醫(yī)學資料7版19章陣痛藥1

1、鎮(zhèn) 痛 藥analgesics第19章目的要求掌握：嗎啡的藥理作用、作用機制、臨床應用、不良反應及禁忌癥、急性中毒及其解救；人工合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶的藥理作用、臨床應用。了解：可待因、美沙酮、芬太尼、噴他佐辛的作用特點及應用；其他鎮(zhèn)痛藥曲馬朵及羅通定的作用特點及應用；阿片受體拮抗劑納洛酮的作用及應用。第一節(jié) 概述疼痛是一種組織損傷或潛在的組織損傷而產生的痛苦感覺，為機體受到傷害性刺激后的一種防御反應，不僅患者感受痛苦，伴有緊張不安的主觀感覺。且可引起生理功能紊亂，甚至休克。疼痛是許多疾病的特異性癥狀，疼痛的部位，性質是診斷疾病的重要依據(jù)之一。對診斷未明的疼痛不宜先用藥物止痛；對于診斷清楚的疼痛，也

2、應合理用藥。 疼痛分類按發(fā)生部位分為： 軀體痛somatic pain 快痛（劇痛）定位精確、發(fā)生快短 慢痛（鈍痛）定位不精、發(fā)生慢長 內臟痛visceral pain 神經痛neuropathic pain緩解疼痛的藥物分類廣義鎮(zhèn)痛藥： 中樞性鎮(zhèn)痛藥 簡稱鎮(zhèn)痛藥 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 局麻藥 部分抗抑郁藥 對某些特殊疼痛狀態(tài)有效的藥物（卡馬西平）鎮(zhèn)痛藥分類 鎮(zhèn)痛藥：一類作用于中樞神經系統(tǒng)，選擇性減輕或緩解疼痛，對其它感覺無明顯影響，并保持意識清醒的藥物，鎮(zhèn)痛作用強，用于劇痛，多是阿片類藥物。阿片類鎮(zhèn)痛藥又稱“麻醉性鎮(zhèn)痛藥”、“成癮性鎮(zhèn)痛藥”阿片受體激動藥：嗎啡、哌替啶、芬太尼、美沙酮 阿片受體部分

3、激動藥：噴他佐辛、丁丙諾啡 其他鎮(zhèn)痛藥：強痛定、曲馬朵 近年來，隨著阿片受體的發(fā)現(xiàn)和大量合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥問世，將能與阿片受體結合并產生不同程度激動效應的天然的或合成的物質，統(tǒng)稱為阿片樣物質（opioids）阿片受體1973年，提出存在阿片受體 1975年，從腦內分離出內源性配基 1980年，人工合成許多阿片肽物質 1993年，受體分子克隆成功 1994年，克隆出孤兒受體ORL-R 1995年，克隆出內源性配體孤啡肽FQ第二節(jié) 阿片受體和內源性阿片肽阿片受體在腦內分布廣泛而不均勻主要分為 、 及 型 脊髓膠質區(qū)、中央導水管周圍灰質、丘腦內側、中縫核、邊緣系統(tǒng)、藍斑核、紋狀體、下丘腦均有高密度的

4、阿片受體孤兒阿片受體：一種新型的與阿片受體結構類似，但功能特性不同的阿片樣受體，與經典阿片受體的各種配體結合能力均很弱阿片受體的分布脊髓膠質區(qū)、丘腦內側、腦室及導水管周圍灰質與疼痛有關 邊緣系統(tǒng)、藍斑核與情緒及精神活動有關 中腦蓋前核與縮瞳有關 孤束核與咳嗽反射、呼吸中樞、中樞交感張力血壓有關() 腦干極后區(qū)、迷走神經背核胃腸活動內源性阿片肽內源性阿片肽：腦啡肽、-內啡肽、強啡肽、亮啡肽、內嗎啡肽在腦內分布與阿片受體一致，與阿片受體結合產生嗎啡樣作用，可被納洛酮拮抗。各種內阿片肽對不同類型的阿片受體親和力不同亮啡肽 受體內源性配體強啡肽受體內源性配體內嗎啡肽受體內源性配體 受體內源性配體未明確

