改善清晨FEV1（P0.001）。12. 與安慰劑相比，孟魯司特顯著改善FEV1（P0.001）和日間哮喘癥狀（P0.001）。15. 孟魯司特組、倍氯米松組和安慰劑組的哮喘控制天數(shù)百分比分別為41.4%、41.1%和26.8%，孟魯司特組與倍氯米松組沒有顯著差異（P=0.929），均高于安慰劑組（均為P0.001）。16

33、. 治療期間孟魯司特組80%和沙美特羅組83.3%的患者沒有出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作，兩組比較的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為1.20，達(dá)到非劣效標(biāo)準(zhǔn)。研究設(shè)計(jì)：a. 一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲研究，在6-14歲的哮喘兒童中探討孟魯司特的療效。研究共納入336名6-14歲的哮喘兒童，在2周安慰劑導(dǎo)入期后，隨機(jī)接受孟魯司特5mg qd（n=201）或安慰劑（n=135）治療8周。研究期間，孟魯司特組39%和安慰劑組33%的兒童同時(shí)使用ICS。主要終點(diǎn)為清晨第一秒用力呼氣量（FEV1）較基線的變化。b. 一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的平行分組研究，在15歲及以上哮喘患者中探討孟魯司特的療效。研究共納入681名慢性哮喘患者，

34、在2周單盲、安慰劑導(dǎo)入期后，隨機(jī)接受孟魯司特10mg qd（n=408）或安慰劑（n=273）治療12周，最后在3周雙盲洗脫期時(shí)，部分接受孟魯司特的患者以盲法的方式轉(zhuǎn)為安慰劑治療。研究期間，23%的患者同時(shí)使用ICS。主要終點(diǎn)為第一秒用力呼氣量（FEV1）和日間哮喘癥狀。c. 一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉研究，在輕度哮喘患者中，評(píng)估孟魯司特對(duì)呼出氣一氧化氮和呼出氣冷凝液中過氧化氫、半胱氨酰白三烯的作用。研究共納入20名18-65歲的輕度哮喘患者，在1周導(dǎo)入期后，隨機(jī)接受孟魯司特10mg qd或安慰劑治療2周，在1周洗脫期后，交換治療方案治療2周，最后進(jìn)入1周洗脫期。研究終點(diǎn)包括呼出氣一氧化氮水平、呼出

35、氣冷凝液中過氧化氫、半胱氨酰白三烯水平。d. 一項(xiàng)隨機(jī)、單盲、安慰劑對(duì)照的交叉研究，在輕度持續(xù)性哮喘患者中，比較白三烯受體拮抗劑與吸入性糖皮質(zhì)激素的臨床療效和抗炎效果。研究共納入21名18-65歲的輕度持續(xù)性哮喘患者，在1-2周安慰劑導(dǎo)入期后，隨機(jī)接受氫氟烷曲安奈德450g qd或孟魯司特10mg qd治療4周，在洗脫期后，交換治療方案治療4周。主要終點(diǎn)為乙酰甲膽堿PD20，即乙酰甲膽堿激發(fā)試驗(yàn)以第一秒用力呼氣量（FEV1）降低20%時(shí)所吸入的乙酰甲膽堿的劑量來評(píng)價(jià)氣道高反應(yīng)性。e. 一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的平行分組研究，比較白三烯受體拮抗劑和吸入性糖皮質(zhì)激素的療效。研究共納入78

36、2名哮喘患者，在2周單盲、安慰劑導(dǎo)入期后，隨機(jī)接受孟魯司特10mg qd（n=339）、倍氯米松200g bid（n=332）或安慰劑（n=111）治療6周。主要終點(diǎn)為治療期間哮喘控制天數(shù)的百分比。f. 一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬研究，比較孟魯司特聯(lián)合氟替卡松與沙美特羅聯(lián)合氟替卡松的療效。研究共納入1473名14-73歲的中-重度持續(xù)性哮喘患者，在4周氟替卡松導(dǎo)入期后，隨機(jī)加用沙美特羅84g/d（n=730）或孟魯司特10mg qd（n=743）治療48周。主要終點(diǎn)為治療期間出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作的患者百分比，哮喘急性發(fā)作定義為哮喘癥狀加重或惡化，而需要就診、急診、住院或使用激素（口服、靜注或肌

