兒童慢性、難治性ITP課件

1、兒童慢性/難治性ITP 第1頁(yè)，共51頁(yè)。 ITP縮寫不變強(qiáng)調(diào)本病為自身免疫性疾病 許多患者僅存在血小板減少而臨床上并無(wú)真正的出血表現(xiàn)。 免疫性血小板減少癥（ immune thrombocytopenia ）ITP的定義修訂 特發(fā)性血小板減少性紫癜 （ idiopathic thrombocytopenic purpura） 第2頁(yè)，共51頁(yè)。ITP的發(fā)病機(jī)制Harrington et al. J Lab Clin Med 38:1, 1951In 1951 Dr William Harrington infused himself with plasma from an ITP patie

2、nt and developed severe but transient thrombocytopeniaSince then platelet destruction in ITP is believed to be mediated by platelet autoantibodies第3頁(yè)，共51頁(yè)。ITP的發(fā)病機(jī)制對(duì)自身血小板抗原的免疫失耐受血小板破壞增多自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞血小板生成減少：巨核細(xì)胞成熟障礙 第4頁(yè)，共51頁(yè)。對(duì)自身血小板抗原的免疫失耐受血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞寡克隆增生 (Zhu P 2005, Fogarty PF

3、 2003)血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞凋亡異常 ( Olsson B 2005 )無(wú)能T細(xì)胞 （Anergized T cells）對(duì)血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞的增殖與抗體生成有抑制作用 ( Peng J 2003; Zhang XL 2007) 輔助性T細(xì)胞和B細(xì)胞比例增高，NK細(xì)胞比例減低，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能紊亂，細(xì)胞因子分泌水平改變 ( Talaat RM 2014; Bo Ra Son 2015) 第5頁(yè)，共51頁(yè)。第6頁(yè)，共51頁(yè)。血小板破壞增多 自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除第7頁(yè)，共51頁(yè)?；顒?dòng)期ITP呈現(xiàn)T細(xì)胞介導(dǎo)的血小板破壞 (Olsson B 2003)ITP患者CD8+T細(xì)胞可

4、介導(dǎo)CTL異常激活/血小板破壞 (Hou M 2006)血小板破壞增多 細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞第8頁(yè)，共51頁(yè)。血小板生成減少：巨核細(xì)胞成熟障礙ITP患者抗血小板抗體介導(dǎo)的巨核細(xì)胞生成及成熟障礙 (Chang M 2003, McMillan R 2004)ITP患者Trail介導(dǎo)的巨核細(xì)胞凋亡異常導(dǎo)致巨核細(xì)胞成熟障礙 (Wang L & Yang L 2010)第9頁(yè)，共51頁(yè)。ITP的分期（分型）新診斷的ITP：指診斷后3個(gè)月以內(nèi)的血小板減少的所有患者。持續(xù)性ITP：指診斷后3-12個(gè)月血小板持續(xù)減少的所有患者，包括沒(méi)有自發(fā)緩解或停止治療后不能維持完全緩解的患者。慢性ITP

5、：指血小板減少持續(xù)超過(guò)12個(gè)月的所有患者。第10頁(yè)，共51頁(yè)。ITP的分期（分型）重型ITP：指血小板10109/L，且就診時(shí)存在需要治療的出血癥狀或常規(guī)治療中發(fā)生了新的出血癥狀且需要用其他升高血小板藥物治療或增加現(xiàn)有治療的藥物劑量種類或劑量以提高血小板計(jì)數(shù)的患者。難治性ITP：指滿足以下所有三個(gè)條件的患者： 除外其他引起血小板減少的原因，確診為原發(fā)性ITP 需要干預(yù)以降低出血風(fēng)險(xiǎn)； 脾切除后無(wú)效或復(fù)發(fā)；第11頁(yè)，共51頁(yè)。兒童ITP的特點(diǎn)美國(guó)血液協(xié)會(huì)： 83%不予治療的兒童病人自然恢復(fù)，其中76%病程6個(gè)月，且大部分男 起病急 起病較慢 常有前驅(qū) 常無(wú)前驅(qū) 感染史 感染史 80%急性 多為慢

