癌基因與抑癌基因

1、癌基因與抑癌基因oncogene & tumor suppressor gene孫 巍分子生物學(xué)教研室聯(lián)系方式五十七頁主要(zhyo)內(nèi)容1. 基因突變(j yn t bin)概述2 .癌基因和抗癌基因的概念3 .癌基因的分類4 .癌基因產(chǎn)物 的作用5 .癌基因激活的機(jī)理共五十七頁中心(zhngxn)法規(guī) 疾病： 是人體某一層面或各層面形態(tài)和功能（包括其物質(zhì)基礎(chǔ)代謝）的異常，歸根結(jié)底是某些特定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能的變異，而這些蛋白質(zhì)又是細(xì)胞核中相應(yīng)基因借助細(xì)胞受體和細(xì)胞中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子(fnz)接收信號(hào)后作出應(yīng)答（表達(dá)）的產(chǎn)物。TranscriptionTranslat

2、ionReplicationDNARNAProtein共五十七頁What is gene?基因： 是遺傳信息的載體 是一段特定的DNA序列(xli)（片段） 是編碼RNA或蛋白質(zhì)的一段DNA片段 是由編碼序列和調(diào)控序列組成的一段DNA片段基因主宰生物體的命運(yùn)：微效基因的變異生物體對(duì)生存環(huán)境的敏感度變化關(guān)鍵關(guān)鍵基因的變異生物體疾病死亡共五十七頁所以(suy)才有：“人類所有疾病均可視為基因病”之說注：如果外傷如燒傷、骨折等也算疾病的話，外傷應(yīng)該無法(wf)歸入基因病的行列。Genopathy共五十七頁問：兩個(gè)不相干的人，如果他們(t men)患得同一疾病，致病基因是否相同 ？共五十七頁再問：同卵

3、雙生的孿生兄弟，他們(t men)患病的機(jī)會(huì)是否一樣，命運(yùn)是否相同 ？共五十七頁增添(zngtin)缺失(qu sh)替換DNA分子(復(fù)制)中發(fā)生堿基對(duì)的_、_ 和 ，而引起的 的改變。 替換增添缺失基因結(jié)構(gòu)基因變異的概念：共五十七頁英語句子中的一個(gè)(y )字母的改變，可能導(dǎo)致 句子的意思發(fā)生怎樣的變化？可能導(dǎo)致句子的意思(y s)不變、變化不大或完全改變THE CAT SAT ON THE MATTHE CAT SIT ON THE MATTHE HAT SAT ON THE MATTHE CAT ON THE MAT同理：替換、增添、缺失堿基對(duì)，可能會(huì)使性狀不變、變化不大或完全改變?；虻?/p>

4、結(jié)構(gòu)改變,一定會(huì)引起性狀的改變?原句：共五十七頁1.基因(jyn)多態(tài)性與致病突變基因(jyn)變異與疾病的關(guān)系2.單基因病、多基因病3.疾病易感基因共五十七頁 基因(jyn)多態(tài)性polymorphism是指DNA序列(xli)在群體中的變異性（差異性）在人群中的發(fā)生概率1%（SNP&CNP)1000個(gè)共五十七頁有一個(gè)這樣的故事：20年前一次意外事故，三個(gè)工人遭受鈷60（Co60)放射性核素的照射結(jié)果： 一名工人不久死亡 一名工人幾年后死于白血病 最后一名工人20年后患糖尿病就診你知道醫(yī)生在為病人(bngrn)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)了什么嗎？鎖骨骨折肋骨串珠樣X光片發(fā)現(xiàn)(fxin)廣泛性骨質(zhì)缺損骨髓檢查

5、漿細(xì)胞比例為30%左右（正常為0.6-1.3%） (多發(fā)性骨髓瘤）共五十七頁因此，多基因病涉及遺傳(ychun)因素和環(huán)境因素物理因素(yn s)化學(xué)因素生物因素自發(fā)因素共五十七頁2.多基因病 (polygenic disease)：性狀或疾病的遺傳方式(fngsh)取決于兩個(gè)以上微效基因的累加作用，同時(shí)還受環(huán)境因素的影響，因此這類性狀也稱為復(fù)雜性狀或復(fù)雜疾病（complex disease）也叫：“復(fù)雜(fz)性狀疾病”近視 (myopia)高血壓 (hypertension)糖尿病 (diabetes)精神分裂癥 (schizophrenia)哮喘 (asthma)腫瘤或癌 (tumor

6、or cancer)共五十七頁多基因病的遺傳(ychun)要點(diǎn)數(shù)量性狀的遺傳基礎(chǔ)是兩對(duì)以上基因。這些基因之間沒有顯,隱性的區(qū)別(qbi),而是共顯性。每個(gè)基因?qū)Ρ硇偷挠绊懞苄?稱為微效基因。微效基因具有累加效應(yīng),即一個(gè)基因?qū)Ρ硇妥饔煤苄?但若干個(gè)基因共同作用,可對(duì)表型產(chǎn)生明顯影響。 不僅遺傳因素起作用, 環(huán)境因素 具有明顯作用。共五十七頁例如(lr)：結(jié)腸癌 （Colon cancer) 相關(guān)基因：NGX6，SOX7， ITGB1，HSPA9B，MAPK8，PAG， RANGAP1，SRC 和CDC2 等。 相關(guān)信號(hào)(xnho)通路：ras /MEK/ERK， JNK，Rb /E2F，PI3K

