2021我國胎兒宮內(nèi)手術(shù)的現(xiàn)狀和展望全文

1、2021我國胎兒宮內(nèi)手術(shù)的現(xiàn)狀和展望（全文）20世紀(jì)70年代末，國外一些學(xué)者已將胎兒視為一個完整的個體，認(rèn)為胎兒患有疾病時應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)處理。經(jīng)過幾十年的發(fā)展，在胎兒出生缺陷 的篩查、診斷、處理等諸多方面均取得了巨大進(jìn)步。除此之外，復(fù)雜性多 胎妊娠的監(jiān)測管理及胎兒發(fā)育生物學(xué)、健康與疾病起源等領(lǐng)域的研究也越發(fā)深入，使得人們對胎兒階段及出生后“生命早期 1000天”不良事件對生命全周期健康影響的認(rèn)識進(jìn)一步提高。自20世紀(jì)90年代末以來，出生缺陷防治工作一直是我國圍產(chǎn)保健領(lǐng)域的熱點(diǎn)，相關(guān)領(lǐng)域的臨床實(shí)踐和科研 也受到了相應(yīng)的重視，比如生育年齡女性廣泛增補(bǔ)小劑量葉酸或含葉酸的 多種維生素以預(yù)防開放性神經(jīng)管畸

2、形，胎兒常見染色體疾病的產(chǎn)前篩查， 廣泛開展遺傳性疾病的產(chǎn)前診斷等。目前，隨著分子遺傳學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué) 和醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，無論在胎兒取樣還是遺傳分析方法以及胎兒手 術(shù)等技術(shù)方面均日臻完善1 o如前文所述，胎兒醫(yī)學(xué)創(chuàng)建之初就提出“視胎兒為病人”，將胎兒視為 獨(dú)立個體，給予全面的監(jiān)測與管理。胎兒醫(yī)學(xué)的目的是盡量減少異常胎兒 的出生，爭取在第一時間對胎兒進(jìn)行治療以避免患兒的精神與情感創(chuàng)傷， 對不可治療的胎兒疾病進(jìn)行縝密遺傳咨詢以盡量減少后續(xù)妊娠發(fā)生類似 問題。圍繞上述目的，臨床的管理包括產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷、遺傳咨詢、 宮內(nèi)監(jiān)測及評估，根據(jù)胎兒疾病特點(diǎn)進(jìn)行宮內(nèi)治療、出生后治療及新生兒期隨訪等工作，

3、并且需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的密切合作2 o胎兒宮內(nèi)手術(shù)是胎兒醫(yī)學(xué)中的重要部分，也是最具挑戰(zhàn)性的，國內(nèi)盡管起步相對較晚，但 目前許多胎兒醫(yī)學(xué)中心已經(jīng)有能力開展很多宮內(nèi)手術(shù)治療或產(chǎn)時子宮外手術(shù)(ex utero intrapartum treatment , EXIT)。本期特別組稿刊登的雙胎輸血綜合征行胎兒鏡激光凝固術(shù)治療的圍手術(shù)期母體并發(fā)癥分析及右心發(fā)育不良綜合征胎兒的心臟介入治療及圍手術(shù)期管理，代 表了國內(nèi)單中心的不同胎兒宮內(nèi)手術(shù)的處置水準(zhǔn)，在一些手術(shù)治療領(lǐng)域已 經(jīng)接近國際水平。但宮內(nèi)手術(shù)的成功不僅僅止于操作順利和活產(chǎn)分娩，圍 手術(shù)期的全面評估和長期的預(yù)后隨訪才是手術(shù)成功與否的關(guān)鍵。一、胎兒宮內(nèi)手術(shù)

4、的指征和種類胎兒宮內(nèi)手術(shù)要嚴(yán)格掌握指征，需要充分的醫(yī)患溝通和臨床倫理學(xué)評估。在20世紀(jì)七八十年代，學(xué)者們試圖將“胎兒手術(shù)”引入臨床時，首先 是建立了人類疾病的動物模型，研究相關(guān)疾病的病理生理、人類胎兒開放 性手術(shù)的技術(shù)可行性以及臨床應(yīng)用的倫理學(xué)3 o在此基礎(chǔ)上，國際胎兒醫(yī)學(xué)及手術(shù)學(xué)會(International Fetal Medicine and Surgical Society , IFMSS )于 1982 年提出開展胎兒手術(shù) 的必要條件：(1)準(zhǔn)確的胎兒疾病診斷和分期，產(chǎn)前診斷胎兒染色體核 型除外其他伴發(fā)畸形，明確胎兒疾病的自然轉(zhuǎn)歸和預(yù)后，當(dāng)前無有效的出 生后治療方法；(2)胎兒手術(shù)的

