《乙肝相關(guān)性腎病》教學(xué)課件

1、肝臟疾病與腎損害中 山大學(xué)第一附屬醫(yī)院陳 雄 輝第1頁，共80頁。概 述肝病腎損害包括：病毒性肝炎(乙肝)相關(guān)性腎炎肝硬化性腎損害肝腎綜合征第2頁，共80頁。乙肝病毒相關(guān)性腎炎第3頁，共80頁。是否為獨(dú)立疾病普通人群MN兒童美國和歐州0.11.0%2064%亞州和非州220%80100%Kidney Int 1990,37:663流行病學(xué)：膜性腎病血HBsAg陽性率明顯膜性腎病兒童血清HBsAg檢出率第4頁，共80頁。不同類型“原發(fā)性”腎炎HBsAg血癥的發(fā)生率類型總例數(shù)陽性例數(shù)陽性率(%)MCD34617.6FGN38615.6EnPGN59610.2MsPGN229156.6IgMN908

2、8.9IgAN329267.9MPGN972020.6MN732737.0FSGS79911.4合計(jì)102812312.0第5頁，共80頁。 HBsAg陽性人群易患膜性腎病 臨床觀察 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) HBV感染已證實(shí)還能引起肝外多器官病變腎組織切片上有HBsAg沉積第6頁，共80頁。123例血HBsAg(+)患者伴發(fā)腎小球疾病的類型7.322.016.321.16.512.24.94.94.9百分比(%)9272026815666例數(shù)FSGSMNMPGNIgANIgMNMsPGNEnPGNFGNMCD第7頁，共80頁。171例牙買加腎綜兒童HBsAg檢出率及病理分布總例數(shù)HBsAg陽性數(shù)陽性率或病理

3、分布比例171106%MN880%MCD110%MsPGN110%Aan Trop Pediatr 2002, 22(3):261-6第8頁，共80頁。第9頁，共80頁。 HBsAg陽性人群易患膜性腎病 臨床觀察 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) HBV感染已證實(shí)還能引起肝外多器官病變腎組織切片上有HBVAg沉積第10頁，共80頁。1989年北京座談會(huì)： 共識(shí)：乙型肝炎病毒相關(guān)腎炎，強(qiáng)調(diào)了病毒對(duì)腎炎所致病作用。第11頁，共80頁。發(fā)病機(jī)理： HBV抗原與抗體形成免疫復(fù)合物： 循環(huán)免疫復(fù)合物系膜區(qū)和/或GBM內(nèi)皮下 沉積增生性炎癥 原位免疫復(fù)合物形成上皮下膜性腎病第12頁，共80頁。上皮下免疫復(fù)合物形成方式循環(huán)中HBe

4、Ag上皮下原位結(jié)合循環(huán)中HBeAb上皮下再結(jié)合HBeAgHBV直接感染小球臟層上皮細(xì)胞,并表達(dá)HBeAg循環(huán)中HBeAg- HBeAb復(fù)合物上皮下 循環(huán)IC滯留原位IC形成第13頁，共80頁。HBV-GN在腎組織存在的抗原:HBV-MN最主要致病抗原為HBeAg,因其在腎組織中陽性率最高完整的HBsAg、HBcAg不可能首先進(jìn)入GBM上皮細(xì)胞下HBeAg、HBsAg共同參與了HBV-MPGN的發(fā)病HBcAg在腎小管中陽性率高于腎小球，且小管間質(zhì)病較明顯第14頁，共80頁。發(fā)病機(jī)理：HBV導(dǎo)致自身免疫疾病 HBV慢性感染者可有多種自身抗體 HBV侵犯淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞，引起免疫功能系亂HBV直接

