抗心絞痛藥(AntianginalDrugs)教學(xué)課件

1、抗心絞痛藥(Antianginal Drugs )1概述常用抗心絞痛藥物心絞痛的聯(lián)合用藥其他抗心絞痛藥物主 要 內(nèi) 容2概 述3冠脈解剖特征4冠脈有輸送血管（大）、阻力血管（小）之分，呈單枝楔狀供應(yīng)心肌。左、右冠脈存在側(cè)支循環(huán)，但建立起來較慢。冠脈在心臟的走向是由心外膜移行然后垂直穿插心肌間隙供應(yīng)心內(nèi)膜，心舒張期壓力小，流速增加,冠脈灌注在心舒張期。The right and left coronary arteries,the first branchesof the aorta, carry blood to most of the myocardium. 5心絞痛（angina pect

2、oris）是因冠狀動脈供血不足引起的心肌急劇的、暫時的缺血與缺氧綜合征，表現(xiàn)為陣發(fā)性的胸骨后壓榨性疼痛并向左上肢放射心絞痛持續(xù)發(fā)作如不及時治療則可能發(fā)展為心肌梗死6心肌缺血缺氧是引起心絞痛發(fā)作的直接原因供氧耗氧心絞痛 心肌需氧與供氧的平衡失調(diào)，致心肌暫時性缺血缺氧，代謝產(chǎn)物聚積心肌組織，刺激心肌自主神經(jīng)傳入纖維末梢引起疼痛 7表1 影響心肌耗氧量及供氧量的因素影響心肌耗氧量 影響心肌供氧量 的因素 的因素 心率 冠脈血流量 心肌收縮力 主動脈壓力 心室壁張力 心動周期 前負荷 冠狀血管阻力 后負荷 動脈血氧含量 心肌順應(yīng)性 心肌攝氧率 代謝因素臨床上將影響耗氧量的主要因素簡化為:三項乘積: 收

3、縮壓心率左心室射血時間或二項乘積: 收縮壓心率作為粗略估計心肌耗氧量的指標8引起冠狀動脈供血不足的最常見的病因是冠狀動脈粥樣硬化或痙攣所造成的血管狹窄。9血管狹窄10穩(wěn)定的動脈粥樣硬化斑塊纖維帽(平滑肌細胞和基質(zhì))脂核外膜內(nèi)皮細胞內(nèi)膜平滑肌細胞(修復(fù)型)中層平滑肌細胞(收縮型)外膜11外膜lipid core 脂核血栓不穩(wěn)定性動脈粥樣硬化斑塊外膜斑塊破裂、血栓形成并擴展進入管腔12動脈粥樣硬化斑塊（實體）13冠脈造影血管狹窄14心絞痛的臨床分型依據(jù)WHO“ 缺血性心臟病的命名及診斷標準”勞累性心絞痛穩(wěn)定型(慢性冠狀動脈疾?。⒊醢l(fā)型、惡化型自發(fā)性心絞痛臥位型、變異型、急性冠脈功能不全和梗死后心

4、絞痛混合性心絞痛“不穩(wěn)定型心絞痛(急性冠狀動脈綜合癥）”是除穩(wěn)定型勞累性心絞痛外的所有類型的心絞痛15心絞痛綜合癥的病理生理改變16不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)病機制17手術(shù)治療（有創(chuàng)）冠狀動脈搭橋術(shù)經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)（介入治療） 球囊擴張、冠脈支架藥物治療（無創(chuàng)）心絞痛的治療方法18急性心肌梗死，右冠近段閉塞急性心肌梗死，術(shù)后右冠恢復(fù)三級血流置入支架 病例 患者姚某某，女，79歲，以“陣發(fā)性胸痛10天，再發(fā)加重3小時”為主訴入院。既往“高血壓”病史20余年，最高血壓180/110mmHg，口服“硝苯地平緩釋片”降壓，未規(guī)律監(jiān)測血壓；無藥物及食物過敏史。入院診斷：1.冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 急性下壁、

5、后壁ST段抬高型心肌梗死 心功能I級（KILLIP分級）2.高血壓病3級 很高危。19從心絞痛的病理生理基礎(chǔ)可見降低心肌耗氧量擴張冠狀動脈改善冠脈供血 是緩解心絞痛的主要治療對策。冠狀動脈粥樣硬化斑塊變化、血小板聚集和血栓形成是誘發(fā)不穩(wěn)定型心絞痛的重要因素抗血小板藥、抗血栓藥和ACEI類藥 也有助于心絞痛的防治。 藥物治療策略20抗心絞痛藥作用機制舒張血管、心率、左室舒張末壓耗氧。舒張冠脈，促進側(cè)支循環(huán)/血流重分布冠脈供血供氧。促進脂代謝轉(zhuǎn)化為糖代謝而改善心肌代謝。21第一節(jié) 常用抗心絞痛藥物硝酸酯類硝酸甘油、硝酸異山梨酯受體阻斷藥普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等。鈣拮抗藥維拉帕米、地爾硫卓、硝