5、孤啡肽（OFQ）孤兒阿片受體內源性配體， OFQ與經典阿片受體無高親和力阿片受體功能受體鎮(zhèn)痛最強受體與內臟化學刺激疼痛有關；參與嗎啡依賴 受體參與嗎啡的鎮(zhèn)痛受體激動幻覺、煩躁OFQ痛覺調制有雙重作用；參與痛覺調制、學習記憶、運動調控 在腦內痛覺過敏、異常疼痛 在脊髓鎮(zhèn)痛；參與嗎啡和電針耐受阿片受體分型：、 、 受體 作用 內源性配基 代表藥物 脊髓以上鎮(zhèn)痛、呼吸抑制 -內啡肽 嗎啡 心率減慢、欣快感、依賴性 哌替啶 脊髓鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、縮瞳 強啡肽 噴他佐新 輕度呼吸抑制 丁丙諾啡 調控受體活性 亮啡肽 ？ 煩躁不安、瞳孔散大、幻覺 ？ 噴他佐辛 呼吸和心率增快、血壓升高作用機制阿片類藥物的作用機

6、制：通過與不同部位的阿片受體結合，模擬內阿片肽發(fā)揮作用。腦啡肽通過抑制脊髓感覺神經末梢釋放P物質干擾痛覺沖動傳入中樞最新研究：外周疼痛時，感覺神經的阿片受體上調，內源性阿片肽可由免疫細胞釋放，產生局部鎮(zhèn)痛。由于不易通過血一腦脊液屏障，可避免中樞的不良反應新型的外周鎮(zhèn)痛藥。中樞痛覺傳導及阿片類的鎮(zhèn)痛作用脊髓接受神經元 脊髓后根痛覺傳入神經元 脊髓中間神經元 P物質或（和）Glu 腦啡肽 第三節(jié) 嗎啡及其他阿片受體激動藥 阿片受體激動藥（opioid agonists）是指主要作用于 受體的激動藥。其典型代表是嗎啡。 鎮(zhèn)痛作用強大， 反復應用易成癮， 呼吸抑制。 需按麻醉藥物管理條例嚴加管理。特點

7、藥理作用1對中樞神經系統(tǒng)的作用 鎮(zhèn)痛 高選擇性、高效、范圍廣、作用持久，同時還伴有鎮(zhèn)靜作用 還作用于邊緣系統(tǒng)影響情緒的區(qū)域的受體，消除由疼痛所引起的焦慮、緊張等情緒反應，甚至產生欣快感。 痛而不苦嗎 啡 morphine對各種軀體內臟疼痛均有效 對持續(xù)性鈍痛的效果大于間斷性銳痛。 對組織損傷、炎性疼痛及腫瘤所致疼痛的效果大于神經性疼痛。 椎管內給藥產生節(jié)段性鎮(zhèn)痛，無意識消失，對視聽覺無影響。 該作用與激動丘腦內側、腦室、導水管周圍灰質及脊髓膠質區(qū)的阿片受體有關。鎮(zhèn)靜、致欣快作用 在鎮(zhèn)痛的同時，兼有鎮(zhèn)靜和欣快作用，主要是病人情緒上的改變，由此消除病人對疼痛的焦慮和恐懼，這種情緒改變，也參與鎮(zhèn)痛，

