教學(xué)課件丙型肝炎防治南

1、丙型肝炎防治指南甘肅省第二人民醫(yī)院感染科 張文杰 丙型肝炎是一種主要經(jīng)血液傳播的疾病，丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染可導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝細胞癌(HCC),對患者的健康和生命危害極大，已成為嚴重的社會和公共衛(wèi)生問題。在衛(wèi)生部和中華醫(yī)學(xué)會有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)的支持下，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和傳染病與寄生蟲病學(xué)分會組織國內(nèi)有關(guān)專家，按照循證醫(yī)學(xué)的原則，并參照國內(nèi)外最新研究成果，制訂了我國丙型肝炎防治指南。丙型肝炎的流行病學(xué)全球HCV的感染率3%，估計約1.7億人每年新發(fā)病例3.5萬例基因型11個基因型眾多亞型在我國1b型和2a型較為常見以1b型為主一般人群抗HCV陽性率3.

2、2%，各地有一定差異，以長江為界，北方3.6%高于南方2.9%丙型肝炎的自然史暴露于HCV后13周，在外周血中可檢測到HCVRNA急性HCV感染出現(xiàn)臨床癥狀時，僅50%70%患者抗HCV陽性，3個月后約90%患者抗HCV陽轉(zhuǎn)代償期肝硬化10年生存率為80%失代償期肝硬化10年生存率為25%感染20年后，兒童年輕女性2%4%肝硬化患者HCC的年發(fā)生率為1%7%相關(guān)的發(fā)生率在感染發(fā)生30年后為1%3% (一)急性丙型肝炎的診斷1流行病學(xué)史：有輸血史、應(yīng)用血液制品史或明確的HCV暴露史。輸血后急性丙型肝炎的潛伏期為216周(平均7周)，散發(fā)性急性丙型肝炎的潛伏期尚待研究。 2臨床表現(xiàn)：全身乏力、食欲

3、減退、惡心和右季肋部疼痛等，少數(shù)伴低熱，輕度肝腫大，部分患者可出現(xiàn)脾腫大，少數(shù)患者可出現(xiàn)黃疽。部分患者無明顯癥狀，表現(xiàn)為隱匿性感染。 3實驗室檢查：ALT多呈輕度和中度升高，抗-HCV的HCV RNA陽性。HCV RNA常在ALT恢復(fù)正常前轉(zhuǎn)陰，但也有ALT恢復(fù)正常而HCV RNA持續(xù)陽性者。有上述1+2+3或2+3者可診斷。丙型肝炎的臨床診斷丙型肝炎的臨床診斷(二)慢性丙型肝炎的診斷 1診斷依據(jù)：HCV感染超過6個月，或發(fā)病日期不明、無肝炎史，但肝臟組織病理學(xué)檢查符合慢性肝炎，或根據(jù)癥狀、體征、實驗室及影像學(xué)檢查結(jié)果綜合分析，亦可診斷。 2病變程度判定：病變程度判斷可參考中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄

4、生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)分會聯(lián)合修訂的病毒性肝炎防治方案(2000年，西安)中關(guān)于肝臟炎癥和纖維化分級、分期的診斷標準。HCV單獨感染極少引起重型肝炎，HCV重疊HIV、HBV等病毒感染、過量飲酒或應(yīng)用肝毒性藥物時，可發(fā)展為重型肝炎。HCV感染所致重型肝炎的臨床表現(xiàn)與其他嗜肝病毒所致重型肝炎基本相同，可表現(xiàn)為急性、亞急性和慢性經(jīng)過。 3慢性丙型肝炎肝外表現(xiàn)：肝外臨床表現(xiàn)或綜合征可能是機體異常免疫反應(yīng)所致，包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、干燥性結(jié)膜角膜炎、扁平苔蘚、腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血癥、B細胞淋巴瘤和遲發(fā)性皮膚卟啉癥等。4肝硬化與HCC：慢性HCV感染的最嚴重結(jié)果是進行性肝纖維化所致的肝硬化和HCC。