6、苯地平等22CH2O-NO2CHO-NO2CH2O-NO2 硝酸甘油 硝酸異山梨酯（消心痛） 單硝酸異山梨酯 nitroglycerin Isosorbide Dinitrate Isosorbide Momonitrate 一、硝酸酯類 23 1896年，就在諾貝爾去世前不到兩個月的一天和同事開玩笑說：“醫(yī)生給我開的藥竟是硝酸甘油，難道這不是對我一生巨大的諷刺嗎？” 硝 酸 甘 油Alfred Bernhard Nobel（1833.10.211896.12.10） 24Robert Furchgott Louis Ignarro Ferid Murad1998年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者N

7、O激活GC細胞內(nèi)cGMP降低細胞內(nèi)鈣濃度血管平滑肌松弛舒張血管。這一發(fā)現(xiàn)同時成為壯陽藥萬艾可(Viagra，俗稱“偉哥”)產(chǎn)生的重要前提252005年10月13日諾貝爾獎得主、一氧化氮之父弗里德穆拉德教授接受鄭大聘書26【藥理作用】改變血流動力學(xué)，減少心肌耗氧量小劑量擴張靜脈(容量血管)-回心血量- 前負荷-心室容積-室壁張力-心肌耗氧量大劑量舒張動脈(阻力血管)-外周阻力-后負荷、心臟作功-心肌耗氧量27改變心肌血流分布，增加缺血區(qū)供血增加心內(nèi)膜下血供選擇性擴張心外膜較大輸送血管開放側(cè)支循環(huán)輸送血管阻力血管28 心肌局部缺血時主動脈 BA輸送血管阻力血管缺血區(qū)非缺血區(qū) 給硝酸甘油后BA29

8、非缺血區(qū)缺血區(qū)對 照硝酸酯類的效應(yīng)非缺血區(qū)缺血區(qū)輸送血管阻力血管30硝酸酯類非缺血區(qū)缺血區(qū) 非缺血區(qū)缺血區(qū)對 照輸送血管阻力血管 非缺血區(qū)缺血區(qū)雙嘧達莫“竊血”現(xiàn)象31硝酸酯類與雙嘧達莫對心肌缺血區(qū)血流量的影響“竊血”現(xiàn)象32保護心肌細胞、減輕缺血性損傷NO-內(nèi)源性PGI2、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)的生成和釋放-心肌保護作用(早期保護）誘導(dǎo)藥理性預(yù)適應(yīng)（延遲心肌保護）-防止心肌遭受嚴重損害抑制血小板聚集NO(+)血小板中鳥苷酸環(huán)化酶-cGMP-抑制血小板聚集抗血栓形成33進入SMC細胞釋出NO2- 加H+還原NO與巰基(-SH)反應(yīng)亞硝基硫醇類，與Fe2+結(jié)合鳥苷酸環(huán)化酶活化cGMP生成

9、激活cGMP依賴性蛋白激酶細胞內(nèi)游離鈣濃度, MLC去磷酸化 抑制收縮蛋白血管擴張?！鞠跛狨ヮ愂鎻堁茏饔脵C制】34松弛血管機制Ca2+ MLCK- MLCKP血管平滑肌舒張NOcGMP依賴的PKSMC or EC中鳥苷酸環(huán)化酶（GC） cGMP 硝酸酯類藥物MLCK：肌球蛋白輕鏈激酶35鳥苷酸環(huán)化酶（+）GPTcGMPCa2+松弛cGMP依賴蛋白激酶收縮蛋白（+）松弛（-）NONO多種激動劑Ach、5-HT、緩激肽等 內(nèi)皮細胞NO合酶NO瓜氨酸L-精氨酸（+）(EDRF)有機硝酸酯硝酸鈉平滑肌細胞NO2-H+組織巰基硝基硫醇類R.SNOR-SH硝酸酯類藥物本身即是NO的供體，無需借助于有功能

10、的血管內(nèi)皮細胞即可產(chǎn)生擴血管作用，故對病變血管仍可產(chǎn)生擴張作用36【體內(nèi)過程】舌下含服：口腔黏膜吸收生物利用度80% (口服8%),可避免“首過效應(yīng)”1-2min起效，持續(xù)30min,t1/2 2-4min經(jīng)皮膚吸收：2%軟膏或貼膜劑睡前涂抹37【臨床應(yīng)用】防治各類心絞痛：首選速效類: 用以即時解除或緩解急性發(fā)作; 坐位含服(臥位回心血量; 站位體位性低血壓)長效類: 預(yù)防發(fā)作。急性心肌梗死：靜脈給藥充血性心力衰竭急性靜脈給藥慢性長效制劑+強心藥急性呼吸衰竭及肺動脈高壓 38局 部全 身面、頸皮膚潮紅BP反射性心悸 加重心絞痛頭暈、搏動性頭痛顱內(nèi)壓眼內(nèi)壓（？）體位性BP暈厥1、血管舒張所致：【

