大腸癌輔助化療進(jìn)展課件

1、第1頁，共122頁。大腸癌的治療進(jìn)展復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院蔡三軍第2頁，共122頁。全球死亡比例趨勢第3頁，共122頁。美國男性治療死亡現(xiàn)狀第4頁，共122頁。美國女性治療死亡現(xiàn)狀第5頁，共122頁。美國患癌幾率第6頁，共122頁。中國疾病發(fā)病趨勢 疾病譜的改變 腫瘤譜的改變 腫瘤類型譜的改變第7頁，共122頁。2019年部分市、縣前十位疾病死亡專率及死亡原因構(gòu)成表2順位市縣死亡原因死亡專率構(gòu)成死亡原因死亡專率構(gòu)成(1/10萬)%(1/10萬)%(ICD-10)(ICD-10)1惡性腫瘤144.627.3惡性腫瘤130.225.12腦血管病93.717.7腦血管病105.520.43心臟病90.71

2、7.1呼吸系病84.916.44呼吸系病69.313.1心臟病71.813.95損傷及中毒32.46.1損傷及中毒46.18.96內(nèi)分泌營養(yǎng)和代謝疾病17.63.3消化系病173.37消化系病15.62.9內(nèi)分泌營養(yǎng)和代謝疾病8.21.68泌尿生殖系病7.31.4泌尿生殖系統(tǒng)6.71.39神經(jīng)系病50.9神經(jīng)系病4.20.810精神障礙3.40.7精神障礙3.80.7十種死因合計(jì)90.4十種死因合計(jì)92.3第8頁，共122頁。中國衛(wèi)生支出狀況衛(wèi)生總費(fèi)用。據(jù)測算，2019年,全國衛(wèi)生總費(fèi)用達(dá)8659.9億元，比2019年增加1069.6億元(未扣除物價因素影響,下同)。衛(wèi)生總費(fèi)用構(gòu)成：政府預(yù)算衛(wèi)

3、生支出占17.9%，社會衛(wèi)生支出占29.9%，居民個人衛(wèi)生支出占52.2%；城市衛(wèi)生費(fèi)用占衛(wèi)生總費(fèi)用72.6%，農(nóng)村占27.4%。人均衛(wèi)生費(fèi)用662.3元，比2019年增加78.4元。衛(wèi)生總費(fèi)用占GDP比重由2019年的4.75%下降到2019年的4.73%。2019年,全國衛(wèi)生事業(yè)費(fèi)601.5億元,占國家財(cái)政支出的1.77%；與2019年比較,衛(wèi)生事業(yè)費(fèi)增加121.9億元,占國家財(cái)政支出比重增加0.09個百分點(diǎn)。2019年，全國衛(wèi)生事業(yè)費(fèi)734.1億元。 2019年衛(wèi)生固定資產(chǎn)投資550.2億元,占全國固定資產(chǎn)投資總額的0.7%。第9頁，共122頁。大腸癌的發(fā)病現(xiàn)狀大腸癌是世界第三位惡性腫瘤

4、大腸癌是中國第四位惡性腫瘤大腸癌是上海市區(qū)第二位 惡性腫瘤第10頁，共122頁。中國腫瘤發(fā)病率狀況最高發(fā)病率區(qū)域_地區(qū) 男性發(fā)病率 女性發(fā)病率_江蘇揚(yáng)中 416.7 317.3山西陽城 352.7 291.1上海市 339.4 296.4_第11頁，共122頁。上海市腫瘤流行病現(xiàn)狀2019年上海市管理現(xiàn)患病人: 146,157例 符合規(guī)范 隨訪要求: 114,996例 規(guī)范管理率: 78.68%規(guī)范管理患者卡氏評分80分以上:89.93%規(guī)范管理患者中29.67% 活過5年第12頁，共122頁。上海市區(qū)大腸癌發(fā)病情況增長情況年份新發(fā)病例數(shù)粗發(fā)病率常見癌中所居位次1962 557 8.7/10萬

5、 宮頸、胃、肺、食道、肝、乳腺、大腸1979 1126 19.6 胃、肺、肝、大腸1990 2028 28.2 肺、 胃、 大腸2019 2384 37.7 肺、 胃、 大腸2019 2896 39.26 肺、 大腸、 胃_第13頁，共122頁。2019年上海市主要癌癥發(fā)病數(shù)、粗發(fā)病率與在全部惡性腫瘤中占的比率（）肺癌 7755例58.04/10萬18.0胃癌 5358例40.10/10萬12.5大腸癌 5245例39.26/10萬12.2肝癌 3935例29.45/10萬 9.2%乳癌 3269例24.47/10萬 7.6食道 1565例 11.71/10萬 3.6% 胰腺 1537例 11