37、注）。第35頁(yè)，共66頁(yè)。長(zhǎng)期治療特殊表型孟魯司特臨床研究解析預(yù)干預(yù)治療藥物安全性第36頁(yè)，共66頁(yè)。日間哮喘癥狀夜間哮喘癥狀孟魯司特顯著改善5-14歲輕度持續(xù)性哮喘患兒日夜間哮喘癥狀一項(xiàng)為期12周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究顯示17：17. 董文芳等. 中國(guó)循征兒科雜志 2011,6(4):245-249.*與基線相比，P0.05；與安慰劑相比，P0.05基線時(shí)（0周）患者數(shù)分別為孟魯司特組n=89、安慰劑組n=42。日間癥狀評(píng)分包括咳嗽、喘息、呼吸困難和活動(dòng)受限，各個(gè)癥狀從輕至重分為0-5分6個(gè)等級(jí)。夜間癥狀評(píng)分包括咳嗽、夜間覺醒次數(shù)，癥狀從輕至重分為0-4分5個(gè)等級(jí)。研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)隨機(jī)、

38、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，共納入131名5-14歲輕度持續(xù)性哮喘患兒，研究旨在評(píng)估孟魯司特單藥治療的療效和安全性。2周安慰劑洗脫期后，患者隨機(jī)接受安慰劑（n=42）或孟魯司特5mg qd（n=89）治療12周。研究者記錄患兒日間和夜間哮喘癥狀評(píng)分、PEF、每周短效2受體激動(dòng)劑的使用頻率、因哮喘急性加重而需計(jì)劃外急診或住院的次數(shù)以及不良反應(yīng)。第37頁(yè)，共66頁(yè)。FEV1FEF 25%-75%孟魯司特顯著改善5-14歲輕度持續(xù)性哮喘患兒肺功能P0.05P0.05n=77n=35n=89n=42n=77n=35n=89n=42FEV1 = 第1秒用力呼氣量；FEF 25%-75% = 用力呼氣流量（FE

39、F）占用力肺活量的25%-75%研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，共納入131名5-14歲輕度持續(xù)性哮喘患兒，研究旨在評(píng)估孟魯司特單藥治療的療效和安全性。2周安慰劑洗脫期后，患者隨機(jī)接受安慰劑（n=42）或孟魯司特5mg qd（n=89）治療12周。研究者記錄患兒日間和夜間哮喘癥狀評(píng)分、PEF、每周短效2受體激動(dòng)劑的使用頻率、因哮喘急性加重而需計(jì)劃外急診或住院的次數(shù)以及不良反應(yīng)。一項(xiàng)為期12周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究顯示17：17. 董文芳等. 中國(guó)循征兒科雜志 2011,6(4):245-249.第38頁(yè)，共66頁(yè)。孟魯司特治療6-14歲輕度持續(xù)性哮喘患兒增加無(wú)急救天數(shù)不亞于氟替

40、卡松平均差異為-2.8% (95% CI: -4.7%, -0.9%)增加無(wú)急救天數(shù)：孟魯司特不亞于氟替卡松18. Garcia Garcia ML, et al. Pediatrics. 2005;116(2):360-368.一項(xiàng)為期12個(gè)月的隨機(jī)、雙盲的非劣效性研究顯示18：研究設(shè)計(jì)：MOSAIC研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行分組的非劣效性研究，在6-14歲輕度持續(xù)性哮喘患兒中，通過哮喘無(wú)急救天數(shù)來比較口服孟魯司特與吸入氟替卡松控制哮喘的療效。研究共納入994名6-14歲的輕度持續(xù)性哮喘患兒，在4周單盲、安慰劑導(dǎo)入期后，患者隨機(jī)接受孟魯司特5mg qd（若患者年齡滿15周歲，