5、 5混合感染：HCV與其他病毒的重疊、合并感染統(tǒng)稱為混合感染。我國HCV與HBV或HIV混合感染較為多見。 6肝臟移植后HCV感染的復(fù)發(fā)：丙型肝炎常在肝移植后復(fù)發(fā)，且其病程的進展速度明顯快于免疫功能正常的丙型肝炎患者。一旦移植的肝臟發(fā)生肝硬化，出現(xiàn)并發(fā)癥的危險性將高于免疫功能正常的肝硬化患者。肝移植后丙型肝炎復(fù)發(fā)與移植時HCV RNA水平及移植后免疫抑制程度有關(guān)。丙型肝炎的臨床診斷丙型肝炎的實驗室診斷(一)血清生化學(xué)檢測(二)抗-HCV檢測 抗-HCV酶免疫法(EIA)適用于高危人群篩查，也可用于HCV感染者的初篩。但抗-HCV陰轉(zhuǎn)與否不能作為抗病毒療效的指標。用第三代EIA法檢測丙型肝炎患者

6、，其敏感度和特異度可達99，因此，不需要用重組免疫印跡法(RIBA)驗證。但一些透析、免疫功能缺陷和自身免疫性疾病患者可出現(xiàn)抗-HCV假陽性，因此，HCV RNA檢測有助于確診這些患者是否合并感染HCV。 丙型肝炎的實驗室診斷 (三)HCV RNA檢測 在HCV急性感染期，在血漿或血清中的病毒基因組水平可達到105107拷貝/ml。在HCV慢性感染者中，HCV RNA水平在不同個體之間存在很大差異，變化范圍在51045106拷貝/ml之間，但同一名患者的血液中HCVRNA水平相對穩(wěn)定。 1HCV RNA定性檢測：對抗-HCV陽性的HCV持續(xù)感染者，需要通過HCV RNA定性試驗確證。HCV R

7、NA定性檢測的特異度在98以上，只要一次病毒定性檢測為陽性，即可確證HCV感染，但一次檢測陰性并不能完全排除HCV感染，應(yīng)重復(fù)檢查。丙型肝炎的實驗室診斷 2HCV RNA定量檢測：定量聚合酶鏈反應(yīng)(qPCR)、分枝DNA(bDNA)、實時熒光定量PCR法均可檢測HCV RNA病毒載量。國外HCV RNA定量檢測試劑盒有PCR擴增的Cobas V2.0、SuperQuant、LCx HCV RNA定量分析法等，但bDNA的Versant HCVRNA 2.0和3.0定量分析法應(yīng)用較為廣泛。國內(nèi)的實時熒光定量PCR法已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)的正式批準。不同HCV RNA定量檢測法可

8、用拷貝/ml和IU/ml兩種表示方法，兩者之間進行換算時，應(yīng)采用不同檢測方法的換算公式，如羅氏公司Cobas V2.0的IU/ml與美國國立遺傳學(xué)研究所的SuperQuant的拷貝數(shù)/ml換算公式是：IU/ml=0.854拷貝數(shù)/ml+0.538。丙型肝炎的實驗室診斷 HCV病毒載量的高低與疾病的嚴重程度和疾病的進展并無絕對相關(guān)性，但可作為抗病毒療效評估的觀察指標。在HCV RNA檢測中，應(yīng)注意可能存在假陽性和假陰性結(jié)果。 (四)HCV基因分型 HCV RNA基因分型方法較多，國內(nèi)外在抗病毒療效考核研究中，應(yīng)用Simmonds等16型分型法最為廣泛。HCV RNA基因分型結(jié)果有助于判定治療的難

9、易程度及制定抗病毒治療的個體化方案?？共《局委煹哪康呐c藥物(一)抗病毒治療的目的 抗病毒治療的目的是清除或持續(xù)抑制體內(nèi)的HCV，以改善或減輕肝損害、阻止進展為肝硬化、肝衰竭或HCC，并提高患者的生活質(zhì)量。(二)抗病毒治療的有效藥物 干擾素(IFN)是抗HCV的有效藥物，包括普通IFN、復(fù)合IFN和聚乙二醇(PEG)化干擾素(PEG-IFN)。后者是在IFN分子上交聯(lián)無活性、無毒性的PEG分子，延緩IFN注射后的吸收和體內(nèi)清除過程，其半衰期較長，每周1次給藥即可維持有效血藥濃度。復(fù)合IFN 9g相當于普通IFN 3MU。PEG-IFN與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用是目前最有效的抗病毒治療方案，其次是普通IF

