Q1A新原料藥和制劑的

1、新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)1 介紹 Q1A(R2)11.1 指導(dǎo)原則的目的下述的指導(dǎo)原則是ICH Q I A 指導(dǎo)原則的修訂版，它規(guī)定了在歐盟 日本和美國三個(gè)地區(qū)注冊(cè)申請(qǐng)新原料藥或制劑所需的一整套穩(wěn)定性資料的要求，它不包括到世界其他國家和地區(qū)注冊(cè)或出口所要求的試驗(yàn)內(nèi)容。本指導(dǎo)原則旨在列舉新原料藥及其制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)主要資料要求，它對(duì)實(shí)際情況中要求有特定的技術(shù)和具有特殊性的藥品保留了充分的靈活性。當(dāng)有足夠的科學(xué)依據(jù)是，也可使用其他方法。21.2 指導(dǎo)原則的范圍本指導(dǎo)原則主要闡述新分子實(shí)體及其制劑注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)要提交的穩(wěn)定性資料，目前尚不包括簡略申請(qǐng) 變更申請(qǐng)及臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。對(duì)于特殊劑型，對(duì)在其建議的包

2、裝容器中進(jìn)行取樣及試驗(yàn)的特定要求不包括在本指導(dǎo)原則中。生物工程/生物制品的新制劑的指導(dǎo)原則，分別見ICH Q1C和Q5C。31.3 一般原則穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是提供原料藥或制劑在各種環(huán)境因素如溫度、濕度和光燈條件影響下，其質(zhì)量隨時(shí)間變化的情況，并由此建立原料藥的再試驗(yàn)或制劑的貨架壽命期及推薦的貯存條件。本原則是根據(jù)歐盟、日本和美國的氣候條件來選擇試驗(yàn)條件的。世界上任何地區(qū)的平均動(dòng)力學(xué)溫度可從氣候資料獲得，世界可分成IIV四個(gè)氣候帶。本指導(dǎo)原則僅闡述氣候帶I和II。已經(jīng)建立了這樣一個(gè)原則，即對(duì)歐盟、日本和美國中任何一方提供的穩(wěn)定性資料，只要它與本指導(dǎo)原則保持一致，而且其標(biāo)簽符合國家/地區(qū)的規(guī)定，則

3、該資料可被其他兩方接受。42 指導(dǎo)原則2.1 原料藥52.1.1 總則原料藥穩(wěn)定性資料是系統(tǒng)性的穩(wěn)定性評(píng)價(jià)的一個(gè)組成部分。62.1.2 強(qiáng)制破環(huán)試驗(yàn)原料藥的強(qiáng)制破壞試驗(yàn)有助于確定可能的降解產(chǎn)物，而這降解產(chǎn)物又可幫助了解降解途徑和子內(nèi)在的穩(wěn)定性，并論證使用的分析方法是否能反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性。強(qiáng)制破環(huán)試驗(yàn)的類型將取決于各種原料藥的性質(zhì)及其所包含的制劑類型。強(qiáng)制破環(huán)試驗(yàn)通常僅需對(duì)一批原料藥進(jìn)行試驗(yàn)，它包括溫度(高于加速試驗(yàn)溫度10，如50、60等)、濕度（如RH75或更大）、氧化、光解對(duì)原料藥的影響；該試驗(yàn)也應(yīng)評(píng)估原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)時(shí)，在一較寬的pH值范圍內(nèi)對(duì)水解的敏感程度。光穩(wěn)定性試驗(yàn)是強(qiáng)制破

4、環(huán)試驗(yàn)的一部分，關(guān)于它的標(biāo)準(zhǔn)條件在ICH Q 1 B中講述。在強(qiáng)制破環(huán)試驗(yàn)條件下檢查降解產(chǎn)物，對(duì)于了解降解途徑和建立并論證所使用的分析方法的有效性是有用的。然而，如果在加速或長期放置條件下已證明某些降解產(chǎn)物并不形成，則可不必在專門檢查這些研究的結(jié)果應(yīng)整理成文并報(bào)告給管理部門。72.1.3 批的選擇進(jìn)行正式的穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批申報(bào)批次原料藥的穩(wěn)定性資料，申報(bào)批次應(yīng)是中試規(guī)模的生產(chǎn)的批次，其合成路線和生產(chǎn)工藝應(yīng)與最終生產(chǎn)時(shí)的相同。用于正式穩(wěn)定性研究的個(gè)批次的總體質(zhì)量應(yīng)能代表規(guī)模生產(chǎn)時(shí)的質(zhì)量還可提供其他支持性的資料。 82.1.4 包裝容器進(jìn)行穩(wěn)定性研究的原料藥應(yīng)放置在與所建議的貯存和銷售相