11、不良反應(yīng)】392.高鐵血紅蛋白血癥(長期大劑量)CH2ONO2CHONO2CH2ONO2硝酸甘油氧化亞鐵生成三價鐵失去攜氧功能。靜注亞甲藍(美藍)解救高鐵血紅蛋白還原為血紅蛋白+403.耐受性(Tolerance)NOCH2ONO2CHONO2CH2ONO2Fe2+NNNNGCGTPcGMP-SH耐受機制：-SH耗竭對策：Ca2+ 舒張血管采用間歇療法：間歇期1012 h/d補充SH供體：如N-乙酰半胱氨酸/蛋氨酸/巰甲丙脯氨酸研發(fā)新型NO供體藥物硝基硫醇類41降低心肌耗氧量阻斷-R心率、收縮力耗氧（缺點：收縮力射血時間相對心室容積耗氧）總耗氧 改善缺血區(qū)血供阻斷-R非缺血區(qū)血管阻力，缺血區(qū)血

12、管舒張血流流向缺血區(qū)缺血區(qū)血供；心率、舒張期延長，利于冠脈灌注和流向內(nèi)膜缺血區(qū)；缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)，血供改善心肌代謝：FFA，糖代謝，耗氧增加組織供氧：促進氧合血紅蛋白解離抑制血小板聚集二、 受體阻斷藥42穩(wěn)定性心絞痛：尤對硝酸酯類不敏感或療效差的患者不穩(wěn)定型心絞痛：慎用變異型心絞痛：忌用，因-R阻斷-R相對占優(yōu)勢易致冠脈痙攣，加重心肌缺血癥狀心肌梗塞：亦有效，但心肌收縮力，慎用。注意：有效量個體差異較大，應(yīng)從小量開始；久用停藥時，會加劇心絞痛的發(fā)作或心梗，應(yīng)逐漸減量。禁用：心動過緩、低血壓、心功能不全者、哮喘/慢阻肺、和血脂異常的患者【臨床應(yīng)用及注意事項】43降低心肌耗氧量擴張血管外周阻力后負荷

13、耗氧;減慢心率、抑制心肌收縮力耗氧;拮抗交感神經(jīng)活性，耗氧 舒張冠狀血管，增加缺血區(qū)血供擴張冠脈中較大的輸送血管及小阻力血管，側(cè)支循環(huán)增加和改善缺血區(qū)血供保護缺血心肌細胞。抑制Ca2+內(nèi)流減輕心肌細胞內(nèi)“Ca2+超載”保護作用。抑制血小板聚集三、 鈣通道阻滯藥44鈣拮抗藥心臟抑制心率下降，收縮力降低心肌耗氧量心肌細胞抑鈣超負保護心肌細胞血管外周血管冠脈血管后負荷室壁張力供血供氧鈣拮抗藥抗心絞痛的機制45對冠脈痙攣所致變異型心絞痛最有效，也用于穩(wěn)定型及不穩(wěn)定型心絞痛。對伴有哮喘和阻塞性肺疾患者更合適硝苯地平：變異性心絞痛最有效，伴有高血壓者尤為適用維拉帕米：伴心率失常的不穩(wěn)定/穩(wěn)定心絞痛地爾硫卓

14、：冠脈痙攣所致變異型心絞痛【臨床應(yīng)用】46表2 三種抗心絞痛藥作用機制的比較硝酸酯類-受體阻斷藥Ca2+拮抗藥擴張全身血管阻斷-受體阻斷Ca2+通道回心血量回心血量回心血量室壁張力室壁張力室壁張力擴冠脈，阻力冠脈阻力擴張冠脈心率心率心率心肌耗氧量心肌耗氧量心肌耗氧量47表3 三種抗心絞痛藥對決定心肌耗氧因素的影響 前負荷 - 后負荷 - 心率 反射性 反射性 收縮力 反射性 反射性 鈣通道阻滯藥心肌耗氧因素硝苯地平 維拉帕米硝酸酯類-受體阻斷藥48第二節(jié) 心絞痛的聯(lián)合用藥普萘洛爾+硝酸異山梨酯兩藥能協(xié)同降低耗氧量；同時受體阻斷藥可取消硝酸酯類所致反射性心率，而硝酸酯類可縮小受體阻斷藥所致心室容

15、積擴大和心室射血時間延長，互相取長補短；合用時各自用量減少，副作用也減少（一） 受體拮抗藥和硝酸酯類合用49表4 硝酸酯類與受體阻斷藥合用治療心絞痛的效應(yīng)作用硝酸酯類受體阻斷藥硝酸酯+受體阻斷藥 動脈壓 心率 （反射性） 心肌收縮力 （反射性） 抑制/不變 射血時間 縮短 延長 不變 舒張期灌流時間 縮短 延長 延長 左室舒張末壓 不變/降低 心臟容積 不變/縮小50硝酸酯類+氨氯地平擴血管作用增加，硝酸酯類主要作用于V，CCB主要擴張小A，且又有較強的擴張冠脈作用。（二）硝酸酯類和鈣拮抗藥合用51硝苯地平+普萘洛爾二者對降低心肌耗氧量起協(xié)同作用，受體阻斷藥可消除CCB引起的反射性心動過速，后者可對抗前者收縮血管作用，臨床證明