10、N或復(fù)合IFN與利巴韋林聯(lián)合療法，均優(yōu)于單用IFN。 抗病毒治療的目的與藥物國外最新臨床試驗結(jié)果顯示，PEG-IFN-2a (180g)或PEG-IFN-2b (1.5g/kg)每周1次皮下注射聯(lián)合利巴韋林口服治療48周的療效相似，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)率可達5456；普通IFN (3MU)肌肉注射每周3次聯(lián)合利巴韋林治療48周的SVR率稍低，為4447；單用PEG-IFN-2a或普通IFN治療48周的SVR率分別僅為2539和1219。我國的臨床試驗結(jié)果表明，PEG-IFN-2a (180g)24周單藥治療慢性丙型肝炎的總SVR率為41.5，其中基因1型患者為35.4，非1型患者為66.7

11、。因此，如無利巴韋林的禁忌證，均應(yīng)采用聯(lián)合療法。抗病毒治療的適應(yīng)癥只有確診為血清HCV RNA陽性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療。 (一)一般丙型肝炎患者的治療 1急性丙型肝炎：IFN治療能顯著降低急性丙型肝炎的慢性化率，因此，如檢測到HCV RNA陽性，即應(yīng)開始抗病毒治療目前對急性丙型肝炎治療尚無統(tǒng)一方案，建議給予普通IFN 3MU，隔日1次肌肉或皮下注射，療程為24周，應(yīng)同時服用利巴韋林8001000 mg/d?？共《局委煹倪m應(yīng)癥 2慢性丙型肝炎： ALT或AST持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)有明顯炎癥壞死(G2)或中度以上纖維化(S2)者，易進展為肝硬化，應(yīng)給予積極治療。 ALT持續(xù)正常者大

12、多數(shù)肝臟病變較輕，應(yīng)根據(jù)肝活檢病理學(xué)結(jié)果決定是否治療。對已有明顯纖維化(S2、S3)者，無論炎癥壞死程度如何，均應(yīng)給予抗病毒治療；對輕微炎癥壞死且無明顯纖維化(S0、S1)者，可暫不治療，但每隔36個月應(yīng)檢測肝功能。 ALT水平并不是預(yù)測患者對IFN應(yīng)答的重要指標。既往曾報道，用普通IFN治療ALT正常的丙型肝炎患者無明顯效果，因而不主張應(yīng)用IFN治療。但最近有研究發(fā)現(xiàn)，用PEG-IFN-2a與利巴韋林聯(lián)合治療ALT正常的丙型肝炎患者，其病毒學(xué)應(yīng)答率與ALT升高的丙型肝炎患者相似。因此，對于ALT正?；蜉p度升高的丙型肝炎患者，只要HCV RNA陽性，也可進行治療，但尚須積累更多病例作進一步臨床

13、研究?？共《局委煹倪m應(yīng)癥3丙型肝炎肝硬化： 代償期肝硬化(Child-Pugh A級)患者，盡管對治療的耐受性和效果有所降低，但為使病情穩(wěn)定、延緩或阻止肝衰竭和HCC等并發(fā)癥的發(fā)生，建議在嚴密觀察下給予抗病毒治療。 失代償期肝硬化患者，多難以耐受IFN治療的不良反應(yīng)，有條件者應(yīng)行肝臟移植術(shù)。4肝移植后丙型肝炎復(fù)發(fā)：HCV相關(guān)的肝硬化或HCC患者經(jīng)肝移植后，HCV感染復(fù)發(fā)率很高。IFN治療對此類患者有效果，但有促進對移植肝排斥反應(yīng)的可能，可在有經(jīng)驗的?？漆t(yī)生指導(dǎo)和嚴密觀察下進行抗病毒治療。抗病毒治療的適應(yīng)癥 (二)特殊丙型肝炎患者的治療 1兒童和老年人：有關(guān)兒童慢性丙型肝炎的治療經(jīng)驗尚不充分。初

14、步臨床研究結(jié)果顯示，IFN單一治療的SVR率似高于成人，對藥物的耐受性也較好。65歲或70歲以上的老年患者原則上也應(yīng)進行抗病毒治療，但一般對治療的耐受性較差。因此，應(yīng)根據(jù)患者的年齡、對藥物的耐受性、并發(fā)癥(如高血壓、冠心病等)及患者的意愿等因素全面衡量，以決定是否給予抗病毒治療。 2酗酒及吸毒者：慢性酒精中毒及吸毒可能促進HCV復(fù)制，加劇肝損害，從而加速發(fā)展為肝硬化甚至HCC,的進程。由于酗酒及吸毒患者對于抗病毒治療的依從性、耐受性和SVR率均較低，因此，治療丙型肝炎必須同時戒酒及戒毒。抗病毒治療的適應(yīng)癥 3合并HBV或HIV感染者：合并HBV感染會加速慢性丙型肝炎向肝硬化或HCC的進展。對于