6、.50/10萬 3.6%腦 1316例 9.85/10萬 3.1%膀胱 1170例 8.76/10萬 2.7% 淋巴瘤 960例 7.18/10萬 2.2% 十大常見腫瘤占常見腫瘤的74.7%第14頁，共122頁。年上海全市大腸癌發(fā)病率粗發(fā)病率（萬）標(biāo)化發(fā)病率 -歲累積率（）男.（/）女.（/）合計(jì).（/）1980年美國洛杉磯華人.（/）新加坡華人.（/）香港人.（/）美國大腸癌標(biāo)化發(fā)病率在1980達(dá)到高峰, 為66/10萬,此后發(fā)病率已趨下降,2019年時標(biāo)化發(fā)病率為51.9%第15頁，共122頁。上海市不同年齡組大腸癌粗發(fā)病率（10萬） 19921994年2019年3540歲7.54455

7、0歲 21.695560歲 63.716570歲 146.597580歲 229.233540歲8.54550歲 21.25560歲 50.36570歲 111.27580歲 160.8第16頁，共122頁。年上海市區(qū)大腸癌中老年病人所占比率（）歲例.歲 例.歲 例.上海市區(qū)年歲老年大腸癌患者占.；年占.美國年歲老年大腸癌患者占.歲占.第17頁，共122頁。上海市青年人大腸癌發(fā)病情況年全市例例例例共計(jì)例在全市例大腸癌中占.丹麥Bulow統(tǒng)計(jì)歲以下大腸癌占.，美國Walton統(tǒng)計(jì)占.國內(nèi)搜集全國例大腸癌，歲以下共例，占.；搜集上海例大腸癌，歲以下共例，占.第18頁，共122頁。大腸癌部位分布變化

8、1970全國大腸癌部位分布 結(jié)腸癌占 直腸癌占2019年上海市大腸癌部位分布 結(jié)腸癌占8.5 直腸癌占1.5美國大腸癌部位分布 1950 結(jié)腸占， 直腸占 2019年 72.6， 27.4第19頁，共122頁。2019ASCO提供大腸癌分布情況 Right colon 3040% Sigmoid 37% Rectum 16% Multiple sites 0.5%第20頁，共122頁。大腸癌的變化趨勢經(jīng)濟(jì)發(fā)展生活方式改變飲食結(jié)構(gòu)改變 大腸癌發(fā)病率升高 大腸癌發(fā)病年齡上升 大腸癌發(fā)生部位升高 中高分化腺癌比例升高 大腸癌合并肝轉(zhuǎn)移增加 大腸癌的治療方式的進(jìn)步 大腸癌的多學(xué)科治療模式發(fā)展 大腸癌治

9、療效果逐步改善 第21頁，共122頁。Stage IStage IIStage IIIStage IVDisease developmentStagingT1, N0, M0T2, N0, M0A: T3, N0, M0B: T4, N0, M0A: T1-2, N1, M0B: T3-4, N1, M0C: Any T, N2, M0Any T, Any N, M1DefinitionInvades submucosa (T1)/ muscular propria (T2)Invades subserosa, nonperitonealized pericolic/perirectal ti

10、ssues (T3) invades other organs or structures/visceral peritoneum (T4)Involves 1-3 (N1) or more (N2) lymph nodes Involves distant metastasesAJCC Staging Guidelines for CRCAJCC Cancer Staging Manual, Sixth Edition. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology: Colon

11、Cancer. v.1.2019.Image adapted from exactsciences/pregen26/professionals/about_hnpcc/_index.htm#: Accessed 1/16/04.第22頁，共122頁。Incidence of colorectal cancer in the U.S. and Western Europe 2019 (n300,000)Stage I24%Stage II26%Stage III29%Stage IV22%第23頁，共122頁。瘤別80年代90年代2019年結(jié)腸癌5.75.48.89直腸癌5.69.68.99不

12、同年代大腸癌早期病例構(gòu)成情況匯總確診時期病例（）第24頁，共122頁。復(fù)旦腫瘤醫(yī)院大腸癌分期狀況期別 85-95 95-05 _ A 23.41% 19.26% B 28.33% 28.36% C 36.52% 38.17% D 11.70% 14.20%_第25頁，共122頁。美國不同治療分期死亡率第26頁，共122頁。不同時期美國治療死亡率第27頁，共122頁。2019-04上海大腸癌生存情況：瘤別性別病例數(shù)1yr%2yr%3yr%結(jié)腸癌男性449570.0358.9351.81女性469771.7560.2153.22直腸癌男性359676.4262.8253.99女性306576.44

13、64.3657.65第28頁，共122頁。瘤別性別IIIIIIIV合計(jì)例數(shù)%例數(shù)%例數(shù)%例數(shù)%例數(shù)%結(jié)腸男性2178.8466927.2588636.0968327.82245554.62女性2439.4170927.4595336.9067826.25258354.99直腸男性20511.0656930.7164935.0243023.21185351.53女性21514.1048331.6751633.8431120.39152549.762019-04上海大腸癌分期明確生存情況：第29頁，共122頁。復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院大腸癌術(shù)后5年生存率（） 直腸癌 94.0 70.6 43.3 66.6

