2021宮頸癌免疫治療回顧與展望全文

1、2021宮頸癌免疫治療回顧與展望（全文）宮頸癌是一種惡性婦科腫瘤，在全球婦科常見(jiàn)腫瘤中發(fā)病率排第四位,也是人類(lèi)癌癥中第七大常見(jiàn)腫瘤類(lèi)型。根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu) 數(shù)據(jù)庫(kù)顯 示,2018年約有569,000例新發(fā)宮頸癌病例和 311,000例死亡病例。早 期宮頸癌的主要治療手段是手術(shù)。放療和化療已經(jīng) 用于治療晚期宮頸癌 患者。自抗血管生成抑制劑應(yīng)用以來(lái)，在過(guò)去 五年中，復(fù)發(fā)性及晚期宮 頸癌的療效有所改善。晚期患者的中位總 生存時(shí)間（mOS ）可以達(dá)到 16.8月，但總體治療效果仍不理想。 因此，探索新療法勢(shì)在必行。隨著近幾年來(lái)免疫治療的火熱發(fā)展， 免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI ）毫不意外 地成為了研究者

2、們高度期待的宮頸癌潛在治療方法。眾所周 知，人乳頭 瘤病毒（HPV）與宮頸癌的發(fā)展有關(guān)。但既往針對(duì) HPV的免疫療法效果 并不理想。為此，人們進(jìn)一步開(kāi)展了臨床研究，旨 在評(píng)估ICI對(duì)宮頸癌 的療效。在KEYNOTE-1 58臨床試驗(yàn)中，帕博利珠單抗在實(shí)體瘤（包括 宮頸癌）中已經(jīng)被證明有效，并得到了 FDA的批準(zhǔn)。在2020年發(fā)表的一篇綜述中，概述了宮頸癌組織中的腫瘤免疫微環(huán)境，介紹了宮頸癌中PD-1/PD-L1的表達(dá)情況，以及回顧了KEYNOTE-158試驗(yàn)和最新的CheckMate-358試驗(yàn)結(jié)果。并對(duì)宮 頸癌 未來(lái)的免疫聯(lián)合治療方式進(jìn)行了探討與展望。接下來(lái)就讓我們開(kāi)啟宮頸癌的免疫治療之旅吧

3、。.宮頸癌免疫病理與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的相關(guān)性眾所周知，HPV的長(zhǎng)期感染與宮頸癌的致病性密切相關(guān)。前期研究顯示， 在HPV感染的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC ）中可以觀察 到PD-L1表 達(dá)和IFN-ymRNA的上調(diào)。深入分析發(fā)現(xiàn) JFN-y是通 過(guò)最初的HPV感 染后所分泌的，隨后IFN誘導(dǎo)了 PD-L1蛋白的 表達(dá)。根據(jù)這一推論，幾 個(gè)研究小組探索了在宮頸癌中 HPV的感 染是否也影響了 PD-L1蛋白的 表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HPV陽(yáng)性狀態(tài)與PD-L1表達(dá)增加呈正相關(guān)性。在宮頸癌的腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)現(xiàn):PD-L1蛋白可以表達(dá)在腫瘤細(xì) 胞、抗 原呈遞細(xì)胞和淋巴細(xì)胞（TILs ）上，并且在腫瘤間質(zhì)組

4、織中 還發(fā)現(xiàn)了 PD- 1陽(yáng)性T細(xì)胞。據(jù)研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)：46.9%-60.8%宮頸癌患者的腫瘤間質(zhì) 組織中存在PD-1陽(yáng)性表達(dá)，34.4%-96%患者 存在PD-L1陽(yáng)性表達(dá)。這 些結(jié)果似乎說(shuō)明了 PD-1/PD-L1抑制劑 在HPV感染的宮頸癌中潛在的 治療效果。那么對(duì)于非HPV感染引起的宮頸癌患者，情況又是如何呢？目前 相關(guān) 的基礎(chǔ)研究不多?？傮w來(lái)講，在非HPV感染的宮頸癌患者中， 腫瘤微環(huán) 境可能是處于一種非炎癥性的狀態(tài)。但是不可否認(rèn)的是，腫瘤抗原在這種環(huán)境中也是存在的。通過(guò)免疫調(diào)控，增強(qiáng)抗腫瘤 T細(xì)胞的激活（例如： 聯(lián)合治療），消除和阻斷免疫抑制細(xì)胞和免疫 抑制分子，也可讓PD-1/PD

