病生第十二講肝功能不全教學課件

1、肝臟的功能 物質代謝：包括糖、脂、蛋白、維生素等。 分泌和排泄：膽汁（包括膽鹽和膽紅素）。 參與凝血和抗凝血的調節(jié) 免疫：產生Ig和補體；處理抗原、抗體等 生物轉化: 藥物、毒物、激素等。肝功能不全 (hepatic insufficiency)肝細胞損傷代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、肝性腦病 肝 性 腦 病(hepatic encephalopathy，HE)概念嚴重肝臟疾病引起的神經精神綜合征。 繼發(fā)性，癥狀繼發(fā)于嚴重肝臟疾病。 分為 4期： 同時出現(xiàn)肝和中樞神經癥狀者，并非都是HE；第一期：輕微的性格及行為異常 記憶力下降，學習、定向障礙(前驅期)分

2、期與臨床表現(xiàn)第二期：嗜睡期，精神錯亂、肌張力增高、撲翼樣震顫 (昏迷前期)肝性腦病第三期第三期：昏睡期，精神錯亂、易怒、暴躁(昏睡期)第四期：神志喪失、不能喚醒(昏迷期) 嚴重肝病(severe liver diseases) 腦病(encephalopathy)？病理學檢查顯示：肝性腦病患者腦組織并無明顯特異的形態(tài)學改變患者神經精神異常是由腦組織代謝和功能障礙所致數種假說試圖揭示其奧秘探索HE發(fā)病機制HE發(fā)病機制 氨中毒學說 假神經遞質學說 氨基酸失衡學說 r-氨基丁酸（GABA)學說 綜合學說氨中毒學說(ammonia intoxication)正常情況下，血氨的來源和去路保持動態(tài)平衡腸道

3、細菌對含氮 物質的分解 鳥氨酸循環(huán) 腎 臟 泌 氨 入肝 尿素 腎機體代謝脫氨 排出 NH3 NH4+pHpH入血排出上消化道出血高蛋白飲食血氨升高腸道細菌產氨增加肝硬化門靜脈淤血腎臟產氨肌肉腺苷酸分解代謝增強一、血氨增高的原因（一）氨生成增加 NH3 NH4+pHpH入血排出1.鳥氨酸循環(huán)障礙琥珀酰精氨酸精氨酸鳥氨酸瓜氨酸酶氨+CO2氨甲酰磷酸鹽尿素肝嚴重受損，底物 , ATP , 酶活性2. 門-體分流 氨繞過肝臟（二）血氨清除減少 proteinNH3NH3ureaNormal metabolismLiver failure肝衰竭proteinNH3NH3ureaBlood NH3Liv

4、er failure肝衰竭proteinNH3NH3urea血 NH3Shunting Circulation門- 體分流Liver failure肝衰竭proteinNH3NH3ureaBlood NH3Shunting Circulation門- 體分流NH3二、氨對腦組織的毒性作用(detrimental effect of ammonia on CNS) 1.干擾腦能量代謝 2.干擾腦內神經遞質 3.干擾神經細胞膜離子轉運 1.干擾腦能量代謝(disturbing energy metabolism)NADHNADNH3NH3 -酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺ATP（2）NADH消耗過多，呼吸

5、鏈遞氫受阻；ATP產生（3）ATP消耗過多。（1）進入三羧酸循環(huán)的-酮戊二酸 ，ATP產生草酰乙酸琥珀酸檸檬酸-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺NH3ATPNADHNADNH3丙酮酸乙酰輔酶A乙酰膽堿膽堿NH3-氨基丁酸NH32.干擾腦內神經遞質 神經遞質成分改變腦內神經遞質異常興奮性遞質: 谷氨酸、乙酰膽堿抑制性遞質: 谷氨酰胺、氨基丁酸腦功能抑 制3.干擾神經細胞膜離子轉運(disturbing membrane ion transport)細胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3干擾Na+-K+-ATPase活性K+、Na+分布異常 神經沖動的形成、傳導障礙NH3中心論點肝功能嚴重障礙

6、假性神經遞質在網狀結構神經突觸部位堆積中樞神經系統(tǒng)功能障礙昏迷神經沖動傳遞障礙維持意識的基礎 假性神經遞質學說 False neurotransmitter hypothesis假性神經遞質 (false neurotransmitter, FNT) 與正常(真性)神經遞質結構相似，可被神經元攝取、貯存、釋放（與正常神經遞質競爭），但其功能卻遠比正常神經遞質弱的一類物質(遞質)。HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲腎上腺素noradrenaline多巴胺dopamine苯乙醇胺phenylethanolamine羥苯乙醇胺octo