6、性 第12頁(yè)，共51頁(yè)。急性與慢性ITP的鑒別 急性型 慢性型發(fā)病年齡 15歲多見 學(xué)齡期多見起病 較急 較緩出血程度 較重 較輕病程 短 長(zhǎng)血小板數(shù) 大多30 x 109/L是安全 的。 沒(méi)有威脅生命的出血，而不是強(qiáng)求血小 板達(dá)到正常水平或輕度減少水平。第16頁(yè)，共51頁(yè)。哪一項(xiàng)更重要？ 患兒的臨床表現(xiàn)和體征（黏膜出血提示比較嚴(yán)重的出血）比血小板更重要。建議，僅表現(xiàn)皮膚血，沒(méi)有黏膜或其它部位的較嚴(yán)重的血，不考慮治療。 美國(guó)血液學(xué)會(huì)(ASH)及英國(guó)血液學(xué)會(huì)(BSH)對(duì)兒童ITP的治療指南認(rèn)為：當(dāng)血小板計(jì)數(shù)20109/L時(shí),無(wú)需住院及藥物治療 第17頁(yè)，共51頁(yè)。治療的整體思路 對(duì)CITP/RI

7、TP的治療包括急癥治療和長(zhǎng)期 治療兩個(gè)方面： 急癥治療：指病人有嚴(yán)重的粘膜出血，或需要外科手術(shù)，須快速提高血小板數(shù)量時(shí)，其目的是盡快提高血小板到安全濃度。 長(zhǎng)期治療：如何保持血小板安全水平第18頁(yè)，共51頁(yè)。減少血小板破壞- Steroids（甾體類激素）- Splenectomy（切脾）- IVIg（免疫球蛋白）- 免疫抑制劑（硫唑嘌呤；環(huán)孢素A；達(dá)那唑；抗CD20單克隆抗體；長(zhǎng)春堿類等）增加血小板生成rhTPO（特比澳）-AMG531（雷米斯汀）-Eltrombopag（艾曲泊帕）針對(duì)ITP發(fā)病機(jī)制的治療措施第19頁(yè)，共51頁(yè)。糖皮質(zhì)激素：CITP首選有效：緩慢減量，使血小板維持在安全水

8、平； 不能完全減停：強(qiáng)的松510mg(成人)可 保持血小板在安全水平，此劑量可以長(zhǎng)期口服； 大劑量地塞米松（HD-Dex）(亦稱脈沖式)：2040mg/m2，連用34天，據(jù)報(bào)道，成人效果較好，但兒童效果不理想。 糖皮質(zhì)激素副作用大，為保證一定量的血小板數(shù)而長(zhǎng)期服用激素， 孰是？孰非？ 第20頁(yè)，共51頁(yè)。靜脈輸注丙球（IVIg） 常用于CITP/RITP病人急性出血期，可 快速提升血小板，改善出血； 反復(fù)使用IVIg，能使血小板穩(wěn)定在安全 水平的不到10%； 作用短暫； 第21頁(yè)，共51頁(yè)?？筊h-D免疫球蛋白 有高滴度的Rh-D抗體，作用同IVIg； 價(jià)格低廉，可肌注，比IVIg副作用少；

9、對(duì)大多數(shù)CITP有效； 50-75ug/kg.d，1-3天，每月1次； 病人必須Rh-D(+)； 主要副作用：溶貧，急性腎衰 不作首選第22頁(yè)，共51頁(yè)。ITP的二線治療對(duì)ITP一線用藥無(wú)效患兒，必須對(duì)診斷重新評(píng)價(jià)，排除繼發(fā)性ITP。值得注意的是一旦ITP的一線藥物無(wú)效，多數(shù)二線藥物的有效率也僅為20%30%，供臨床醫(yī)生可酌情選擇。第23頁(yè)，共51頁(yè)。ITP的二線治療-藥物治療抗CD20單抗（Rituximab）作用機(jī)制：能特異性結(jié)合并溶解CD20+細(xì)胞，阻止自身抗血小板抗體的產(chǎn)生（Cooper N, 2010）；增加Treg細(xì)胞數(shù)量，改善其功能（Stasi R, 2012）美羅華：375 m

10、g/m2， 靜脈滴注， 每周 1 次， 4 次。或小劑量100 mg/m2，一般在首次注射后48周內(nèi)起效，多數(shù)兒童耐受良好，但可出現(xiàn)血清病。使用半年內(nèi)應(yīng)注意獲得性體液免疫功能低下。第24頁(yè)，共51頁(yè)。ITP的二線治療-利妥昔單抗Wiley, et al. Haematologica 2008;93:930-33Taube , et al. Haematologica 2005;90:281-3第25頁(yè)，共51頁(yè)。ITP的二線治療-利妥昔單抗有效性目前尚無(wú)利妥昔單抗治療兒童ITP的隨機(jī)試驗(yàn)，但4組隊(duì)列研究和10例病例報(bào)告顯示，利妥昔單抗對(duì)兒童慢性ITP的總體有效率達(dá)到了61% （Cooper N