41、給予10mg qd，n=495）或吸入氟替卡松100g bid（n=499）治療12個(gè)月。主要終點(diǎn)為1年中哮喘無(wú)急救天數(shù)比例。第39頁(yè)，共66頁(yè)。18. Garcia Garcia ML, et al. Pediatrics. 2005;116(2):360-368.孟魯司特治療6-14歲輕度持續(xù)性哮喘患兒FEV1改善不亞于氟替卡松P=0.232一項(xiàng)為期12個(gè)月的隨機(jī)、雙盲的非劣效性研究顯示18：主要終點(diǎn)結(jié)果：孟魯司特組1年中哮喘無(wú)急救天數(shù)比例為84.0%，較基線增加22.4% (95% CI: 20.9% - 23.9%)，氟替卡松組為86.7%，較基線增加25.2% (95% CI: 23

42、.7% - 26.7%)。最小二乘（LS）平均差異為-2.8% (95% CI: -4.7% - -0.9%)，這個(gè)差異小于每月1天，同時(shí)95% CI的下限高于-7%，證實(shí)孟魯司特增加哮喘無(wú)急救天數(shù)不亞于吸入氟替卡松。研究設(shè)計(jì)：MOSAIC研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行分組的非劣效性研究，在6-14歲輕度持續(xù)性哮喘患兒中，通過哮喘無(wú)急救天數(shù)來比較口服孟魯司特與吸入氟替卡松控制哮喘的療效。研究共納入994名6-14歲的輕度持續(xù)性哮喘患兒，在4周單盲、安慰劑導(dǎo)入期后，患者隨機(jī)接受孟魯司特5mg qd（若患者年齡滿15周歲，給予10mg qd，n=495）或吸入氟替卡松100g bid（

43、n=499）治療12個(gè)月。主要終點(diǎn)為1年中哮喘無(wú)急救天數(shù)比例。第40頁(yè)，共66頁(yè)。孟魯司特治療2-8歲輕度持續(xù)性哮喘患兒與霧化吸入布地奈德的52周療效相當(dāng)19. Szefler SJ, et al. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(5):1043-1050.P=NS一項(xiàng)為期52周的隨機(jī)、對(duì)照的開放性研究顯示19：主要終點(diǎn)結(jié)果：52周內(nèi)孟魯司特組和布地奈德組患者首次額外用藥的時(shí)間沒有顯著性差異（P=0.285）。研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照的開放性研究，共納入395名2-8歲的輕度持續(xù)性哮喘或反復(fù)性喘息患兒，隨機(jī)霧化吸入布地奈德0.5mg qd（n=197）

44、或口服孟魯司特4mg或5mg qd（n=198）治療52周。輕度哮喘急性發(fā)作時(shí)，患者每日加用1次布地奈德0.5mg霧化吸入治療，持續(xù)14天，重度發(fā)作時(shí)，患者接受口服激素治療，持續(xù)3-10天。主要療效終點(diǎn)為52周內(nèi)因哮喘急性發(fā)作而首次額外用藥的時(shí)間。次要終點(diǎn)包括12周和26周內(nèi)首次額外用藥的時(shí)間，12周、26周和52周內(nèi)第一次哮喘發(fā)作（輕度和重度）的時(shí)間，52周內(nèi)哮喘發(fā)作，日記參數(shù)（例如呼氣峰流速），患者報(bào)告的結(jié)果和醫(yī)生、護(hù)士的評(píng)估。第41頁(yè)，共66頁(yè)。孟魯司特單藥或聯(lián)合ICS治療12周后，超過70%的患兒達(dá)到哮喘控制20. Brub D, et al. Allergy Asthma Clin