5、感染腎臟固有細(xì)胞 腎組織內(nèi)HBV-DNA存在 HBV-DNA的分布:毛細(xì)血管袢及系膜區(qū)，小管上皮細(xì)胞第15頁，共80頁。病 理 最常見病理類型為膜性腎病(HBV-MN)，其次為HBV-MPGN,HBV-MsPGN及HBV-PAN。第16頁，共80頁。病理表現(xiàn)：LM：基底膜不規(guī)則增厚，伴系膜增生.I F：“滿堂紅”，沉積于毛細(xì)管壁及系膜區(qū)，HBsAg、HBcAg、HBeAg 一個(gè)或多個(gè)陽性.EM：上皮下及基底膜內(nèi)、內(nèi)皮下，系膜區(qū)可見電子致密物，有時(shí)可見病毒樣顆粒.第17頁，共80頁。除了和特發(fā)性MN樣HBV-MN也存不同的特征：增厚GBM呈鏈環(huán)狀，伴明顯系膜增生.除IgG外，IgM 、 IgA

6、、 C3、C1q等沉積.沉積部位可在系膜區(qū)、上皮下、內(nèi)皮下.第18頁，共80頁。第19頁，共80頁。第20頁，共80頁。第21頁，共80頁。第22頁，共80頁。第23頁，共80頁。臨床表現(xiàn) 與相同 病理類型的原發(fā)腎小球腎炎相似，可有單純蛋白尿、血尿、腎綜、慢性腎炎綜合征等。第24頁，共80頁。臨床表現(xiàn)HBV-MN可有特點(diǎn)： 少數(shù)病人可出現(xiàn)肉眼血尿； 部分病人可有低補(bǔ)體（C3）血癥； 血中較多CIC、并含有HBsAg或HBeAg； 病理上除基底膜增厚及釘突外，可伴明顯系膜增生，IF可有IgM、IgA、C1q等沉積，也可見于系膜區(qū).第25頁，共80頁。診 斷診斷標(biāo)準(zhǔn)：1989年北京座談會(huì)標(biāo)準(zhǔn) 血清

7、HBvAg或HBv抗原標(biāo)志物陽性； 有腎小球腎炎，并除外狼瘡腎炎； 腎組織切片上找到HBvAg或HBv抗原標(biāo)志物，且此條為必備條件。第26頁，共80頁。診 斷 討論： 血HBvAg (-) 而腎組織HBvAg或其標(biāo)志物(+) ，但 肯定,仍可診為HBV-GN. 血HBvAg (+) 而腎切片(-). 注意：假陰性：切片上抗原位點(diǎn)被抗體飽和時(shí)； 兒科特發(fā)性腎病可能性大.第27頁，共80頁。特殊情況及爭議:在歐美等非流行區(qū),有乙肝病毒血癥,只要腎組織活檢是膜性腎病,并滿足條件,不要求腎組織切片上找到HBvAg或HBv抗原標(biāo)志物,他們認(rèn)為仍然可診為HBV-GN.此點(diǎn)存有爭議.第28頁，共80頁。治

8、療無特異性藥物治療，目前觀點(diǎn)： 1. 腎上腺糖皮質(zhì)激素 支持使用：部分病人有效，尿蛋白可減少 特別在HBV-GM出現(xiàn)腎綜初期，有助感染 恢復(fù)，腎病好轉(zhuǎn)。 Arch Dis Child 1985. 60: 583 Pediatr Nephrol 2003,18(1):23-5第29頁，共80頁。 國內(nèi)(上海醫(yī)學(xué)1994. 3: 144) 報(bào)告14例兒童HBV-GN 4例有效,7例部分緩解，3例無效。有效易復(fù)發(fā)，加CTX有幫助。但此文并沒討論對(duì)病毒復(fù)制及肝功能影響. 故 一般認(rèn)為：如無HBV復(fù)制或肝功能異常，而又有明顯腎綜等腎損害，可以試用Pre,但必須監(jiān)測(cè)HBV復(fù)制和肝功能指標(biāo)?？杉佑靡种撇《緩?fù)

9、制藥物，如干擾素或拉米呋定等。第30頁，共80頁。治 療不支持使用Pre： 激素可延遲中和抗體產(chǎn)生，促進(jìn)HBV復(fù)制。 使網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)功能抑制，抗體親合力 對(duì)病毒清除下降。 療效差、停藥易復(fù)發(fā) K Int 1991.35:S46, 39:301 Nepbron 1990.54:12-17 N Engl J Med 1991;324:1457第31頁，共80頁。僅對(duì)危及生命HBV-PAN,給予1-2周的足量(1mg/Kg/d)Pre聯(lián)合血漿置換及抗病毒治療. Therapy in Nephrology and Hypertension 2003.161-164.第32頁，共80頁。細(xì)胞毒藥物如