11、, 2010）對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)較好或繼發(fā)性ITP對(duì)利妥昔單抗的反應(yīng)相對(duì)好（ Grace RF,2012 ）安全性發(fā)熱、血清病和低血壓均有報(bào)道第26頁(yè)，共51頁(yè)。ITP的二線治療-藥物治療促血小板生成劑 ：對(duì)于嚴(yán)重出血，一線治療無(wú)效可選用重組人血小板生成素（TPO）：劑量300Ukg*14天， 皮下注射；血小板生成素受體激動(dòng)劑 romiplostim（AMG531）：劑量1gkg， 皮下注射， 每周一次，若血小板低于50 109 /L ，則每周增加1gkg ，最大劑量1 0gkg；若持續(xù)2周血小板200109 /L，每周減量1gkg， 至 400 109 /L， 停藥， 若最大劑量使用 4 周，

12、 血小板計(jì) 數(shù)不上升， 應(yīng)視為無(wú)效。Eltrombopag （SB-497115-CR）：是一種人工合成非肽鏈小分子，用法2575 mg/d，飯后口服，每天1次。第27頁(yè)，共51頁(yè)。ITP的二線治療Kuter, D.J. Blood 2007;109:4607-4606促血小板生成劑作用機(jī)制示意圖第28頁(yè)，共51頁(yè)。rhTPO在兒童ITP中的應(yīng)用鄭杰等應(yīng)用重組人血小板生成素治療兒童重癥免疫性血小板減少癥25例臨床觀察入選標(biāo)準(zhǔn) ： 年齡大于-14歲（n=25）；血小板計(jì)數(shù)10109/，且存在 活動(dòng)性出血；激素和丙種球蛋白等治療無(wú)效 ；用法：rhTPO 皮下注射300U/kg，療程14d；主觀察指

13、標(biāo)： 安全性：肝腎功能等； 有效性：參照ITP療效標(biāo)準(zhǔn)（CR，R，NR）鄭杰，吳潤(rùn)暉等.中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志. 2014;22(2):393-398.第29頁(yè)，共51頁(yè)。rhTPO在兒童ITP中的應(yīng)用療效：OR 76%（19/25）；CR 44%（11/25）；R 32%（8/25）；起效時(shí)間：4d(1-11)達(dá)峰時(shí)間：12d(7-15)中位峰值71109/L (14-439)TPO治療結(jié)束后，18例患兒再次給予IVIG 例TPO停藥1周內(nèi)使用IVIG，R 50%（1/2） 16例TPO停藥1周后使用IVIG，OR 69%（11/16） 鄭杰，吳潤(rùn)暉等.中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志. 2014;22(2)

14、:393-398.第30頁(yè)，共51頁(yè)。rhTPO在兒童ITP中的應(yīng)用安全性 輕度不良反應(yīng)2例； 頭痛伴輕度血壓升高1例； 皮疹1例，用藥后觀察周，WBC數(shù)、血紅蛋白、膽紅素、肝功能、腎功能、 凝血功能（PT、APTT、纖維蛋白原）均無(wú)顯著性差異。鄭杰，吳潤(rùn)暉等.中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志. 2014;22(2):393-398.第31頁(yè)，共51頁(yè)。Romiplostim(AMG531)TPO模擬物，但與TPO無(wú)同源性2008年通過(guò)FDA認(rèn)證，耐受性好，提高血小板數(shù)目幾乎所有接受Romiplostim治療的患者均可將其他免疫抑制劑藥物減量或者停用Kuter DJ, Lancet 2008; 371: 3

15、95403第32頁(yè)，共51頁(yè)。Romiplostim(AMG531)一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照研究表明，Romiplostim提高了88%ITP患者的血小板數(shù)目，且血小板數(shù)目維持在50109/L以上的中位時(shí)間為7周，而對(duì)照組為0周。每周的平均用藥量為1 -10 ug/kg。Bussel JB, et al. blood, 2011.第33頁(yè)，共51頁(yè)。 長(zhǎng)期應(yīng)用血小板生成素類似物 治療兒童慢性重癥免疫性血小板減少癥 的臨床研究 James B. Bussel, et al. Pediatr Blood Cancer .2015;62:208213第34頁(yè)，共51頁(yè)。方法入選標(biāo)準(zhǔn)： ITP兒童患者（1-1