5、同的或相似的包裝容器中。92.1.5 規(guī)范規(guī)范就是一系列的試驗(yàn)、分析方法和建議的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，在ICH的Q6A和Q6B中闡述。此外，原料藥降解產(chǎn)物的規(guī)范在Q3A中闡述。穩(wěn)定性研究應(yīng)檢驗(yàn)?zāi)切┰谫A藏期間易變化的、可能影響其質(zhì)量、安全性和/或有效性的項(xiàng)目。檢驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)包括物理、化學(xué)、生物和微生物特性。應(yīng)采用經(jīng)論證能指示穩(wěn)定性的分析法法。穩(wěn)定性研究是否需重復(fù)程度取決于論證研究的結(jié)果。102.1.6 試驗(yàn)頻率對(duì)于長期試驗(yàn)，試驗(yàn)的頻率應(yīng)足以確定原料藥的穩(wěn)定性狀況。對(duì)建議的再試驗(yàn)期至少為12個(gè)月的原料藥，在長期放置條件下的試驗(yàn)頻率一般為：第一年每3個(gè)月一次，第二年每6個(gè)月一次，以后每年一次，直到建議的再試驗(yàn)期。在

6、加速在放置條件下為期6個(gè)月的研究中，至少進(jìn)行包括初次和末次的3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、3、6月）的試驗(yàn)。根據(jù)研究開發(fā)的經(jīng)驗(yàn)，預(yù)計(jì)加速試驗(yàn)結(jié)果可能會(huì)接近顯著變化限度，則應(yīng)在最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)增加樣本數(shù)或在研究設(shè)計(jì)中增加第四個(gè)時(shí)間點(diǎn)。當(dāng)加速試驗(yàn)結(jié)果發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間放置條件試驗(yàn)。建議進(jìn)行為期12個(gè)月的研究，其中至少包括初次和末次的四個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、6、9、12個(gè)月）的試驗(yàn)。112.1.7 放置條件一般，原料藥應(yīng)在一定的放置條件下（在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)）進(jìn)行評(píng)價(jià)，以檢驗(yàn)其熱穩(wěn)定性，必要時(shí)也檢驗(yàn)其對(duì)濕度的敏感性。選擇放置條件和研究時(shí)間的長短要充分考慮到的貯藏、運(yùn)輸及其使用的整個(gè)過程。申報(bào)時(shí)的長期試驗(yàn)應(yīng)至少包括

7、三批申報(bào)批次的至少12個(gè)月的試驗(yàn)，并應(yīng)繼續(xù)考察足夠的時(shí)間以涵蓋建議的再試驗(yàn)日期。當(dāng)管理當(dāng)局要求時(shí)，在注冊(cè)申請(qǐng)?jiān)u價(jià)期間積累的其他資料也應(yīng)呈報(bào)。從加速試驗(yàn)和必要時(shí)進(jìn)行的中間試驗(yàn)放置條件下得到的數(shù)據(jù)可用于評(píng)價(jià)短期偏離標(biāo)簽上所建議的貯藏條件的影響（如在運(yùn)輸途中可能發(fā)生的情況）。原料藥長期試驗(yàn)、加速試驗(yàn)及必要時(shí)的中間試驗(yàn)放置條件在下節(jié)中詳細(xì)列出，出另有規(guī)定外，原料藥應(yīng)采用一般情況的放置條件，經(jīng)說明，也可使用其他放置條件。122.1.7.1 一般情況研究 放置條件 申報(bào)數(shù)據(jù)涵蓋的最少時(shí)間周期長期試驗(yàn) 252/60 RH5RH或302/65RH5RH 12個(gè)月 中期試驗(yàn)302/65RH5RH 6個(gè)月 加速試

8、驗(yàn) 402/75RH5RH 6個(gè)月 13注意長期試驗(yàn)在252/60 RH5RH還是在302/65RH5RH條件下進(jìn)行，由申請(qǐng)者決定 如果把302/65RH5RH作為長期試驗(yàn)條件，則無中間試驗(yàn)條件。 如果在252/60 RH5RH條件下進(jìn)行長期試驗(yàn)，而在加速放置條件下的6個(gè)月期間的任何時(shí)間點(diǎn)發(fā)生顯著變化，則增加中間放置條件下的試驗(yàn)，并對(duì)照顯著變化的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。除非另有規(guī)定，中間試驗(yàn)應(yīng)包括所有試驗(yàn)項(xiàng)目。初次申報(bào)應(yīng)包括在中間試驗(yàn)條件下的12個(gè)月研究中的是少6個(gè)月的數(shù)據(jù)。原料藥顯著變化即指不符合規(guī)定。142.1.7.2 擬冷藏的原料藥研究 放置條件 申報(bào)數(shù)據(jù)涵蓋的最少時(shí)間周期 長期試驗(yàn) 53 12個(gè)