14、 47.2結(jié)腸癌 93.3 82.7 73.6 83.4 54.6第30頁，共122頁。復(fù)旦腫瘤醫(yī)院直腸前切除資料19852019年844例進(jìn)入隨訪資料。五 年 生 存 率 ( OS ) 77.60%五年無病生存率( DFS ) 69.28%局部復(fù)發(fā)率 7.94第31頁，共122頁。病理分期與五年生存率分期 5年生存率I期： 94.25%II期： 84.46%III期： 62.90%IV期： 無患者活過五年(病例太少，26例)第32頁，共122頁。大腸癌外科發(fā)展史Littre 1710 第一次腸造瘺術(shù)Lisfranc 1826 第一次成功切除直腸Reydard 1833 第一次執(zhí)行乙結(jié)腸切除A

15、mussat 1839 常規(guī)進(jìn)行結(jié)腸造瘺術(shù)Czerny 1884 經(jīng)腹會陰直腸腫瘤切除Miles 1908 規(guī)范經(jīng)腹會陰切除Hartmann 1923 Hartmann術(shù)Babcock 1932 直腸經(jīng)腹肛管拖出術(shù)Dixon 1939 直腸前切除第33頁，共122頁。大腸癌術(shù)后淋巴結(jié)檢測AJCC和美國病理協(xié)會建議：枚淋巴結(jié)才能準(zhǔn)確判斷期直腸癌近一項(xiàng)直腸癌的研究顯示：檢測淋巴結(jié)最少需要枚才足以說明淋巴結(jié)狀態(tài)送檢淋巴結(jié)數(shù)與生存之間的相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義臨床分期低估接受新輔助治療者需謹(jǐn)慎第34頁，共122頁。大腸癌術(shù)后淋巴結(jié)檢測淋巴結(jié)數(shù)與患者年齡、性別、腫瘤分化程度、和部位有關(guān)。直腸癌檢出淋巴結(jié)數(shù)少

16、于結(jié)腸癌接受新輔助放化療者淋巴結(jié)數(shù)減少對新輔助治療者僅20檢出足夠淋巴結(jié)手術(shù)切除清掃的范圍病理科檢查的認(rèn)真程度第35頁，共122頁。腹腔鏡結(jié)腸切除術(shù)隨機(jī)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)確定腹腔鏡結(jié)腸切除術(shù)可以作為結(jié)腸癌的手術(shù)方式優(yōu)點(diǎn)：切口小疼痛減輕短期內(nèi)進(jìn)食住院時間短相同的腫瘤學(xué)結(jié)果第36頁，共122頁。直腸癌腹腔鏡切除高中轉(zhuǎn)開腹率手術(shù)切緣陽性率高12%:6%(開腹)高自主神經(jīng)受損率未顯示提高生存質(zhì)量的優(yōu)越性需要證實(shí)安全性、有效性、和患者受益第37頁，共122頁。EMR與TEM內(nèi)鏡下粘膜切除術(shù) Endoscopic Mucosal Resection 應(yīng)用范圍：全大腸平坦型病變 特別是LST（laterally sp

17、reading tumor)經(jīng)肛內(nèi)鏡微創(chuàng)外科 Trans anal Endoscopic Microsurgery 應(yīng)用范圍：直腸及25cm 乙結(jié)腸 第38頁，共122頁。直乙結(jié)腸腫瘤手術(shù)方式選擇7cm 25cm 全大腸擴(kuò)肛切除 、經(jīng)骶切除（8cm)EMR 透明帽（腹膜反折下） 標(biāo)準(zhǔn)法（全大腸，直徑30mm)TEM 切除術(shù)（25cm )前切除術(shù) 及各結(jié)腸標(biāo)準(zhǔn)切除術(shù) 第39頁，共122頁。直腸癌的局部切除部分早期中低位直腸癌可以進(jìn)行局部切除病變僅涉及粘膜和粘膜下層,未侵及肌層病變的確定需要整個腫瘤切除后的病理主要用于牽涉保肛直腸癌能否局部切除要根據(jù)腫瘤大小,類型,生長方式等注意: 避免病理報(bào)告是

18、癌就進(jìn)行大手術(shù) 避免不合適的局部切除第40頁，共122頁。早期直腸癌的局部切除文獻(xiàn)匯總：腫瘤復(fù)發(fā)率總生存率技術(shù)因素起著重要作用，但缺乏研究數(shù)據(jù)嚴(yán)格選擇病例極為重要，但選擇標(biāo)準(zhǔn)難以界定隨訪的長短和完整性：例局切年生存率年第41頁，共122頁。局切和根切的比較（篇） -MSKCC TAE 23% 15% 89% RES 6 3 93MAYO TAE 7 72 RES 3 90UNI.MINTAE 21 18 72 RES 9 0 80NRCG TAE 36 12 70 RES 23 6 80 - 第42頁，共122頁。腫瘤外科手術(shù)切除原則根治性手術(shù)根治第一姑息性手術(shù)安全第一第43頁，共122頁。腫