15、HCV RNA陽性/HBV DNA陰性者，先給予抗HCV治療；對于兩種病毒均呈活動性復(fù)制者，建議首先以IFN加利巴韋林清除HCV，對于治療后HBV DNA仍持續(xù)陽性者可再給予抗HBV治療。對此類患者的治療尚需進行深入研究，以確定最佳治療方案。 合并HIV感染也可加速慢性丙型肝炎的進展，抗HCV治療主要取決于患者的CD4+細胞計數(shù)和肝組織的纖維化分期。免疫功能正常、尚無即刻進行高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)指征者，應(yīng)首先治療HCV感染；正在接受HAART治療、肝纖維化呈S2或S3的患者，須同時給予抗HCV治療；但要特別注意觀察利巴韋林與抗HIV核苷類似物相互作用的可能性，包括乳酸酸中毒等。

16、對于嚴重免疫抑制者(CD4+陽性淋巴細胞2108/L)，應(yīng)首先給抗HIV治療，待免疫功能重建后，再考慮抗HCV治療?？共《局委煹倪m應(yīng)癥4慢性腎功能衰竭：對于慢性丙型肝炎伴有腎功能衰竭且未接受透析者，不應(yīng)進行抗病毒治療。已接受透析且組織病理學(xué)上尚無肝硬化的患者(特別是準備行腎移植的患者)，可單用IFN治療(應(yīng)注意在透析后給藥)。由于腎功能不全的患者可發(fā)生嚴重溶血，因此，一般不應(yīng)用利巴韋林聯(lián)合治療?？共《局委煈?yīng)答的類型及影響因素 (一)抗病毒治療應(yīng)答的類型 依據(jù)所觀察的指標不同，可分為生化學(xué)應(yīng)答、病毒學(xué)應(yīng)答及組織學(xué)應(yīng)答。 1生化學(xué)應(yīng)答：ALT和AST恢復(fù)正常。 2病毒學(xué)應(yīng)答：(1) 早期病毒學(xué)應(yīng)答

17、(EVR)：指治療12周時血清HCV RNA定性檢測陰性(或定量檢測小于最低檢測限)，或定量檢測降低2個對數(shù)級(Log)以上。有早期EVR者易獲得SVR，無EVR者不易獲得SVR，因此EVR可作為預(yù)測SVR的指標。(2) 治療結(jié)束時病毒學(xué)應(yīng)答(ETVR)：即治療結(jié)束時定性檢測HCV RNA為陰性(或定量檢測小于最低檢測限)；(3) SVR：即治療結(jié)束至少隨訪24周時，定性檢測HCV RNA陰性(或定量檢測小于最低檢測限)； 抗病毒治療應(yīng)答的類型及影響因素(4) 無應(yīng)答(NR)：指從未獲得EVR、ETVR及SVR者。(5) 復(fù)發(fā)(relapse)：指治療結(jié)束時為定性檢測HCV RNA為陰性(或定

18、量檢測小于最低檢測限)，但停藥后HCV RNA又變?yōu)殛栃裕?6) 治療中反彈(breakthrough)：治療期間曾有HCV RNA載量降低或陰轉(zhuǎn)，但尚未停藥即出現(xiàn)HCV RNA載量上升或陽轉(zhuǎn)。 3組織學(xué)應(yīng)答：是指肝組織病理學(xué)炎癥壞死和纖維化的改善情況，可采用國內(nèi)外通用的肝組織分級(炎癥壞死程度)、分期(纖維化程度)或半定量計分系統(tǒng)來評價?？共《局委煈?yīng)答的類型及影響因素 (二)抗病毒治療應(yīng)答的影響因素 慢性丙型肝炎抗病毒療效應(yīng)答受多種因素的影響，下列因素有利于取得SVR：(1) HCV基因型2、3型；(2) 病毒水平2106拷貝/ml；(3) 年齡40歲；(4) 女性；(5) 感染HCV時間短