10、CTX等: 由于可能導(dǎo)致病毒復(fù)制及肝腎損害 ,不主張使用. Therapy in Nephrology and Hypertension 2003.161-164.第33頁，共80頁。治 療抗病毒治療： 1. 干擾素 特點(diǎn)：a. 不直接滅活，而通過細(xì)胞因子作用，因而存在個(gè)體敏感性；b.作用范圍廣:如阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞,抑制病毒蛋白轉(zhuǎn)換,抑制病毒增強(qiáng)子活性,降低病毒基因的轉(zhuǎn)錄水平,抑制病毒包裝.c . 對(duì)正在復(fù)制或引起炎癥應(yīng)答時(shí)HBV有效應(yīng)；d . 不良副作用，且劑量依賴關(guān)系。第34頁，共80頁。治療推薦用法: 每次5 MU,每周3次,或每天1次,皮下或肌肉注射,療程 6個(gè)月,或根據(jù)病情延長至此1

11、2個(gè)月. Therapy in Nephrology and Hypertension 2003.161-164.第35頁，共80頁。治療 可能副作用:感染樣不良反應(yīng),如發(fā)熱,寒戰(zhàn)等.使肝病暫時(shí)加重,故嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥.嚴(yán)重抑郁,骨髓抑制及免疫介導(dǎo)腎損害. Am J Nephrol 1998,18(5):439-443第36頁，共80頁。文獻(xiàn)總結(jié)：Annal Inten Med 1989; 111: 479非流行區(qū)成年病例5例、其中4例MN、1例MPGN腎綜 治療方案：5Mu/日，連續(xù)4月 結(jié) 果：4例MN緩解，且與HBeAg及HBV DNA清除密切相關(guān)且有劑量依賴。第37頁，共80頁。N En

12、gl J Med 1991, 324: 1457對(duì)象：流行區(qū)成年HBV-MN 5例腎綜治療：pre 40mg/d2W繼而IFN 3Mu. 3/周 3月結(jié)果：1例有效，2例部分有效，2例無效 提示療效夠非流行區(qū)差，IFN劑量不夠或療程不足。第38頁，共80頁。A J Nephrol 1997, 17: 112對(duì)象：流行區(qū)成年8例，(MPGN 4例，MsPGN 2例，MN2例 Pro1g/d)治療：IFN 3Mu3/周， 6月結(jié)果：2例MsPGN有效，1例MN部分有效，4例MPGN一直無效，1例MN退出。提示：療效不肯定，有待進(jìn)一步觀察。第39頁，共80頁。美國NIH研究:15例HBV-GN用干擾

13、素治療Gastroenterology 1995;109:540-546對(duì)象：HBV-MN10例,MPGN4 例,未成功腎活 檢1例.治療：IFN5Mu/d 6月結(jié)果：8例HBV-MN緩解,4例 MPGN無應(yīng)答.提示： HBV-MN治療反應(yīng)好于HBV- MPGN.第40頁，共80頁。另一開放、隨機(jī)、臨床試驗(yàn)結(jié)果對(duì)象：40例兒童乙肝病毒相關(guān)膜性腎?。℉BV-MN），使用Pre治療后無效，仍持續(xù)大量蛋白尿，分兩組治療：一組予IFN5MU3/周12月，對(duì)照組僅支持對(duì)癥處理結(jié)果：治療三月時(shí)，所有治療組蛋白尿明顯減少，而對(duì)照組10例（50%）持續(xù)蛋白尿，10例少量蛋白尿,繼續(xù)治療至12月后，對(duì)照組仍8例