19、瘤手術(shù)的切除和重建關(guān)系腫瘤手術(shù)切除是第一的；重建是次要的腫瘤手術(shù)的切除是決定性的切除后的重建是最基本的操作腫瘤手術(shù)的切除/重建比：70/30吻合器的應(yīng)用提供了可能改變了手術(shù)的心理/時間分布第44頁，共122頁。腫瘤手術(shù)的操作原則 無瘤 無菌 無血 微創(chuàng)第45頁，共122頁。吻合器在直腸重建的作用腫瘤的手術(shù)二個方面: 切除-重建切除是腫瘤手術(shù)第一重要的,重建是第二的吻合器的使用改變了切除/重建時間/心理比例雙吻合器技術(shù)是直腸保肛手術(shù)的重大發(fā)展第46頁，共122頁。復(fù)旦腫瘤醫(yī)院資料的啟示外科仍然是最重要的腫瘤手段外科切除的技術(shù)和規(guī)范是療效的基礎(chǔ)側(cè)方清掃的價值好的切除與清掃可使復(fù)發(fā)率在較低水平放化療

20、進(jìn)一步降低局部復(fù)發(fā)放化療進(jìn)一步增加生存率第47頁，共122頁。大腸癌的綜合治療進(jìn)展直腸癌MRI術(shù)前分期常規(guī)進(jìn)行（主要中心）直腸癌的新輔助放化療-增加保肛改善局控直腸癌術(shù)后輔助放化療-減少復(fù)發(fā)改善生存率肛管鱗癌的放化療治療-療效改善保肛增加第48頁，共122頁。大腸癌的綜合治療進(jìn)展大腸癌輔助化療-改善生存率晚期大腸癌化療-改善生活質(zhì)量延長生存時間靶像治療藥物應(yīng)用-加強(qiáng)化療的效果不可切除腸癌肝轉(zhuǎn)移的新輔助化療+手術(shù)治療第49頁，共122頁。直腸癌的術(shù)前分期第50頁，共122頁。直腸癌的進(jìn)展-術(shù)前分期檢測手段: 超聲內(nèi)鏡-EUS 計(jì)算機(jī)X線斷層掃描-CT 核磁共振成像-MRI 正電子斷層掃描-PET

21、第51頁，共122頁。直腸癌T分期META分析:T分期: EUS和MRI對敏感度相似-94% EUS特異性86%;MRI特異性-69%EUS在預(yù)測T3和T4時較T1和T2有更高的準(zhǔn)確率淋巴結(jié)檢測:EUS和MRI敏感性-67% 特異性-77%CT不能作為T和N分期的可靠指標(biāo)第52頁，共122頁。PET在直腸癌處理中的價值檢測腫瘤的局部病灶和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 17%的患者經(jīng)PET檢測后改變了治療方法 40%的患者修改了術(shù)前分期評估腫瘤對治療的反映 評估腫瘤緩解PET優(yōu)于CT 治療后PET掃描參數(shù)改變可能提示病理緩解 可能作為長期生存的預(yù)測指標(biāo)第53頁，共122頁。大腸癌的綜合化療第54頁，共122頁。治療

22、方案設(shè)計(jì)正確方案的制定是首要的、決定性的治療方案的設(shè)計(jì)需要全面知識和豐富經(jīng)驗(yàn)治療方案的正確與否確定了治療效果治療方案隨著學(xué)科的發(fā)展而變化治療方案在治療中應(yīng)根據(jù)情況調(diào)整第55頁，共122頁。治療方案設(shè)計(jì)的依據(jù)腫瘤狀況：定位、定性、定量、定期全身狀況：年齡、重要器官功能、組織結(jié)構(gòu)及變異醫(yī)院設(shè)備、條件醫(yī)務(wù)人員知識及技術(shù)能力經(jīng)濟(jì)發(fā)展?fàn)顟B(tài)及社會承受能力患者的要求及理解力家屬的要求及承受力費(fèi)用效益分析循證醫(yī)學(xué)依據(jù)為基礎(chǔ)的臨床研究文獻(xiàn)第56頁，共122頁。PRACTICE GUIDELINES實(shí)用指南是幫助醫(yī)生和患者在特定臨床情況下 決定適當(dāng)?shù)尼t(yī)療處理的系統(tǒng)策略 好的指南包括：合法性 validity, 可