8、并在外界環(huán)境安靜情況下誘導入睡。這種欣快感也是導致成癮的重要原因。抑制呼吸 有顯著的呼吸抑制作用,表現(xiàn)為呼吸頻率減慢，潮氣量減少 呼吸抑制程度與劑量相關，大劑量可導致呼吸停止，這是嗎啡急性中毒的主要致死原因 釋放組胺和對平滑肌的直接作用而引起支氣管攣縮，對支氣管哮喘病人可激發(fā)哮喘發(fā)作鎮(zhèn)咳 作用強，對各種劇咳均有效；易成癮； 與激動延腦孤束核阿片受體有關縮瞳作用 激動動眼神經核中植物神經成分。瞳孔呈針尖樣是嗎啡急性中毒的特征性體征惡心、嘔吐 作用于極后區(qū)化學感受區(qū)改變體溫調定點、抑制垂體激素的釋放、Pco2升高時明顯升高顱內壓 2平滑肌胃腸道平滑肌 嗎啡由于對迷走神經的興奮作用和對平滑肌的直接作

9、用，增加胃腸道平滑肌和括約肌的張力，減弱消化道的推進性蠕動，從而可引起便秘。膽道平滑肌嗎啡可增加膽道平滑肌張力，使奧狄括約肌收縮，導致膽道內壓力增加其他平滑肌 舒張子宮平滑肌及膀胱逼尿肌，對支氣管平滑肌作用不明顯 3對心血管系統(tǒng)的作用 治療劑量對血容量正常者的心血管系統(tǒng)無明顯影響。對心肌收縮力沒有抑制作用。有時可使心率減慢，可能與延髓迷走神經核受興奮和竇房結受抑制有關。 對血管平滑肌的直接作用和釋放組胺的間接作用，可引起外周血管擴張而致血壓下降。4免疫系統(tǒng) 抑制免疫系統(tǒng)；抑制HIV蛋白誘導的免疫反應P.o首過消除明顯；皮下、肌內注射吸收較好。 脂溶性低，少量通過血腦屏障，但足以發(fā)揮藥理作用，小

10、兒的血-腦脊液屏障更易被透過小兒對嗎啡的耐量小。血漿蛋白結合率低（約35%） 主要在肝臟代謝，大部分自腎排出可通過胎盤，也可經乳汁分泌體內過程臨床應用1.鎮(zhèn)痛：對各種疼痛均有效 其它鎮(zhèn)痛藥無效的急性銳痛，如嚴重創(chuàng)傷、燒傷等血壓正常的心肌梗塞引起的心絞痛 鎮(zhèn)痛作用 鎮(zhèn)靜作用 擴張血管作用 內臟絞痛，需加用解痙藥（阿托品） 用于晚期癌痛（按照三級止痛的原則） 椎管內鎮(zhèn)痛2 .心源性哮喘 左心衰竭引起急性肺水腫致呼吸困難，可在強心苷、氨茶堿及吸氧的同時，靜注嗎啡。 擴張血管，降低外周阻力，減輕心臟負荷； 鎮(zhèn)靜作用，消除恐懼不安，減輕心臟負荷； 降低呼吸中樞對CO2的敏感性，緩解呼吸困難 * 伴休克、

11、昏迷、痰液過多、嚴重肺部疾患者禁用，支氣管哮喘者禁用。3 . 止瀉：用于各型腹瀉 * 常用阿片酊、復方樟腦酊 * 對細菌性痢疾，應合用抗生素不 良 反 應1.一般不良反應：其主要作用的延伸2.耐受性、依賴性：短期內（3-5天）連續(xù)應用可出現(xiàn)耐受性最終成癮，一旦停藥6-10h出現(xiàn)戒斷癥狀，36-48h最嚴重，5天大部分癥狀消失腹瀉出汗抑郁震顫衰弱肌痙攣寒戰(zhàn)渴求藥物頭痛、戒斷綜合癥狀3.急性中毒中毒癥狀：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮小呈針尖樣（兩側對稱，嚴重缺氧時擴大）；血壓下降，紫紺、尿少、體溫下降 呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因。 搶救措施： 納洛酮（0.4-0.8mg）可拮抗嗎啡所致的呼