45、Immunol. 2014;10(1):21.一項(xiàng)為期12周的開放性、觀察性、前瞻性研究顯示20：研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)多中心、開放性、觀察性、前瞻性研究，在2-14歲未控制或ICS治療后仍未控制的哮喘患兒中，評(píng)估孟魯司特單藥或聯(lián)合ICS的有效性。研究共納入328名哮喘患兒，其中76名患兒接受孟魯司特4mg（n=34）或5mg（n=42）單藥治療12周，252名患兒接受ICS聯(lián)合孟魯司特4mg（n=112）或5mg（n=140）治療12周。主要終點(diǎn)為達(dá)到哮喘控制的患者比例，哮喘控制定義為哮喘控制問卷（ACQ）評(píng)分0.75。第42頁(yè)，共66頁(yè)。孟魯司特單藥或聯(lián)合ICS治療均顯著降低ACQ評(píng)分P0.001

46、P0.001P0.4P=0.09P=0.022P0.4P=0.01P=0.001P0.4P=0.003P=0.003P0.4P=0.01P=0.003在所有癥狀*上，孟魯司特與安慰劑有顯著差異 ，與布地奈德混懸液無(wú)顯著差異在喘息癥狀上，孟魯司特與安慰劑有顯著差異 ，布地奈德混懸液與安慰劑無(wú)顯著差異第53頁(yè)，共66頁(yè)。孟魯司特預(yù)干預(yù)研究小結(jié)22. Robertson CF, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):323-329.23. Bacharier LB, et al. J Allergy Clin Immunol. 2008;122(

47、6):1127-1135.PRE-EMPT study22患者類型：間歇性哮喘預(yù)干預(yù)方案：孟魯司特4mg或5mg qd安慰劑治療時(shí)長(zhǎng)：7-20天主要終點(diǎn)結(jié)果：孟魯司特有效減少哮喘非計(jì)劃急性醫(yī)療資源利用率達(dá)28.5%癥狀改善情況：孟魯司特可顯著改善哮喘癥狀(P=0.049)AIMS study23患者類型：中-重度間歇性喘息預(yù)干預(yù)方案：孟魯司特4mg qd布地奈德混懸液1.0mg bid安慰劑治療時(shí)長(zhǎng)：7天主要終點(diǎn)結(jié)果：三個(gè)治療組12個(gè)月內(nèi)無(wú)癥狀發(fā)作的天數(shù)無(wú)顯著差異 (P=0.66)孟魯司特與布地奈德混懸液沒癥狀改善情況：有顯著性差異 (P0.4)孟魯司特較安慰劑顯著改善喘息 (P=0.022)

48、；布地奈德混懸液與安慰劑無(wú)顯著差異 (P=0.09)注：三個(gè)治療組醫(yī)療資源利用無(wú)顯著差異 (P=0.98)注：不同的臨床研究不可做直接比較。第54頁(yè)，共66頁(yè)。長(zhǎng)期治療特殊表型孟魯司特臨床研究解析預(yù)干預(yù)治療藥物安全性第55頁(yè)，共66頁(yè)。 減少哮喘急性發(fā)作 減少ICS使用孟魯司特顯著減少2-5歲哮喘患兒由上呼吸道感染誘發(fā)的哮喘急性發(fā)作和ICS使用24. Bisgaard H, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):315-322.一項(xiàng)為期12個(gè)月的隨機(jī)、雙盲研究顯示24：研究設(shè)計(jì)：PREVIA研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲的平行分組研究，在2-