23、靠性 reliability, 可重復(fù)性 reproducibility, 清楚的 clarity, 臨床可應(yīng)用性 clinical applicability,臨床的靈活性 clinical flexibility, 多學(xué)科綜合治療 multidisciplinary process, 全面的文獻(xiàn)綜述 review of evidence, 書面文件形式 documentation. 第57頁，共122頁。治療指南可提供較好的處理意見、減少花費(fèi)特別是臨床治療指南可以提供如下(1) 改善治療結(jié)果 (2) 改進(jìn)醫(yī)療實(shí)踐(3) 減少不適當(dāng)?shù)闹委?4) 醫(yī)務(wù)工作者工具書(5) 醫(yī)療培訓(xùn)、教育的參考(

24、6) 自我評估標(biāo)準(zhǔn) (7) 外部質(zhì)量評估標(biāo)準(zhǔn)(8) 幫助決定補(bǔ)賞及是否歸屬保險(xiǎn)范疇(9) 作為可靠決定的標(biāo)準(zhǔn)第58頁，共122頁。腫瘤治療文獻(xiàn)可靠性五級評估標(biāo)準(zhǔn)（，）Level Type of Evidence- I 特定病種，特定療法臨床隨機(jī)對照 試驗(yàn)可靠，做系統(tǒng)評估或eta分析 II 單一足夠樣本量，臨床隨機(jī)對照試驗(yàn) III 設(shè)有對照組但未隨機(jī)分組研究 IV 無對照的系列病例觀察 V 病例報(bào)告和臨床總結(jié)第59頁，共122頁。：Grade of Recommendation 分級 推薦分級-A I型證據(jù)或多次的II、III、IV型證據(jù)得到一致性結(jié)果B II, III, 或IV 型證據(jù)基本上是

25、一致的 C 有II, III, or IV 型證據(jù)，但結(jié)果不一致 D 沒有或少有系統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)證據(jù)第60頁，共122頁。多學(xué)科綜合治療 綜合治療是根據(jù)患者的身心狀態(tài)、腫瘤的具體部位、病理類型、侵犯范圍（病期）和發(fā)展趨勢，結(jié)合細(xì)胞、分子生物學(xué)改變，有計(jì)劃的、合理的應(yīng)用現(xiàn)有的多學(xué)科治療手段，以最適當(dāng)?shù)慕?jīng)濟(jì)費(fèi)用取得最好的治療效果，同時最大限度的改善患者的生活質(zhì)量和生存時間。強(qiáng)調(diào)了治療計(jì)劃的前瞻性、規(guī)范化和個體化的概念。 第61頁，共122頁。大腸癌的化療發(fā)展5FU為主的化療是大腸癌的主流1989年5FU+左旋咪唑的輔助化療得到公認(rèn)可以改善5YRS1990年5FU+CF方案被證明為更有效輔助化療方案90S

26、后期希羅達(dá)，樂沙定，CPT-11被證實(shí)為更有效的新一代藥物，使大腸癌化療效果獲得極大的改善。第62頁，共122頁。CRC化療應(yīng)用研究 新抗腫瘤藥物晚期CRC二線化療晚期CRC一線化療CRC的輔助化療 CRC新輔助化療第63頁，共122頁。CRC化療的發(fā)展史1960 5FU被應(yīng)用于CRC一線化療1985 左旋咪挫與5FU聯(lián)合使用1990 術(shù)后5FU/LEV好于單獨(dú)外科治療1994 術(shù)后5FU/LV好于單獨(dú)外科治療 2019 5FU/LV好于 5FU/LEV2019 輔助化療6月報(bào) 等于12月2019 LEV是不必要的第64頁，共122頁。CRC化療進(jìn)展2019 HDLV =LDLV2019 每周

27、5FU/LV=每月5FU/LV2019 CPT11單藥被批準(zhǔn)為CRC二線藥物2000 CPT11被批準(zhǔn)為一線藥物(IFL)2019 希羅達(dá)被批準(zhǔn)為一線藥物CRC2019 樂沙定被批準(zhǔn)為二線藥物2019 樂沙定被批準(zhǔn)為一線藥物2019 靶像藥物進(jìn)入臨床:AVASTINCETUXMAB2019 希羅達(dá)被FDA、EMEA批準(zhǔn)為輔助化療藥物2019 FOLFOX被FDA批準(zhǔn)為輔助化療推薦方案第65頁，共122頁。大腸癌的輔助化療定義： 輔助化療指腫瘤原發(fā)灶經(jīng) 手術(shù)和放療控制后給予全身化療徐從高譯.癌：腫瘤學(xué)原理和實(shí)踐.山東科學(xué)技術(shù)出版社.2019.351Labianca RF. et al.Drugs

28、. 2019;61(12):1751-1764第66頁，共122頁。JCO VOLUME 22 NUMBER 10 MAY 15 2019七個大型隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)分析Pooled Analysis of Fluorouracil-Based Adjuvant Therapy for Stage II and III Colon Cancer: Who Benefits and by How Much?Sharlene Gill, Charles L. Loprinzi, Daniel J. Sargent, Stephan D. Thom, Steven R. Alberts,Daniel G