5、- L1抑制劑的治療變得有效。.宮頸癌臨床研究回顧自2015年以來(lái)，已經(jīng)對(duì)宮頸癌開(kāi)展了相關(guān)臨床研究。著名的KEYNOTE- 158研究，對(duì)帕博利珠單抗（pembrolizumab ）單藥 在宮頸癌中的應(yīng)用進(jìn) 行了探索。也是根據(jù)該項(xiàng)研究的結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了帕博利珠單抗應(yīng)用于 宮頸癌患者。另一個(gè)值得一提的研究是CheckMate-358 ,探索了納武利尤單抗（Nivolumab ）單藥在宮 頸癌患者中的應(yīng)用。接下來(lái)讓我們回顧一下這兩項(xiàng)有關(guān)宮頸癌的著名研究：在lb期的KEYNOTE-028研究中，納入了 24例復(fù)發(fā)/不可切除的 晚期 宮頸癌患者，給予帕博利珠單抗，10mg/kg , q2w治療，客

6、觀緩解率（ORR ） 達(dá)到了 17% , 6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存（PFS ）率為13% , 6個(gè)月總生存（OS）率 為66.7%。基于該項(xiàng)研究的結(jié)果，進(jìn) 一步開(kāi)展了 KEYNOTE-158II期籃 子研究，以探索帕博利珠單抗的 抗腫瘤效果和安全性。研究納入了 98 例先前經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療的晚期 宮頸癌患者，其中97例分期為III-IV期。82例（83.7% ）患者的PD-L1蛋白檢測(cè)呈陽(yáng)性，85例（86.7% ）患 者先前接受過(guò)放射治療。治療方案為帕博利珠單抗，200mg , q3w ,治療最長(zhǎng)達(dá)2年（或直至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性），疾 病穩(wěn)定的患者 隨后發(fā)生進(jìn)展后可再?lài)L試用藥1年。最終結(jié)果顯示有12

7、名患者發(fā)生了 客觀緩解，ORR達(dá)12.2%。根據(jù)FIGO分期該12名患者中有11名為IVB期,1名患者為IIIB期， 并且PD-L1蛋白均為陽(yáng)性表達(dá)。亞組分析顯示， PD-L1陽(yáng)性的患者ORR可以達(dá)到14.6%。在全人群中）中位PFS為2.1月（95%CI , 2.0-2.2 月），中位 OS 達(dá) 9.4 月（95%CI , 7.7-13.1 月）；在PD-L1陽(yáng)性人群中，中位 PFS為2.1月（95%CI ,2.1-2.3月），中位OS 為 11 月（95%CI , 9.1-14.1 月）。CheckMate 358是一項(xiàng)I/II期的籃子研究）主要探索了納武利尤 單抗在 病毒相關(guān)性癌癥中的抗

8、腫瘤活性和安全性。 該研究共納入了 19例經(jīng)過(guò)治 療的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者。其中18例患者的FIGO分期為III或IV 期，17例患者先前接受過(guò)放射治療。治療方案為 納武利尤單抗，240mg , q2w，最長(zhǎng)治療時(shí)間為2年。最終結(jié)果顯示，5名患者出現(xiàn)客觀緩解，ORR達(dá)26.3%。在整體 人群中， 中位 PFS 達(dá) 5.1 月（95%CI , 1.9-9.1 月），中位 OS 達(dá) 21.9 月（95%CI z 15.1-NR ）。亞組分析顯示）在PD-L1陽(yáng)性的 人群中，ORR達(dá)20% , 中位 OS 達(dá) 19.9 月（95%CI , 1.3-NR ）。這兩項(xiàng)研究證明，帕博利珠單抗和納武利尤單

9、抗對(duì)晚期 /復(fù)發(fā)性宮 頸癌 具有一定的抗腫瘤效果。對(duì)于帕博利珠單抗而言， PD-L1的表達(dá)或可 作為潛在的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。但是，對(duì)于納武利尤單抗而言，PD-L1的陽(yáng)性表達(dá)并沒(méi)有起到預(yù)測(cè)療效的作用，并且，仍需要進(jìn)一 步 擴(kuò)大樣本量的研究進(jìn)行療效驗(yàn)證。目前，針對(duì)晚期宮頸癌的免疫 檢查 點(diǎn)抑制劑的III期臨床研究正在進(jìn)行當(dāng)中，期待后續(xù)結(jié)果的發(fā) 布。3、免疫治療在宮頸癌中的未來(lái)方向當(dāng)前免疫治療在宮頸癌中的研究大多應(yīng)用的是單藥療法。一些正在 進(jìn) 行中或是計(jì)劃進(jìn)行的宮頸癌免疫治療開(kāi)始嘗試聯(lián)合療法，以期達(dá) 到更 高的反應(yīng)率。具體來(lái)說(shuō)，這些研究的聯(lián)合方式主要采取的是已 有的治 療手段（如：放療或化療）或是聯(lián)合一些