12、吸抑制作用，如納絡酮無效則morphine中毒診斷可疑。 對癥治療：給氧、人工呼吸、補液嗎啡禁用于下列情況： 支氣管哮喘 上呼吸道梗阻 嚴重肝功能障礙 伴顱內高壓的顱內占位性病變 診斷未明確的急腹癥 待產婦和哺乳婦 二歲以內嬰兒作 用 鎮(zhèn)痛作用=1/12嗎啡，鎮(zhèn)咳作用=1/4， 鎮(zhèn)靜作用弱，抑制呼吸作用輕用 途 中樞性鎮(zhèn)咳、中等程度疼痛止痛 注意：可致依賴性 可待因 （codeine ）甲基嗎啡 人工合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶（度冷丁 pethidine, dolantin ） 芬太尼 fentanyl 美沙酮 二氫埃托啡哌替啶（Pethidine）度冷?。╠olantin）與嗎啡相似但作用較弱；鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)

13、靜作用較嗎啡稍弱，也可產生輕度欣快感；反復使用易產生依賴性呼吸抑制明顯，其程度與劑量相關降低心肌的應激性；對心肌有直接的抑制作用，對血壓一般無影響，心率可增加不對抗縮宮素興奮子宮的作用,不改變子宮節(jié)律性收縮,不延緩產程 臨床應用 （1）鎮(zhèn)痛：替代嗎啡用于臨床鎮(zhèn)痛，也可用于分娩止痛，但產婦臨產前2- 4 小時內不宜使用（抑制新生兒呼吸） （2）心源性哮喘 （3）麻醉前給藥和人工冬眠 不用于止咳、止瀉一般不良反應大多同嗎啡；但無便秘和尿潴留；不縮瞳，反出現(xiàn)瞳孔散大、口干阿托品樣表現(xiàn)。 特殊不良反應：久用可成癮和依賴；中毒出現(xiàn)的興奮癥狀納洛酮使其加重，只能用地西泮或巴比妥類解除。 禁忌癥同嗎啡口服與

14、注射同樣有效；作用與嗎啡相似，主要是受體激動藥，臨床可用于鎮(zhèn)痛；其耐受性、依賴性產生較慢且易于治療，故臨床常用于脫毒 美沙酮（methadone）芬太尼及其衍生物芬太尼（fentanyl）舒芬太尼（sufentanil）阿芬太尼（alfentanil）瑞芬太尼（remifentanil）芬太尼是當前臨床麻醉中最常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥舒芬太尼和阿芬太尼的應用也有逐漸增多的趨勢瑞芬太尼是芬太尼家族中的最新成員，由于其獨特的性能，被譽為21世紀的阿片類藥藥理作用1 鎮(zhèn)痛作用：（以芬太尼為1） 衍生物 鎮(zhèn)痛強度 效價比值 持續(xù)時間 芬 太 尼 1 1 1（30min） 阿芬太尼 1/4 1/15-30 1

15、/3(超短效) 舒芬太尼 510 1 2 瑞芬太尼 12 心血管系統(tǒng)：抑制輕突出優(yōu)點 心肌收縮力()；BP()； 芬太尼、舒芬太尼引起心動過緩，可用阿托品對抗； 小劑量芬太尼、舒芬太尼可減弱氣管插管引起的高血壓反應與孤束核及第、對腦神經阿片受體結合,抑制來自咽喉部的刺激。 臨床應用芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼復合全麻的組成部分 型神經安定鎮(zhèn)痛術(NLA):芬太尼+氟哌利多 心血手術麻醉安全性好;舒芬太尼鎮(zhèn)痛最強，復合全麻效果更佳，心血管狀態(tài)更穩(wěn)定;阿芬太尼是短效，很少蓄積，適于靜脈滴注 瑞芬太尼消除更迅速，靜脈滴注控制輸注速率可達到預定的血藥濃度。用于心血管手術病人。第三節(jié) 阿片受體部分激動劑和