19、；(6) 肝臟纖維化程度輕；(7) 對治療的依從性好；(8)無明顯肥胖者；(9)無合并HBV及HIV感染者；(10)治療方法：以PEG-IFN與利巴韋林聯(lián)合治療為最佳。慢性丙型肝炎治療方案 治療前應(yīng)進行HCV RNA基因分型(1型和非1型)和血中HCV RNA定量，以決定抗病毒治療的療程和利巴韋林的劑量。 (一)HCV RNA基因為1型，或(和)HCV RNA定量2106拷貝/ml者，可選用下列方案之一： 1PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林治療方案：PEG-IFN-2a 180g，每周1次皮下注射，聯(lián)合口服利巴韋林1 000mg/d，至12周時檢測HCV RNA：(1) 如HCV RNA下降幅度2個

20、對數(shù)級，則考慮停藥；(2) 如HCV RNA定性檢測為陰轉(zhuǎn)，或低于定量法的最低檢測限，繼續(xù)治療至48周；(3) 如HCV RNA未轉(zhuǎn)陰，但下降2個對數(shù)級，則繼續(xù)治療到24周。如24周時HCVRNA轉(zhuǎn)陰，可繼續(xù)治療到48周；如果24周時仍未轉(zhuǎn)陰，則停藥觀察。 2普通IFN聯(lián)合利巴韋林治療方案：IFN 3MU5MU，隔日1次肌肉或皮下注射，聯(lián)合口服利巴韋林1000mg/d，建議治療48周。 3不能耐受利巴韋林不良反應(yīng)者治療方案：可單用普通IFN、復(fù)合IFN或PEG-IFN，方法同上。慢性丙型肝炎治療方案 (二)HCV RNA基因為非1型，或(和)HCV RNA定量2106拷貝/ml者，可采用以下治

21、療方案之一： 1PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林治療方案：PEG-IFN-2a 180g，每周1次皮下注射，聯(lián)合應(yīng)用利巴韋林800mg/d，治療24周。 2普通IFN聯(lián)合利巴韋林治療方案：IFN 3MU每周3次肌肉或皮下注射，聯(lián)合應(yīng)用利巴韋林8001000mg/d，治療2448周。 3不能耐受利巴韋林不良反應(yīng)者治療方案：可單用普通IFN或PEG-IFN。慢性丙型肝炎治療方案(三)對于治療后復(fù)發(fā)或無應(yīng)答患者的治療 對于初次單用IFN治療后復(fù)發(fā)的患者，采用PEG-IFN-2a或普通IFN聯(lián)合利巴韋林再次治療，可獲得較高SVR率(47，60)；對于初次單用IFN無應(yīng)答的患者，采用普通IFN或PEG-IFN

22、-2a聯(lián)合利巴韋林再次治療，其SVR率較低(分別為1215和3440)。對于初次應(yīng)用普通IFN和利巴韋林聯(lián)合療法無應(yīng)答或復(fù)發(fā)的患者，可試用PEG-IFN-2a與利巴韋林聯(lián)合療法?？共《局委煹牟涣挤磻?yīng)及處理方法 (一)IFN的主要不良反應(yīng) 為流感樣癥候群、骨髓抑制、精神異常、甲狀腺疾病、食欲減退、體重減輕、腹瀉、皮疹、脫發(fā)和注射部位無菌性炎癥等。 1流感樣癥候群：表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛、乏力等，可在睡前注射IFN，或在注射IFN同時服用非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥，以減輕流感樣癥狀。隨療程進展，此類癥狀逐漸減輕或消失。 2骨髓抑制：一過性骨髓抑制主要表現(xiàn)為外周血白細胞和血小板減少。如中性粒細胞絕對數(shù)0.75109/L，血小板50109/L，應(yīng)降低IFN劑量；12周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如粒細胞絕對數(shù)0.50109/L，血小板30109/L，則應(yīng)停藥。對于中性粒細胞明顯降低者，可用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)治療。 抗病毒治療的不良反應(yīng)及處理方法 3精神異常：可表現(xiàn)為抑郁、妄想癥、重度焦慮和精神病。其中抑郁是IFN治療過程中常見的不良反應(yīng)，癥狀可從煩躁不安到嚴重的抑郁癥。因此，使用IFN前應(yīng)評估患者的精神狀況，治療過程中也要密切觀察。抗抑郁藥可緩解此類不良反應(yīng)。對癥狀嚴重者，應(yīng)及時停用IFN。 4IFN可