7、/AKT 及受體相互作用相關(guān)通路，免疫反應(yīng)相關(guān)通路以及細(xì)胞黏附相關(guān)通路等。早期原發(fā)癌生長腫瘤血管形成腫瘤細(xì)胞脫落并侵入基質(zhì)進(jìn)入脈管系統(tǒng)癌栓形成繼發(fā)組織器官定位生長轉(zhuǎn)移癌繼續(xù)擴(kuò)散共五十七頁例如(lr)：糖尿病 (diabetes)依賴胰島素型糖尿病在位于第6號(hào)染色體上可能包含至少(zhsho)一個(gè)對(duì)I型糖尿病敏感的基因在人類基因組中，大約10個(gè)位點(diǎn)現(xiàn)在被發(fā)現(xiàn)似乎對(duì)I型糖尿病敏感其中：1) 11號(hào)染色體位點(diǎn)IDDM2上的基因 2) 葡萄糖激酶基因共五十七頁高血壓 (hypertension)目前最受關(guān)注的是 ATP2B1 基因編碼一種膜蛋白，具有鈣泵特性(txng)能將高濃度細(xì)胞內(nèi)鈣泵出細(xì)胞外。共

8、五十七頁精神(jngshn)神經(jīng)性疾病精神分裂癥基因(jyn)表達(dá)改變/誘導(dǎo)增強(qiáng)家族史家暴基因本質(zhì)：基因組變異驚嚇 ？基因突變精神病共五十七頁多基因病的遺傳：易患性 (liability)易感性 (susceptibility)發(fā)病(f bng)閾值 (threshold)共五十七頁易患性 (liability)在多基因病發(fā)生(fshng)中，遺傳因素和環(huán)境因素共同作用決定一個(gè)個(gè)體患某種遺傳病的可能性。possibility 遺傳(ychun)因素 (hereditary factors)環(huán)境因素 (environmental factor)共五十七頁易感性(gnxng) (susceptib

9、ility)特指由遺傳因素決定的患病風(fēng)險(xiǎn)，僅代表個(gè)體所含有的遺傳因素，易感性完全由基因(jyn)決定。在一定的環(huán)境條件下，易感性高低可代表易患性高低。risk with disease共五十七頁發(fā)病(f bng)閾值(threshold)當(dāng)一個(gè)個(gè)體易患性高到一定限度就可能發(fā)病(f bng)這種由易患性所導(dǎo)致的多基因病發(fā)病最低限度稱為發(fā)病閾值minimum共五十七頁例如(lr)：三核苷酸拷貝數(shù)變異CGG (精氨酸)重復(fù)：重復(fù)5-54次，正常重復(fù)6-230次，攜帶者（敏感體質(zhì)）重復(fù)230-4000次，發(fā)病(f bng) 如：脆性X染色體綜合征智力低下患者細(xì)胞在缺乏胸腺嘧啶或葉酸的環(huán)境中培養(yǎng)時(shí)往往出

10、現(xiàn)X-染色體發(fā)生斷裂男性發(fā)病1/1200-2500，女性發(fā)病1/1650-5000Fragile X syndrome閾值效應(yīng)舉例：長臉，耳外凸智力低下語言障礙對(duì)外界反應(yīng)遲鈍Copy number variation共五十七頁問：為什么是三核苷酸重復(fù)(chngf)而不是4、5個(gè)？提示(tsh)：三核苷酸處于閱讀框架內(nèi)，不容易破壞原有基因的開放閱讀框架(ORF)4、5個(gè)核苷酸不在ORF內(nèi)，變化容易對(duì)原有基因造成很大的影響，一般不容易積累保留共五十七頁P(yáng)53基因(jyn)癌蛋白(dnbi)抗原癌基因抑癌基因P53蛋白積聚，細(xì)胞周期變化P53等位基因丟失、點(diǎn)突變腫瘤形成腫瘤促進(jìn)因子細(xì)胞表型變化相關(guān)基

11、因作用共五十七頁P(yáng)53基因功能阻滯細(xì)胞周期 ：G1和G2/M 期 促進(jìn)細(xì)胞調(diào)亡：bax/bcl2 維持基因組穩(wěn)定：核酸內(nèi)切酶活性 抑制腫瘤血管(xugun)生成 ：Smad4P53基因(jyn)可否用于治療癌癥？共五十七頁P(yáng)53基因治療基因治療：是指以改變?nèi)祟愡z傳物質(zhì)為基礎(chǔ)(jch)的生物醫(yī)學(xué)治療。通過將人的正?；蚧蛴兄委熥饔玫腄NA導(dǎo)入人體靶細(xì)胞，去糾正基因的缺陷或者發(fā)揮治療作用。抑癌基因P53載體(zit)共五十七頁內(nèi)容摘要癌基因與抑癌基因。UV使相鄰的胸腺嘧啶產(chǎn)生胸腺嘧啶二聚體, DNA復(fù)制時(shí)二聚體對(duì)應(yīng)鏈空缺，堿基隨機(jī)添補(bǔ)發(fā)生突變。間期細(xì)胞用酮式5BU處理，5BU能插入DNA取代T與A配對(duì)。Bishop說:“許多人引以為豪的是一天工作16小時(shí)，工作安排要以分秒計(jì)?？茖W(xué)的本質(zhì)和藝術(shù)一樣，都需要直覺和想