16、8歲，病程6個(gè)月，pt30109/L）研究分階段進(jìn)行：初始治療階段（第一階段）：隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照研究皮下注射Romiplostim（n=17）或安慰劑（n=5），每周1次，共12-16周首次開放標(biāo)簽的延長(zhǎng)治療階段（第二階段）：緊接著初始治療階段進(jìn)行，但所有患者均給予Romiplostim治療（n=22），共109周再次開放標(biāo)簽的延長(zhǎng)治療階段（第三階段）：第二階段的12例患者繼續(xù)延長(zhǎng)應(yīng)用Romiplostim治療（n=12），共127周 調(diào)節(jié)Romiplostim給藥劑量使得PLT維持在50-200109/LBussel JB, et al. Pediatr blood cancer.

17、2015;62:208-213第35頁(yè)，共51頁(yè)。患者基礎(chǔ)資料 Bussel JB, et al. Pediatr blood cancer.2015;62:208-213第36頁(yè)，共51頁(yè)。療效 Bussel JB, et al. Pediatr blood cancer.2015;62:208-213在最初12周的治療后，平均PLT計(jì)數(shù)維持在50109/L在這22例患兒4年的長(zhǎng)期用藥中，有血小板反應(yīng)的周數(shù)占84.3%長(zhǎng)期應(yīng)用（長(zhǎng)達(dá)4年）TPO類似物Romiplostim可穩(wěn)定提高重癥慢性ITP患兒的血小板計(jì)數(shù)，穩(wěn)定于安全水平第37頁(yè)，共51頁(yè)。安全性所有患者均有不良事件出現(xiàn)：流感、哮喘、低

18、血壓、輸血反應(yīng)等無(wú)治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生無(wú)患者因?yàn)椴涣际录顺鲅芯课匆娧ㄐ纬蓤?bào)告 Bussel JB, et al. Pediatr blood cancer.2015;62:208-213第38頁(yè)，共51頁(yè)。Eltrombopag一種非肽小分子TPO模擬物，與TPO不同源，無(wú)免疫原性。Bussel et al. Eltrombopag, a novel, oral platelet growth factor, increases platelet counts in thrombocytopenic patients and healthy subjects. ASCO 2006,

19、 poster 8602PlaceboEltrombopag30mgEltrombopag50mgEltrombopag75mgNumber of patients25252421Percentage of responders*16%28%67%86%Median platelet count after 6 weeks( 109/L)1629132202P valueNSNS0.0010.001*:All starting platelet count 30109/L第39頁(yè)，共51頁(yè)。ITP的二線治療-藥物治療免疫抑制劑及其他治療：免疫抑制劑治療兒童ITP的療效不肯定，毒副作用較多，應(yīng)慎

20、重選擇且密切觀察。 硫唑嘌呤（Azathioprine）常用劑量為2mg/kg.d ，分23次口服，根據(jù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)調(diào)整劑量。主要副作用為骨髓抑制及肝腎損傷。環(huán)胞霉素A（Cyclosporin）常用劑量為5mg/kg.d，分兩次口服，總療程36月。主要的副作用有高血壓、毛發(fā)增多、肝腎損傷、齒齦增生等。第40頁(yè)，共51頁(yè)。ITP的二線治療-藥物治療達(dá)那唑（Danazol） 常用劑量為400800mg/d，分23次口服，起效較慢，需持續(xù)使用36個(gè)月。 主要副作用為肝功能受損，月經(jīng)減少等。長(zhǎng)春堿類 目前常用長(zhǎng)春新堿 (VCR )每次1.5mg /m2(最大量2mg /次), 每周1次，4 6周為一療程，副作用主要是外周神經(jīng)病變。 但長(zhǎng)春堿類藥物對(duì)難治性ITP的長(zhǎng)期緩解率目前尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)資料。 第41頁(yè)，共51頁(yè)。ITP的二線治療-藥物治療重組干擾素 -2b(rIFN-2b)： IFN對(duì)部分頑固病例有效，劑量為每次5萬(wàn)10萬(wàn)單位/kg，皮下或肌內(nèi)注射，每周3次，連用3個(gè)月。 不良反應(yīng)主要有流感樣癥狀、消化道癥狀、腎功能損害和骨髓抑制，長(zhǎng)期應(yīng)用個(gè)別患者可產(chǎn)生抗IFN抗體或自身抗體，發(fā)生免疫性疾病。 其他：氨苯砜（dapsone）、雷帕霉素（sirolimus