29、. Haller, Jacqueline Benedetti, Guido Francini, Lois E. Shepherd, Jean Francois Seitz,Roberto Labianca, Wei Chen, Stephen S. Cha, Michael P. Heldebrant, and Richard M. Goldberg復(fù)發(fā) 死亡II期 17% 15% III期 40% 35% 第67頁，共122頁。II 期結(jié)腸癌2019年，加拿大CCOPGI最大薈萃分析，4187例 II期，死亡率降低了13%，P=0.07ASCO 指南 具有高危因素的II 期結(jié)腸癌 患者需行術(shù)

30、后輔助化療Figueredo, JCO, 2019Benaon, JCO, 2019第68頁，共122頁。我們能識別 II 期高?；颊邌?？指至少含以下一項(xiàng)：原發(fā)灶T4腫瘤穿孔組織學(xué)分級低分化腫瘤周圍的脈管侵犯送檢淋巴結(jié)不足Hickish T et al. ESMO 2019; Abstract 284 P第69頁，共122頁。臨床推薦對2期進(jìn)行輔助化療ASCO：部推薦對2期常規(guī)進(jìn)行輔助化療推薦應(yīng)用與部分高?；颊撸毫馨徒Y(jié)檢測不足、T4、腫瘤穿孔。腫瘤分化較差臨床決定需與患者討論后確定 ESMO輔助治療被選擇醫(yī)院于淋巴結(jié)陰性患者輔助化療常用方案5FU OXA希羅達(dá)療效5FU/LV第70頁，共122

31、頁。2期患者輔助治療的優(yōu)勢未達(dá)共識2期腸癌的輔助治療適應(yīng)癥未確定一些高危2期患者獲益可能超過3期 T4G3S2 老年患者亦可從治療中獲益更好的預(yù)測因子可以幫助進(jìn)行選擇患者嚴(yán)格淋巴結(jié)可以一個費(fèi)/效比生物標(biāo)記已經(jīng)越來越多的應(yīng)用于正在進(jìn)行的臨床研究中 微衛(wèi)星不穩(wěn) 18q基因的LOH第71頁，共122頁。2期患者輔助化療輔助化療提供效但顯著的生存獲益當(dāng)患者從治療中獲益較小則其承擔(dān)相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該最小化明確 高危人群，提高輔助治療的獲益XELODA單藥治療2期腸癌優(yōu)勢明顯基于3期結(jié)腸癌輔助治療療效及安全性使用便利不影響患者生存質(zhì)量第72頁，共122頁。大腸癌的輔助化療的適用范圍期腸癌: 不必輔助化療期腸癌

32、：總體：不肯定需要輔助化療高危：（、清掃不足、周圍神經(jīng)受侵靜脈受侵、淋巴管受侵、分化差、穿孔梗阻）期腸癌：需要輔助化療第73頁，共122頁。III期腸癌的輔助化療治療方式 例數(shù) 5年生存率單純外科 20190 50%外科+輔助化療 12505 70% Greene F. Ann Surg Assoc.第74頁，共122頁。III期結(jié)直腸癌修正的TNM分期療效 (n=50,042)59.8%42.0%27.3%010203040506070IIIAIIIBIIIC淋巴結(jié)陽性亞組5年生存率 (%)p0.0001IIIA: T1/2, N1IIIB: T3/4, N1IIIC: 任何T, N2Gre

33、ene et al. Ann Surg 2019; 236: 416-21第75頁，共122頁。5FU/LV-大腸癌輔助化療的金標(biāo)準(zhǔn)Mayo clinic 5-FU (425mg/m2 /d) bolus5天+LV(20mg/m2 /d)5天，4周一療程 X 6Roswell Park 5-FU (600mg/m2 ) bolus + LV(500mg/m2 )，每周一療程 X 24De Gramont 高劑量5-FU (400mg/m2bolus+600mg/m2持續(xù)靜滴22h)+LV(200mg/m2/d) d1-2，每2周一療程 X12第76頁，共122頁。The need for im

34、proved adjuvant treatment for colon cancerAdjuvant 5-FU/LV has benefits, but considerable discrepancy between consensus recommendations and use1a proportion of stage III disease do not receive adjuvant chemotherapy2, particularly the elderly 3Need for more effective, safer regimens 1Grothey A et al.