5、有效性已獲證實(shí)，可以逆轉(zhuǎn)胎兒疾病的 不良影響；(3)手術(shù)應(yīng)在擁有多學(xué)科的胎兒醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行，經(jīng)過倫理學(xué) 討論并充分告知孕婦及家屬胎兒宮內(nèi)治療的利弊以及對母胎帶來的近遠(yuǎn) 期風(fēng)險。胎兒手術(shù)倫理的基本原則是有充分證據(jù)證明該手術(shù)操作對胎兒的 益處，并且手術(shù)對孕婦及胎兒的風(fēng)險是可接受的。隨著近30年對胎兒疾病認(rèn)識的不斷深入，影像學(xué)、細(xì)胞和分子產(chǎn)前 診斷的發(fā)展以及醫(yī)療器械的更新，使得宮內(nèi)治療技術(shù)的可行性逐漸得以解 決。目前已經(jīng)得到國際公認(rèn)的有效的胎兒宮內(nèi)治療方法包括胎兒鏡激光凝 固術(shù)(fetoscopic laser photocoagulation , FLP)、選擇性減胎術(shù)(包 括氯化鉀減胎術(shù)、臍帶電凝

6、術(shù)、臍帶結(jié)扎術(shù)、射頻消融術(shù)等)、宮內(nèi)輸血、 宮內(nèi)藥物治療、各種引流術(shù)、EXIT,探索性胎兒手術(shù)包括介入性球囊導(dǎo)管手術(shù)、胎兒鏡脊膜膨出修補(bǔ)術(shù)和基因治療等。近年來隨著輔助生殖技術(shù)的 廣泛應(yīng)用及高齡孕婦的增多，多胎妊娠的發(fā)生率呈逐年上升趨勢，國內(nèi)各 地新成立的胎兒醫(yī)學(xué)中心在胎兒宮內(nèi)治療領(lǐng)域也多集中在多胎妊娠的宮 內(nèi)手術(shù)，如FLP治療雙胎輸血綜合征(twin transfusion syndrome , TTTS)及選擇性減胎術(shù)等4。其他如胸腔積液或膀胱引流術(shù)、介入性 導(dǎo)管或球囊手術(shù)和 EXIT手術(shù)等也在少數(shù)中心逐漸開展。對于20世紀(jì)末開展的開放性胎兒手術(shù)，盡管我國近年來也有此類手術(shù)成功的個案報道，但

7、 其手術(shù)指征仍頗具爭議。胎兒鏡下脊膜膨出修補(bǔ)術(shù)尚未見國內(nèi)報道。目前，國內(nèi)開展的胎兒宮內(nèi)手術(shù)主要包括：. FLP:可用于TTTS和巨大絨毛膜血管瘤等的治療。1988年，De Lia 完成了第一例胎兒鏡激光治療手術(shù)5 o 2004年，Senat等6報道 的病例對照研究確定了 FLP對于TTTS的有效性，此后多中心多年的臨床 研究均證明了 FLP是TTTS n IV期治療的首選方法。但對于I期 TTTS 是否需要積極進(jìn)行胎兒鏡治療仍是有爭議的，應(yīng)該個體化評估。國內(nèi)首例 FLP治療TTTS的報道是在2009年，由梁志清教授團(tuán)隊(duì)7完成，隨后 在國內(nèi)陸續(xù)規(guī)范化開展，但多數(shù)報道基于單中心數(shù)據(jù)，干預(yù)后胎兒的遠(yuǎn)

8、期 預(yù)后研究有待加強(qiáng)。FLP除了可對TTTS進(jìn)行治療，也可對另外兩種復(fù)雜 性雙胎妊娠并發(fā)癥即選擇性胎兒生長受限(selective intrauterine growth restriction , sIUGR)、雙胎貧血一多血質(zhì)序列征(twinanemiapolycythemia , TAPS)進(jìn)行治療。此外，F(xiàn)LP還可用于阻斷巨大 絨毛膜血管瘤的滋養(yǎng)血管，從而阻止腫瘤長大并改善胎兒心力衰竭及水腫 等癥狀8 o.選擇性減胎術(shù)：手術(shù)目的是減少多胎妊娠的胎兒數(shù)目和減去異常 胎兒。針對絨毛膜性不同，采用不同的減胎術(shù)方法。多絨毛膜性多胎妊娠 可采用氯化鉀心內(nèi)或顱內(nèi)注射方法減胎，單絨毛膜性多胎妊娠可采