14、持續(xù)蛋白尿,12例輕度蛋白尿.治療組共有4例出現(xiàn)HBsAg、HBeAg血清轉(zhuǎn)換。而對(duì)照組無一例發(fā)生乙肝抗原血清轉(zhuǎn)換.Kidney Int 1995; 47(1):22530第41頁，共80頁。對(duì)象：24例黑人兒童乙肝患者經(jīng)腎活檢證實(shí)HBV-MN予IFN 5MU3/周16周，20例HBV-MN黑人兒童同一時(shí)間接受支持對(duì)癥治療.結(jié)果：治療組10例（52%）蛋白尿部分緩解，HBeAg陰轉(zhuǎn)，HBV-DNA水平下降，無嚴(yán)重副反應(yīng)，對(duì)照組無1例蛋白緩解,HBeAg自發(fā)陰轉(zhuǎn)僅5%Pediatr Nephrol, 2002, 17(6):393-1第42頁，共80頁。IFN療效預(yù)測(cè)肝細(xì)胞有明顯炎癥時(shí)較好，有纖

15、維化傾向效差A(yù)LT水平：100u/L，且持續(xù)升高為好療效與劑量及療程有關(guān),大劑量還有免疫調(diào)節(jié)作用.在HBV-MN,尿蛋白的緩解和HBeAg血清轉(zhuǎn)化有關(guān). HBV-MPGN療效不肯定.單純HBsAg陽性者轉(zhuǎn)陰困難第43頁，共80頁。治 療2. 拉米呋定(Lamivudine) 作為核苷衍生物，通過競爭性抑制乙肝病毒DNA多聚酶活性，從而抑制乙肝病毒DNA合成。由于不影響人體線粒體DNA合成，細(xì)胞毒性低，對(duì)人體無明顯不良反應(yīng)，1998年美國FDA核準(zhǔn)應(yīng)用在慢性乙肝治療，1999年我國上市。 Lamivudine在HBV-GN應(yīng)用已得到肯定，特別在病毒復(fù)制，乙肝活動(dòng)時(shí)療效顯著.在HBeAg陽性或HB

16、eAg陰性但HBV-DNA陽性（前C區(qū)變異）病例，可抑制病毒復(fù)制，使ALT正常，組織學(xué)改善。第44頁，共80頁。劑量與療程： 和治療慢性乙肝一樣，對(duì)HBV-GN 100mg/d是最佳的臨床治療劑量。Therapy in Nephrology and Hypertension 2003.161-64療程： HBeAg陽性者至少1年，HBeAg陰轉(zhuǎn)或HBV-DNA1.020,高滲透壓尿500毫滲量或1000以上，尿鈉10mmol/L，現(xiàn)有少量透明管型，顆粒管形，鏡下血尿。第72頁，共80頁。診斷與鑒別診斷 有肝病史，診斷一般不難，但 應(yīng)與如下鑒別：見表 肝腎綜合征的鑒別診斷第73頁，共80頁。肝腎

17、綜合征的鑒別診斷肝腎綜合征急性腎小管壞死肝病并慢性腎病腎病史無無有誘因可自發(fā)發(fā)生，大多數(shù)有消化道出血、感染、利尿過多、放腹水等休克不定病程不等，一般較長短較長低血壓發(fā)生于病變末期發(fā)生于病變?cè)缙跓o肝功能嚴(yán)重?fù)p害不定不定肝性腦病常有不定可有少尿出現(xiàn)較遲早期出現(xiàn)不定尿常規(guī)正?；蜉p度異常明顯蛋白尿，管型尿有蛋白、管型、RBC尿鈉(mEg/L)極低40增多10尿比重1.020固定在1.0101.018固定在1.010左右尿滲透壓血漿滲透壓低而固定低血Cr、BUN逐漸增高，發(fā)生較慢突然升高，早期出現(xiàn)逐漸升高腎臟大小正常正?；蛟龃罂s小腎活檢無異常有改變有改變第74頁，共80頁。嚴(yán)重肝病并腎功能不全腎功能衰竭單純性腎前性氮質(zhì)血癥有腎前性因素補(bǔ)液試驗(yàn)?zāi)I功能迅速恢復(fù)肝腎綜合征ATN真性假性 (肝病與慢性腎病并存)第75頁，共80頁。治