35、 Med Klin 2019;97:27072Tandem 3Hensley-Alford S et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2019;22:748(Abst 3008)第77頁，共122頁。Xeloda 大腸癌輔助化療的替代標(biāo)準(zhǔn)EMEA approved Xeloda (31 March 2019)Xeloda is indicated for the adjuvant treatment of patients following surgery for stage III (Dukes stage C) colon cancerFDA approved Xe

36、loda (15 June 2019) Xeloda is indicated for the adjuvant treatment of patients following surgery for stage III (Dukes stage C) colon cancer第78頁，共122頁。X-ACT trial in adjuvant treatment of Dukes C colon cancer1 endpoint: (DFS)2 endpointsRFSoverall survivaltolerability (NCIC CTG)PharmacoeconomicsQoLChe

37、mo-nave Dukes C,resection 8 weeks Xeloda (8 cycles)1 250mg/m2 twice daily, d114, q21d n = 1 004Bolus 5-FU/LV (6 cycles)5-FU 425mg/m2 plus LV 20mg/m2, d15, q28dn = 983Recruitment2019201924 weeksCassidy J, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2019;23(Abst.3509)第79頁，共122頁。Primary endpoint met and trend to sup

38、erior DFS(ITT)Estimated probability01234561.00.80.60.4Absolute differenceat 3 years: 3.6%Test for superiorityp=0.0528 3-yearXeloda (n=1 004) 64.2%5-FU/LV (n=983) 60.6%YearsHR = 0.87 (95% CI: 0.751.00)P=0.05254.3 years follow-upCassidy J, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2019;23(Abst.3509)Twelves C, et

39、al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2019;(Abst. 3521)第80頁，共122頁。 Adjuvant Capecitabine significantly reduce the risk of relapse versus bolus 5-FU/LVEstimated probability1.00.80.60.40123456YearsXeloda (n=1 004)5-FU/LV (n=983)p=0.0407Absolute difference at 3 years: 3.6%3-year65.5%61.9%HR = 0.86 (95% CI: 0.740

40、.99)Cassidy J, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2019;23(Abst.3509)Twelves C, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2019;(Abst. 3521)HR = 0.86 (95% CI: 0.740.996)P=0.0444.3 years follow-up第81頁，共122頁。Trend to improved overall survival (ITT) Xeloda (n=1 004)5-FU/LV (n=983)Xeloda (n=1 004)5-FU/LV (n=983)Absolute

41、difference at 3 years: 3.7%3-year81.3%77.6%Estimated probability0123456Years1.00.80.60.4HR = 0.84 (95% CI: 0.691.01)p=0.0706 Cassidy J, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2019;23(Abst.3509)第82頁，共122頁。*p0.001Laboratory value*Diarrhoea Stomatitis HFS Neutropenia Nausea/ Alopecia Vomiting100806040200Xeloda

42、(n=993)5-FU/LV (n=974)*patients (%)Treatment-related AEs (all grades)Significantly improved safety with capecitabine vs. bolus 5-FU/LVScheithauer W, et al. Ann Oncol 2019;14:173543第83頁，共122頁。Capecitabine is an oral, tumour-activated fluoropyrimidine1Capecitabine was approved as 1-st line treatment r

43、egimen in patients with Advanced Colorectal Cancer around worldRecommended by NCCN Guideline as monoagent in 1st line treatment9 out of 10 patients prefer oral to i.v. administration2Outpatient oral chemotherapy allows patients to live a more normal lifeFirst-line capecitabine has superior response

44、rate and improved safety versus i.v. 5-FU/LV31 Miwa M et al. Eur J Cancer 2019;34:1274812 Liu G, et al. J Clin Oncol 2019;15:11053 Twelves C et al. Eur J Cancer 2019;38 (Suppl. 2):1520 Rational: Xeloda monoagent for Colorectal Cancer第84頁，共122頁。大腸癌輔助治療的新標(biāo)準(zhǔn)第85頁，共122頁。來自晚期結(jié)直腸癌的證據(jù)1de Gramont A, et al. J

45、 Clin Oncol 2000;18:2938472Goldberg RM, et al. J Clin Oncol 2019;22:2330高效的一線治療將提高早期病人的治療效果*p0.001; p0.0114.76.022.3 Goldberg, 20192FOLFOX IFL de Gramont, 20001FOLFOX LV5-FU2總生存期(月)無病生存期(月)緩解率(%)8.2*16.250.7*15.06.9318.719.5*45第86頁，共122頁。樂沙定在晚期結(jié)腸癌的效果是否也能在早期病人中得到體現(xiàn)？高效的一線治療將提高早期病人的治療效果MOSAIC 試驗(yàn)第87頁，共1

46、22頁。M O S A I CMulticenter International Study of Oxaliplatin/5FU-LV in the Adjuvant treatment of Colon Cancer奧沙利鉑/5FU-LV輔助治療結(jié)腸癌的國際多中心研究MOSAIC第88頁，共122頁。MOSAIC: 研究設(shè)計(jì)RLV5FU2FOLFOX4 - LV5FU2 + 奧沙利鉑 85mg/m主要終點(diǎn): 無病生存 (DFS)次要終點(diǎn):安全性 (包括長期毒性)總生存 (OS)研究終點(diǎn)N=2246Stage II: 40%Stage III: 60%第89頁，共122頁。MOSAIC: 治