49、5歲有間歇性哮喘癥狀史的患兒中，探討孟魯司特預(yù)防病毒誘發(fā)性哮喘急性發(fā)作的療效。研究共納入549名2-5歲主要由上呼吸道感染引起癥狀的間歇性哮喘患兒，2周單盲、安慰劑導(dǎo)入期后，隨機(jī)接受孟魯司特4mg或5mg qd（n=278）或安慰劑（n=271）治療12個(gè)月。主要終點(diǎn)為哮喘急性發(fā)作的次數(shù)（哮喘急性發(fā)作定義為任意連續(xù)3天出現(xiàn)日間癥狀，以及每天使用至少2次受體激動(dòng)劑、至少1天口服/吸入糖皮質(zhì)激素急救或因哮喘而住院）。-40%ICS使用次數(shù)/年孟魯司特 (n=265) vs. 安慰劑 (n=257)0.66 vs. 1.10P=0.027-32%哮喘急性發(fā)作次數(shù)/年孟魯司特 (n=265) vs.

50、安慰劑 (n=257)1.60 vs. 2.34P0.001第56頁(yè)，共66頁(yè)。孟魯司特提供可持續(xù)全年的有效保護(hù)在持續(xù)12個(gè)月的研究期間，校正季節(jié)影響后，孟魯司特較安慰劑顯著降低哮喘急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn) (P=0.017)冬春夏秋冬哮喘急性發(fā)作的患者比例 (%)安慰劑 (n=257)孟魯司特4或5mg qd (n=265)P=0.017121086420月份 (按北半球標(biāo)準(zhǔn))Adapted from Bisgaard H, et al (2005)研究設(shè)計(jì)：PREVIA研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲的平行分組研究，在2-5歲有間歇性哮喘癥狀史的患兒中，探討孟魯司特預(yù)防病毒誘發(fā)性哮喘急性發(fā)作的療效。研究

51、共納入549名2-5歲主要由上呼吸道感染引起癥狀的間歇性哮喘患兒，2周單盲、安慰劑導(dǎo)入期后，隨機(jī)接受孟魯司特4mg或5mg qd（n=278）或安慰劑（n=271）治療12個(gè)月。主要終點(diǎn)為哮喘急性發(fā)作的次數(shù)（哮喘急性發(fā)作定義為任意連續(xù)3天出現(xiàn)日間癥狀，以及每天使用至少2次受體激動(dòng)劑、至少1天口服/吸入糖皮質(zhì)激素急救或因哮喘而住院）。24. Bisgaard H, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):315-322.一項(xiàng)為期12個(gè)月的隨機(jī)、雙盲研究顯示24：第57頁(yè)，共66頁(yè)。孟魯司特與ICS和ICS+LABA相比更有效減少哮喘患兒運(yùn)動(dòng)后的

52、FEV1下降ICS=吸入性糖皮質(zhì)激素 (inhaled corticosteroids)LABA=長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑 (long-acting 2 agonists)25. Stelmach I, et al. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(2);383-389.FEV1最大下降百分比的治療前后變化的組間差異：P=0.9：孟魯司特 vs. 孟魯司特+布地奈德P=0.003：孟魯司特 vs. 布地奈德P0.001：孟魯司特 vs. 布地奈德+福莫特羅P=0.002：孟魯司特+布地奈德 vs. 布地奈德P0.001：孟魯司特+布地奈德 vs. 布地奈德+福莫特羅P

53、=0.71：布地奈德 vs. 布地奈德+福莫特羅P0.001：各治療組 vs. 安慰劑組一項(xiàng)為期8周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究顯示25：治療前，各組患兒運(yùn)動(dòng)后的FEV1最大下降百分比相近（P=0.43）。研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，旨在比較不同的兒童哮喘治療方案預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)支氣管收縮的能力。研究為期8周，共納入100例6-18歲的特應(yīng)性哮喘患兒，前4周僅按需使用沙丁胺醇緩解癥狀，然后隨機(jī)接受布地奈德100g bid（n=20）、布地奈德100g bid+福莫特羅4.5g bid（n=20）、布地奈德100g bid+孟魯司特5mg或10mg qd（n=20）、孟魯司特5mg或1