9、月 加速試驗(yàn) 252/60RH5RH 6個(gè)月 15注意除一下情況外，應(yīng)根據(jù)本指導(dǎo)原則評(píng)價(jià)冷藏條件下的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。在加速試驗(yàn)條件下，如果在前3個(gè)月到6個(gè)月之間出現(xiàn)了顯著變化，則應(yīng)根據(jù)在長期試驗(yàn)條件下實(shí)際時(shí)間的數(shù)據(jù)來確定建議的再試驗(yàn)日期。在加速試驗(yàn)條件下，如果在前3個(gè)月產(chǎn)生顯著變化，則應(yīng)討論短期偏離標(biāo)簽上貯藏條件（如在運(yùn)輸途中或搬運(yùn)中）對(duì)藥物的影響。必要時(shí)，可對(duì)一批原料藥進(jìn)行少至3個(gè)月但取樣更頻繁的測試來論證。如果前3個(gè)月已產(chǎn)生顯著變化，就不必再繼續(xù)進(jìn)行6個(gè)月的試驗(yàn)了。162.1.7.3 擬冷凍貯藏的原料藥研究 放置條件 申報(bào)數(shù)據(jù)涵蓋的最少時(shí)間周期 長期試驗(yàn) -205 12個(gè)月 對(duì)于擬冷凍存儲(chǔ)

10、的原料藥，應(yīng)根據(jù)在長期試驗(yàn)放置條件下實(shí)際時(shí)間的數(shù)據(jù)來確定再試驗(yàn)期。雖然沒有加速試驗(yàn)放置條件，但應(yīng)取一批樣品，在略高的溫度（如：53或252）下放置適當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行試驗(yàn)，以了解短期偏離標(biāo)簽上的所建議的貯藏條件（圖在運(yùn)輸或搬運(yùn)時(shí)）對(duì)藥物的影響。172.1.7.4 擬在-20一下貯藏的原料藥應(yīng)酌情處理。182.1.8 穩(wěn)定性承諾當(dāng)申報(bào)批次的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)在批準(zhǔn)時(shí)還無法涵蓋所建議的再試驗(yàn)日期時(shí)，應(yīng)承諾在批準(zhǔn)后繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研究，以建立確切的再試驗(yàn)日期。當(dāng)申報(bào)的三批生產(chǎn)批次長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了所建議的再試驗(yàn)日期，則認(rèn)為不需進(jìn)行批準(zhǔn)后的承諾。否則，有下列情況之一的也應(yīng)承諾：1. 如果遞交資料包含了只好三批

11、生產(chǎn)批次的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)但未至再試驗(yàn)期，應(yīng)承諾繼續(xù)這些研究直到建議的再試驗(yàn)日期。2. 如果遞交資料包含的生產(chǎn)批次的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)少于三批，應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行這些長期穩(wěn)定性研究直到建議的再試驗(yàn)日期，并補(bǔ)充生產(chǎn)規(guī)模的批次至少到三批，進(jìn)行直到所建議的再試驗(yàn)期的長期穩(wěn)定性研究。3. 如果遞交的資料不包含生產(chǎn)批次穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，則應(yīng)承諾用生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的的前三批進(jìn)行長期穩(wěn)定性研究，直到所建議的再試驗(yàn)日期。除非另有充分的科學(xué)依據(jù)，用于研究承諾批次的長期穩(wěn)定性研究方案應(yīng)與研究初始批次的方案相同。192.1.9 評(píng)價(jià)任何評(píng)價(jià)不僅應(yīng)考慮含量測定，還應(yīng)考慮降解產(chǎn)物的量和其他有關(guān)的屬性。202.1.10 說明書/標(biāo)簽應(yīng)按