10、分子靶向藥物。.免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）聯(lián)合化療+靶向有關(guān)宮頸癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑開(kāi)展的III期臨床研究，旨在獲得更 高的響 應(yīng)率。這些研究納入的研究對(duì)象往往是無(wú)法切除 /復(fù)發(fā)的晚 期宮頸癌患 者。我們都知道，以鉗為基礎(chǔ)的化療可以導(dǎo)致免疫源性細(xì)胞的死亡，釋放腫瘤特異性抗原。另一方面，抗血管靶向藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合已經(jīng)被證明具有很好的協(xié)同作用。使用抗血管生成藥物可以使腫瘤血管正常化和發(fā)生重塑，改善腫瘤微環(huán)境的缺氧狀態(tài)并促進(jìn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑，可以進(jìn) 一步增強(qiáng)抗腫瘤效果。因此，目前 開(kāi)展的III期宮頸癌化療聯(lián)合ICI治療的手段中也都加入了抗血管生成藥 物，以期達(dá)到更強(qiáng)的抗腫

11、瘤效果.免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合同步放化療（CCRT）近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合放療引起了大量的關(guān)注。對(duì)于局晚 期的 宮頸癌患者，同步放化療（CCRT ）是標(biāo)準(zhǔn)的治療模式。放射 治療可以 引起細(xì)胞DNA雙鏈的損傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。這種 死亡現(xiàn)象會(huì)引起宿主的免疫系統(tǒng)和腫瘤微環(huán)境之間產(chǎn)生復(fù)雜的相互作用。通過(guò)放射療法激活抗腫瘤免疫反應(yīng)的現(xiàn)象被稱(chēng)為遠(yuǎn)隔效應(yīng)。這是一種罕見(jiàn)但有趣的臨床現(xiàn)象，它主要是通過(guò)對(duì)一個(gè)部位的照射 后引 起非照射部位的腫瘤縮小。在臨床前的研究中顯示，這種情況 往往是由 殺傷性T細(xì)胞所介導(dǎo)的?；罨腡細(xì)胞通過(guò)作用于原發(fā)性 腫瘤部位以及 遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移部位來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的死亡。然而，有研

12、究發(fā)現(xiàn)在放療和化 療后，PD-L1蛋白往往存在表達(dá)上調(diào)現(xiàn)象，從而 導(dǎo)致了 T細(xì)胞的耗竭和 無(wú)反應(yīng)，限制了免疫應(yīng)答。聯(lián)合抗PD-1/PD-L1抑制劑可以阻止該情況的發(fā)生，從而實(shí)現(xiàn)協(xié)同抗腫瘤 作用。在肺癌領(lǐng)域，一些前瞻性臨床研究對(duì) CCRT和ICI的組合進(jìn)行了探 索, 顯示出了不錯(cuò)的效果。在 CCRT后使用度伐利尤單抗(Durvalumab )進(jìn)行維持治療，可有效延長(zhǎng)患者的 PFS。其中治 療組的 mPFS可達(dá)1 7.2個(gè)月，而對(duì)照組(安慰劑)的mPFS僅為5.6個(gè)月?；?于此，在接受過(guò)CCRT的宮頸癌中也開(kāi)展了相關(guān)研究。主要是三個(gè)II期的探索性研究。在這些研究中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑是作為維持治療還是聯(lián)合治療也存在舂不一致之處。期待后續(xù)這些研究結(jié)果的公布，或許會(huì)改變晚期宮頸癌患者的治療現(xiàn)狀?？偨Y(jié)眾所周知，免疫療法已經(jīng)成為多種癌癥的新興療法，在未來(lái)也將會(huì)發(fā)揮更重要的作用。就目前的研究結(jié)果來(lái)看也為復(fù)發(fā) /轉(zhuǎn)移的晚期 患者帶來(lái)了新的希望。但是，與其他類(lèi)型的癌種相比，針對(duì)宮頸癌的III期臨床試驗(yàn)卻很少，仍然需要進(jìn)一步的探索。臨床前的研究已經(jīng)顯示抗血管抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合可以發(fā)揮出