16、激動-拮抗劑 與純粹的阿片受體激動藥的區(qū)別 鎮(zhèn)痛強度較小 呼吸抑制作用較輕 很少產生依賴性 可引起煩躁不安、心血管興奮等不良反應噴他佐辛（pentazocine）鎮(zhèn)痛新鎮(zhèn)痛作用為morphine的1/3，呼吸抑制作用、對平滑肌興奮作用較morphine弱心血管作用不同于嗎啡，可提高NA水平加快心率、升高血壓，不用于心絞痛時的鎮(zhèn)痛可減弱morphine 的鎮(zhèn)痛作用；成癮性很小，屬非麻醉性鎮(zhèn)痛藥；能促進嗎啡戒斷癥狀的產生主要用于慢性中度疼痛，已很少用于麻醉鎮(zhèn)痛作用哌替啶、嗎啡起效慢，持續(xù)時間長，成癮性輕用于中度至重度疼痛各種術后疼痛、癌性疼痛、燒傷、肢體痛、心絞痛；用于戒毒；少用于麻醉依賴性小，長

17、期使用也能產生耐受與成癮，戒斷癥狀輕丁丙諾啡（buprenorphine）蒂巴因（thebaine） 鎮(zhèn)痛作用稍弱于嗎啡，依賴性小，不增加心臟負荷，可用于心梗和心絞痛止痛；用于中至重度疼痛布托啡諾（butorphanol） 作用類似于噴他佐辛，鎮(zhèn)痛強度是嗎啡3-7倍，噴他佐辛20倍 用于中至重度疼痛及麻醉前給藥 使心臟興奮，不用于心梗鎮(zhèn)痛納布啡（nalbuphine）第五節(jié) 其他鎮(zhèn)痛藥 近年來合成的新型鎮(zhèn)痛藥曲馬朵和羅通定屬于非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥。 前者的鎮(zhèn)痛作用機制與阿片類藥不完全相同，后者則完全不同。曲 馬 多（tramadol）作用機制： 有較弱的受體激動作用。抑制NA 、5-HT再攝取

18、。鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳作用比嗎啡弱，無呼吸抑制、便秘不抑制嗎啡戒斷，也不為納洛酮所催癮耐受性、依賴性輕。用于術后、創(chuàng)傷、晚期癌痛；口服后效果幾乎與胃腸道外給藥相等不能作為嗎啡類代用品用于脫毒 羅通定（rotundine）為左旋體；其消旋體即為延胡索乙素鎮(zhèn)痛弱于哌替定，比解熱鎮(zhèn)痛藥強，無呼吸抑制、平滑肌痙攣，無成癮性還有鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)咳作用適于慢性持續(xù)性疼痛和內臟鈍痛；對急性銳痛、晚期癌痛效果差第六節(jié) 阿片受體拮抗藥 該類藥本身對阿片受體并無激動效應，但對受體有很強的親和力，對受體和受體也有一定的親和力，可移除與這些受體結合的麻醉性鎮(zhèn)痛藥，從而產生拮抗效應。 當前臨床上應用的阿片受體拮抗藥，主要是納洛酮，還有納曲酮。阿片受體完全競爭性阻斷藥，對4型阿片受體都有拮抗作用，強度依次為能拮抗嗎啡、哌替啶、芬太尼、二氫埃托啡的作用，消除中毒癥狀，少量即可解除呼吸抑制 、瞳孔縮小、胃腸道痙攣、顱內壓等；拮抗麻醉性鎮(zhèn)痛藥的殘余作用對嗎啡成癮者可迅速誘發(fā)戒斷癥狀。本身對正常人無藥理活性及毒性； 納洛酮（naloxone） 臨床應用拮抗麻醉性鎮(zhèn)痛藥急性中毒的呼吸抑制全麻結束后，拮抗麻醉性鎮(zhèn)痛藥的殘余作用拮抗新生兒因麻醉性鎮(zhèn)痛藥而致呼吸抑制用于麻醉性鎮(zhèn)痛藥成癮者的診斷。 用法：先靜脈注射 0.30.4mg，15min后再肌內注射 0.6mg，或繼之以靜脈滴注 5ug（kgh）對腦梗死、急性乙醇中毒、鎮(zhèn)靜催眠