7、paminegutliverbrainNormal metabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸 苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAOLiver Failure肝衰竭Shunting門- 體分流Tyraminephenylethylamine 酪胺苯乙胺Tyrasine tyraminephenylalanine phenylethylamine 酪胺苯乙胺Liver failure 肝衰竭Shunting門- 體分流Tyrosine tyraminephenylalamine phenylethylamine 酪氨酸苯丙氨

8、酸酪胺苯乙胺Octopaminephenylethanolamine 羥苯乙醇胺苯乙醇胺-羥化酶FNT取代NNT的部位網狀結構上行激動系統(tǒng)神志異常，昏迷紋狀體撲翼樣震顫提出依據 肝性腦病患者BCAA/AAA較正常人顯著下降(decrease from 33.5 to 0.6 1.2) 糾正BCAA/AAA，患者中樞神經功能得到 改善 血漿氨基酸失衡學說Plasma amino acid imbalance hypothesis 血漿氨基酸分類 支鏈氨基酸（branch chain amino acid, BCAA): 亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸等 芳香氨基酸（aromatic amino aci

9、d, AAA): 酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸Healthy：支鏈氨基酸 / 芳香族氨基酸=3.0 3.5 branch chain aa / aromatic aa （BCAA) (AAA)Liver failure:BCAA / AAA0.61.2氨基酸失衡的機制(pathogenesis of AA imbalance)胰島素骨骼肌利用 BCAA 血BCAAliverfailure肝衰竭AAA降解 血 AAA胰高血糖素 分解代謝 AAA: 酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸 BCAA: 亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸 由同一載體轉運而通過血腦屏障 假性神經遞質 血漿氨基酸失衡學說是假性神經遞質學說的補充和發(fā)

10、展。氨基酸失衡引起腦病的機制苯乙胺苯乙醇胺脫羧-羥 化酪胺羥苯乙醇胺脫羧-羥化AAABCAA血腦屏障5-羥色氨酸5-羥色胺羥化脫羧多巴多巴胺去甲腎上腺素苯丙aa酪aa色aa 5-羥色胺是中樞神經系統(tǒng)中的一個抑制性遞質，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦內5-羥色胺增高可引起睡眠，故認為它可能是引起肝性昏迷的一個重要原因。假性神經遞質學說與血漿氨基酸失衡學說的挑戰(zhàn)：1. 大鼠腦多巴胺和去甲腎上腺素減少，動物仍清醒；腦內+羥苯乙醇胺，不昏迷； 肝?。o腦?。┗颊連CAA/AAA也降低；3. 部分肝性腦病患者+ BCAA，糾正失衡，腦病未見改善。提出依據肝性腦病家兔神經元突觸后膜上GABA受體密度增加急性肝

11、衰患者血清GABA水平比正常人高10倍 GABA學說（GABA hypothesis）主要論點 GABA是哺乳動物腦內最主要的抑制性神經遞質。 主要來源于腸道，由谷氨酸經腸道細菌脫羧酶催化形成。肝衰時，腦內GABA，與突觸后神經元GABA受體結合氯離子通道開放氯離子進入神經細胞的靜息電位處于超極化狀態(tài)突觸后抑制肝性腦病Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡GABAGABA作用示意圖1. 硫醇、酚及短鏈脂肪酸對腦神經細胞的毒性 硫醇-抑制尿素合成 短鏈脂肪酸-抑制腦能量代謝、氨的分解 酪氨酸/酪胺-酚 抑制Na+-K+ATP酶 2. 毒性物質甲基吲哚與吲哚的毒性作用 色氨酸-甲基吲哚、吲哚 抑制腦細胞呼

12、吸其他神經毒質在肝性腦病發(fā)病中的作用當前觀點（綜合學說） 肝性腦病的發(fā)生機制復雜，研究尚不明確 基本傾向于上述四個致病機制 各個致病學說相互關聯(lián)、促進或加重肝性腦病， 特別是高血氨的致病性非常重要綜合學說血氨增高胰高血糖素胰島素谷氨酰胺GABA 轉 氨酶活性促進AAA進入腦內加重氨基酸失衡FNT、5-HT正常遞質腦內GABA+谷氨酸肝性腦病的誘發(fā)因素 上消化道出血 高蛋白飲食 止痛、鎮(zhèn)靜、麻醉劑使用不合理 輸血、感染 便秘、外科手術 氮質血癥、酗酒 炎癥、施行門腔分流術上消化道出血是HE最重要的誘發(fā)因素，為什么？1氮的負荷過度血腦屏障通透性增強TNF-：血腦屏障內皮細胞骨架重組IL-6、高碳酸血癥、脂肪酸、飲酒鎮(zhèn)靜藥、麻醉藥、止痛藥腦敏感性增高嚴重肝病患者，體內各種神經毒質增多感染、缺氧、電解質紊亂也致腦敏感性增高 嚴格限制蛋白質攝入量 防止食道下端靜脈破裂出血 慎用鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑 防止便秘防治 : (一)去除誘因 (Eliminating of precipitating fa