9、用臍帶 血流阻斷方法減胎，如射頻消融、臍帶雙極電凝、臍帶結(jié)扎、微波消融等。.宮內(nèi)輸血：主要針對胎兒宮內(nèi)重度貧血，貧血的常見原因有母兒 血型不合導(dǎo)致的溶血性貧血、地中海貧血、細(xì)小病毒感染性貧血、胎母輸 血以及TAPS等。.體腔內(nèi)積液引流術(shù)：通過引流管的通道作用，將液體從胎兒體內(nèi) 引流至羊膜腔，在改善羊水量的同時，緩解液體在胎兒重要器官積聚而導(dǎo) 致的對周圍器官的壓迫作用，從而促進(jìn)胎兒重要組織器官的發(fā)育。以上幾種手術(shù)操作在國內(nèi)很多胎兒醫(yī)學(xué)中心已經(jīng)陸續(xù)開展，均需要在超聲的精確引導(dǎo)下進(jìn)行，因此需要手術(shù)醫(yī)師同時掌握超聲技能。我國人口 基數(shù)大，患者數(shù)量較多，但經(jīng)過規(guī)范培訓(xùn)的胎兒手術(shù)醫(yī)師并不多。因此， 目前迫

10、切需要有系統(tǒng)的規(guī)范化培訓(xùn)制度及教程。.宮內(nèi)介入性球囊導(dǎo)管手術(shù)：主要包括針對先天性膈疝的胎兒鏡下 氣管內(nèi)球囊封堵術(shù)和針對大動脈狹窄或閉鎖的介入性球囊導(dǎo)管擴(kuò)張術(shù)。 2002年，Tulzer團(tuán)隊(duì)首次報道了針對嚴(yán)重肺動脈狹窄或閉鎖的胎兒進(jìn)行 心臟介入治療9 o 2018年，廣東省人民醫(yī)院完成并報道了兩例宮內(nèi)胎 兒心臟介入手術(shù)10。2003年，Harrison團(tuán)隊(duì)首次報道了胎兒鏡下氣 管內(nèi)球囊封堵術(shù)治療先天性膈疝的有效性11。而由于醫(yī)療器械的準(zhǔn)入 問題目前國內(nèi)尚未開展此手術(shù)。這種宮內(nèi)介入手術(shù)可以減輕腹腔內(nèi)器官突 入胸腔以及對胎兒肺發(fā)育的影響，改變膈疝的自然病程，為胎兒出生后做 第二次手術(shù)贏得時間，改善患

11、兒遠(yuǎn)期預(yù)后。宮內(nèi)介入性手術(shù)在國內(nèi)尚處于 起步探索階段，應(yīng)嚴(yán)格選擇適應(yīng)證，權(quán)衡手術(shù)風(fēng)險及利弊。手術(shù)醫(yī)師應(yīng)在 充分進(jìn)行動物模型手術(shù)培訓(xùn)的基礎(chǔ)上實(shí)施臨床操作。. EXIT手術(shù)：主要針對沒有胎兒宮內(nèi)死亡危險但出生后影響新生兒 自主呼吸建立的嚴(yán)重畸形，如高氣道梗阻、頸部巨大腫物或巨大先天性肺 囊腺瘤樣畸形等。該手術(shù)已在國外開展多年，技術(shù)方面已經(jīng)成熟，但需要 極強(qiáng)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)配合，包括麻醉科、小兒外科、產(chǎn)科及手術(shù)室護(hù)理團(tuán)隊(duì) 然而，由于需要EXIT手術(shù)的胎兒往往病情較重，經(jīng)宮內(nèi)評估、多學(xué)科會 診后孕婦及家屬多難以接受手術(shù)的風(fēng)險，因此病例數(shù)量較少。目前，國內(nèi) 機(jī)構(gòu)雖有開展，但常限于未斷臍前進(jìn)行氣管插管，鮮少有

12、同時進(jìn)行小兒外 科手術(shù)的EXIT治療。.開放性胎兒手術(shù)：20世紀(jì)90年代，國外胎兒醫(yī)學(xué)專家對開放性 胎兒手術(shù)已經(jīng)探索較多，但由于開放性胎兒手術(shù)難度較高，而且宮內(nèi)手術(shù) 操作易導(dǎo)致羊水滲漏、早產(chǎn)、子宮破裂和宮內(nèi)感染等嚴(yán)重并發(fā)癥，目前手 術(shù)指征極其有限。目前主要是針對胎兒脊柱裂脊膜膨出進(jìn)行的宮內(nèi)修補(bǔ) 術(shù)。美國費(fèi)城兒童醫(yī)院一直在積累該手術(shù)的經(jīng)驗(yàn)，術(shù)前充分評估脊神經(jīng)的 損傷對患兒出生后生活能力的影響，包括肢體行走、泌尿系統(tǒng)功能及性功 能障礙等方可實(shí)施手術(shù)12。目前，也有學(xué)者對胎兒脊柱裂脊膜膨出實(shí) 施胎兒鏡下修補(bǔ)術(shù)。值得注意的是，在產(chǎn)前診斷明確為胎兒結(jié)構(gòu)異常又可以通過有效手術(shù) 干預(yù)治療的病例中，真正需要宮