54、0mg qd（n=20）或安慰劑（n=20）治療4周，并于治療前和治療后進(jìn)行運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)。研究終點(diǎn)包括第1秒用力呼氣量（FEV1）和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)支氣管痙攣的程度。第58頁(yè)，共66頁(yè)。長(zhǎng)期治療特殊表型孟魯司特臨床研究解析預(yù)干預(yù)治療藥物安全性第59頁(yè)，共66頁(yè)。孟魯司特不影響兒童生長(zhǎng)速率P18個(gè)月75%服藥時(shí)間12個(gè)月69%服藥時(shí)間9個(gè)月一項(xiàng)針對(duì)孟魯司特在隨機(jī)對(duì)照研究和開放性研究中的安全性和耐受性綜述顯示27：研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)綜述，旨在總結(jié)孟魯司特在雙盲、安慰劑對(duì)照研究（包括已發(fā)表的和尚未公開發(fā)表的研究）和陽(yáng)性對(duì)照的開放性研究中的安全性和耐受性。這項(xiàng)綜述共納入2751名6月齡-14歲的持續(xù)性哮喘、上呼吸

55、道感染誘發(fā)的間歇性哮喘或過敏性鼻炎患兒，包括1995年至2004年之間的5項(xiàng)短期、2項(xiàng)長(zhǎng)期的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究和3項(xiàng)開放性擴(kuò)展研究。5項(xiàng)短期研究中1152名患者應(yīng)用孟魯司特，647名應(yīng)用安慰劑，33名應(yīng)用常規(guī)治療，研究時(shí)長(zhǎng)不超過12周；2項(xiàng)長(zhǎng)期研究中398名應(yīng)用孟魯司特，392名應(yīng)用安慰劑，119名應(yīng)用常規(guī)治療，研究時(shí)長(zhǎng)不超過1年；3項(xiàng)開放性研究中729名應(yīng)用孟魯司特，227名應(yīng)用常規(guī)治療，研究時(shí)長(zhǎng)不超過2.8年。第61頁(yè)，共66頁(yè)。開放性研究顯示孟魯司特耐受性良好a根據(jù)孟魯司特組患兒最常報(bào)告的5種不良事件進(jìn)行排序。b組間差異11.3% (95% CI: 3.62%, 18.1

56、2%)。c報(bào)告1次不良事件的患者數(shù) (%)。d組間差異-17.4% (95% CI: -35.1%, -3.5%)。e組間差異-8.7% (95% CI: -23.6%, -2.0%)。f組間差異-5.6% (95% CI: -19.5% - -0.3%)。g組間差異-8.3% (95% CI: -16.29%, -0.97%)。h組間差異-5.2% (95% CI: -11.01%, -0.64%)。27. Bisgaard H, et al. Pediatr Pulmonol. 2009;44(6):568-579.一項(xiàng)針對(duì)孟魯司特在隨機(jī)對(duì)照研究和開放性研究中的安全性和耐受性綜述顯示27：

57、長(zhǎng)期開放性研究中6月齡-14歲患兒的常見不良事件a6-24月齡持續(xù)性哮喘患兒（1.2年）患兒數(shù) (%)2-5歲持續(xù)性哮喘患兒（2.8年）患兒數(shù) (%)6-14歲持續(xù)性哮喘患兒（2.8年）患兒數(shù) (%)不良事件孟魯司特組(N=158)常規(guī)治療組(N=32)不良事件孟魯司特組(N=364)常規(guī)治療組(N=157)不良事件孟魯司特組(N=207)ICS組(N=38)上呼吸道感染82 (51.9)15 (46.9)哮喘發(fā)作218 (59.9)97 (61.8)上呼吸道感染125 (60.4)20 (52.6)哮喘發(fā)作78 (49.4)18 (56.2)上呼吸道感染192 (52.7)81 (51.6)哮喘發(fā)作91 (44.0)16 (42.1)咽炎58 (36.7)14 (43.8)發(fā)熱164 (45.1)60 (38.2)頭痛74 (35.7)10 (26.3)中耳