47、療組LV樂沙定 85mg/m2RLV5FU2方案FOLFOX4方案: LV5FU2 + 樂沙定 85mg/m每2周重復(fù),治療12周期D15-FU 400mg/m2靜脈注射D2LV 200mg/m25-FU 600mg/m2持續(xù)靜脈滴注*Andr T et al. N Engl J Med 2019; 350:2343-51*Baxter LV5 infusorsLV 200mg/m2LV 200mg/m25-FU 600mg/m2持續(xù)靜脈滴注*5-FU 600mg/m2持續(xù)靜脈滴注*5-FU 600mg/m2持續(xù)靜脈滴注*LV 200mg/m2D1D25-FU 400mg/m2靜脈注射5-FU

48、 400mg/m2靜脈注射5-FU 400mg/m2靜脈注射H0H2H0H2第90頁，共122頁。MOSAIC: 主要病例入選標(biāo)準(zhǔn)III期 (Dukes C: any T; N1, N2, M0)原發(fā)腫瘤完全切除術(shù)后7周內(nèi)開始治療未做過化療、免疫治療或放射治療年齡18-75歲II期 (Dukes B2: T3, T4, N0, M0) or ECOG一般狀態(tài)評分 2Andr T et al. N Engl J Med 2019; 350:2343-51第91頁，共122頁。MOSAIC: 統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)II / III期病人比例= 40 / 60%入選病人時間2.5年預(yù)期的3年 DFS: 試驗(yàn)組7

49、9% ,對照組 73% or 復(fù)發(fā)危險(xiǎn)降低25% 3年后復(fù)發(fā)可能性很低N = 2200 例,統(tǒng)計(jì)學(xué)效力為 90% (a=0.05)Andr T et al. N Engl J Med 2019; 350:2343-51第92頁，共122頁。MOSAIC: 隨機(jī)分層因素:臨床中心原發(fā)腫瘤侵犯深度 (T2, T3, or T4)受侵淋巴結(jié)數(shù)目 (N0, N1, N2)腸梗阻或腫瘤穿孔Andr T et al. N Engl J Med 2019; 350:2343-51第93頁，共122頁。MOSAIC: 隨訪和復(fù)發(fā)每6月1次隨訪: 臨床檢查,影象,CEA復(fù)發(fā)的診斷: 影象學(xué)證實(shí)復(fù)發(fā) 和/或細(xì)胞學(xué)

50、或活檢陽性單獨(dú)CEA增高,不作為復(fù)發(fā)的證據(jù).Andr T et al. N Engl J Med 2019; 350:2343-51第94頁，共122頁。3 年(2019年4月1)5 年(2019年6月)FOLFOX4LV5FU2FOLFOX4LV5FU2中位隨訪, 月37.937.873.573.4事件 (%)21.126.127.132.1DFS (%) 78.272.973.367.4HR95% CI0.770.650.910.800.680.93p-值0.0020.0031. Andre, etal. N Engl J Med 2019;350:23432351無病生存事件 = 復(fù)發(fā)

51、+ 第二次原發(fā)結(jié)腸癌（Second Primary Colon Cancer） + 任何原因死亡第95頁，共122頁。無病生存: ITT截止日期: 2019年6月無病生存 (月)FOLFOX4LV5FU2概率1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.106121824603036424854 事件 FOLFOX4 304/1123 (27.1%) LV5FU2 360/1123 (32.1%) HR 95% CI: 0.80 0.680.935.9%p=0.003第96頁，共122頁。無病生存: II期和 III期患者截止日期: 2019年6月 HR 95% CI p值II期

52、 0.84 0.621.14 0.258III期 0.78 0.650.93 0.005FOLFOX4 II期LV5FU2 II期FOLFOX4 III期LV5FU2 III期月概率1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.10612182460303642485466723.8%7.5%p=0.258p=0.005第97頁，共122頁。無病生存: 高危II期患者無病生存(月)FOLFOX4 n=286LV5FU2 n=290概率1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.1061218246030364248546672 3年 5年FOLFOX4 85.4%

53、 82.1% LV5FU2 80.4% 74.9% HR 95% CI: 0.74 0.521.06高危II期- 定義為至少下列一項(xiàng): T4, 腫瘤穿孔, 腸梗阻, 低分化腫瘤, 侵犯靜脈 , 活檢淋巴結(jié)數(shù)5FU/LV 更好的 方案: XELOX(希羅達(dá)+樂沙定)第107頁，共122頁。正在進(jìn)行的以Xeloda為基礎(chǔ)的輔助化療方案 20192019201920192019200920192019XELOXA final safetyXELOXA 1 efficacyXELOXA survival follow-upQUASAR2 last follow-up plannedAVANT 1 efficacyAVANT survival follow-up第108頁，共122頁。Phase III trials evaluating adjuvant Xeloda combinations in colon cancer 第109頁，共122頁。III期CRC輔助化療發(fā)展X-ACT 金標(biāo)準(zhǔn)5FU/