13、內(nèi)手術(shù)干預(yù)的只是一小部分，大多數(shù)可等 待至出生后再進(jìn)行手術(shù)。本期刊登的完全型大動脈轉(zhuǎn)位胎兒孕期及圍產(chǎn) 期一體化管理及預(yù)后分析即屬于這一類。復(fù)旦大學(xué)的相關(guān)研究指出，3243例產(chǎn)前診斷結(jié)構(gòu)發(fā)育異常胎兒，僅 21例（0.6%）在宮內(nèi)接受治療，297例（9.2%）可在出生后新生兒期手術(shù)治療13 o可等待出生后治療的胎兒疾病主要包括消化系統(tǒng)畸形、泌尿系統(tǒng)畸形、卵巢和腹腔內(nèi)腫物、腹裂和臍膨出、舐尾部畸胎瘤等。因此，為避免宮內(nèi)手術(shù)對母兒造成的不 必要損傷，一旦診斷胎兒異常，需要多學(xué)科充分評估，能夠在產(chǎn)后獲得有 效治療者應(yīng)盡量避免在妊娠期進(jìn)行宮內(nèi)手術(shù)。二、圍手術(shù)期評估和多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作的重要性圍手術(shù)期評估對于宮

14、內(nèi)手術(shù)治療的效果至關(guān)重要。術(shù)前需要影像學(xué)及遺傳學(xué)專家的準(zhǔn)確評估，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)會診討論制定圍手術(shù)期計劃，共同與孕婦及其家屬進(jìn)行交流溝通；術(shù)中需要小兒外科甚至成人外科與母胎醫(yī)學(xué)專家共同配合；術(shù)后更需要對干預(yù)的近遠(yuǎn)期效果，包括新生兒體格發(fā)育情況、運(yùn)動系統(tǒng)功能、精神狀態(tài)、智力發(fā)育、認(rèn)知發(fā)育等密切隨訪評估，以此來評價和不斷改進(jìn)手術(shù)時機(jī)與手術(shù)方式。FLP治療TTTS的先導(dǎo)者De Lia認(rèn)為，“超聲、內(nèi)鏡、視頻錄像及激光等技術(shù)的整合，促使TTTS變成了可治療的胎兒疾病” 14。因此，胎兒醫(yī)學(xué)的特點(diǎn)是多學(xué)科和多技術(shù)的整合學(xué)科，將母胎醫(yī)學(xué)、 兒科學(xué)、外科學(xué)、影像學(xué)、遺傳學(xué)、生物學(xué)、病理學(xué)、倫理學(xué)等眾多學(xué)科 有機(jī)結(jié)

15、合在一起。胎兒疾病的診治需要制定完整的規(guī)范流程以及建立包括 遺傳咨詢、倫理審核、影像學(xué)評估、新生兒外科、產(chǎn)科、兒科、麻醉科等 系統(tǒng)而完整的胎兒醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)。因此，胎兒醫(yī)學(xué)中心也必須利用多學(xué)科的綜 合優(yōu)勢才能成立，并將胎兒手術(shù)等胎兒醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的工作做好。隨著胎兒醫(yī) 學(xué)在國內(nèi)的發(fā)展，各地紛紛成立了胎兒醫(yī)學(xué)中心，其中不乏這樣的誤區(qū)， 即“宮內(nèi)手術(shù)就是胎兒醫(yī)學(xué)”。如果各個學(xué)科間尚未形成良好的互動，缺乏 有機(jī)、整體的架構(gòu)，面對復(fù)雜病例，將難以提供科學(xué)合理及有針對性的診 療方案。三、胎兒宮內(nèi)手術(shù)的展望宮內(nèi)手術(shù)未來的發(fā)展方向趨于微創(chuàng)，雖然手術(shù)創(chuàng)傷會因此減小，但手 術(shù)指征仍要嚴(yán)格掌握。任何胎兒醫(yī)學(xué)中心的手術(shù)操作都會有一個學(xué)習(xí)熟練 曲線，部分中心借助于先進(jìn)的國際胎兒醫(yī)學(xué)平臺，站在巨人的肩膀上，在 借鑒國外經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上成長和提高；部分中心獨(dú)立探索體外手術(shù)試驗(yàn)并經(jīng) 過了艱難的歷程，在失敗的教訓(xùn)中不斷成長。目前國內(nèi)尚缺乏統(tǒng)一的胎兒 醫(yī)學(xué)醫(yī)師培訓(xùn)體系和規(guī)