12、照相應(yīng)的國家/地區(qū)的要求，在標(biāo)簽上說明貯藏條件。該說明應(yīng)建立在原料藥穩(wěn)定性評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上。必要時(shí)，應(yīng)由特殊說明，尤其是對(duì)不能冷凍的原料藥。應(yīng)避免使用如環(huán)境條件或室溫這一類術(shù)語。從穩(wěn)定性資料中可得出再試驗(yàn)日期，如必要，應(yīng)在容器的標(biāo)簽上注明再試驗(yàn)日期。212.2制劑222.2.1 總則 制劑正式穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)對(duì)原料藥的性質(zhì)和特點(diǎn)的了解，原料藥的穩(wěn)定性試驗(yàn)和從臨床處方研究中獲得的結(jié)果而定。應(yīng)說明在貯藏時(shí)可能產(chǎn)生的變化和在正式穩(wěn)定性試驗(yàn)中試驗(yàn)項(xiàng)目的選擇原則。232.2.2 光穩(wěn)定性試驗(yàn)如必要，至少應(yīng)用一批申報(bào)批次進(jìn)行光穩(wěn)定性試驗(yàn)，其標(biāo)準(zhǔn)條件在ICH Q18項(xiàng)下有專述。242.2.3 批的選擇應(yīng)提

13、供至少三批申報(bào)批次的穩(wěn)定性資料，申報(bào)批次的處方和包裝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相同，其生產(chǎn)工藝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相似，其質(zhì)量應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相同，符合相同的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。如證明合理，其中兩批必須至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)，另一批可在較小規(guī)模生產(chǎn)?？赡艿脑挘a(chǎn)不同批次的制劑應(yīng)采用不同批號(hào)的原料。制劑的每一種規(guī)格和包裝規(guī)格都應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性研究，除非應(yīng)用了括號(hào)法和矩陣化設(shè)計(jì)。可提供其他支持性資料。252.2.4 包裝容器 應(yīng)對(duì)裝在上市包裝容器（必要時(shí)，包括次級(jí)包裝和容器上的標(biāo)簽）中的制劑進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。一切對(duì)出去內(nèi)包裝的制劑或裝在其他包裝材料中的制劑所進(jìn)行的研究，分別是制劑強(qiáng)制試驗(yàn)的有用資料或支持性資料。262.2.5 規(guī)范規(guī)

14、范就是一系列的實(shí)驗(yàn)，分析方法和建議的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，包括兩種不同認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架壽命標(biāo)準(zhǔn)，在ICH的Q6A和Q6B中闡述。此外，制劑降解產(chǎn)物的規(guī)范在Q3B中闡述。穩(wěn)定性研究應(yīng)檢驗(yàn)?zāi)切┰谫A藏期間易變化的、可能影響質(zhì)量、安全性和/或有效性的項(xiàng)目。檢驗(yàn)應(yīng)包括物理、化學(xué)、生物、微生物學(xué)特性、保護(hù)劑含量（如；抗氧化劑、抑菌劑）和功能性測試（如定量給藥系統(tǒng)）。分析方法應(yīng)充分論證，能指示穩(wěn)定性。穩(wěn)定性研究是否需重復(fù)及重復(fù)程度將取決于論證研究的結(jié)果。 27根據(jù)所有穩(wěn)定性資料來制定貨架壽命期的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)穩(wěn)定性評(píng)價(jià)和貯藏期觀察到的變化，允許貨架壽命期標(biāo)準(zhǔn)和放行標(biāo)準(zhǔn)存在差異。放行和貨架壽命期標(biāo)準(zhǔn)中抑菌含量限度

15、的任何不同，都應(yīng)該在藥物研發(fā)階段中，對(duì)擬上市的最終處方(除保護(hù)劑含量外)中化合物含量與保護(hù)劑有效性之間的相互關(guān)系進(jìn)行論證，以支持這兩種標(biāo)準(zhǔn)中限度的指定。不管放行標(biāo)準(zhǔn)和霍家壽命期中保護(hù)劑含量限度是否不同，都要取一批進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的申報(bào)制劑，在建議的貨架壽命期測定和證實(shí)抑菌劑的有效性（除測定抑菌劑含量外）282.2.6 試驗(yàn)頻率對(duì)長期穩(wěn)定性研究，應(yīng)有足夠的試驗(yàn)頻率，以了解制劑穩(wěn)定性的總體情況。對(duì)于建議貨架壽命期至少為12個(gè)月的制劑，在長期試驗(yàn)放置條件下的試驗(yàn)頻率一般為 第一年每3個(gè)月1次，第二年每6個(gè)月一次，以后每年一次，知道建議的貨架壽命期滿。在加速試驗(yàn)放置條件下，為期6個(gè)月的研究中至少進(jìn)行包括

16、初次和末次的3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如；0、3、6月）的試驗(yàn)。根據(jù)開放研究的經(jīng)驗(yàn)，預(yù)計(jì)加速試驗(yàn)結(jié)果可能會(huì)接近顯著變化的限度，就應(yīng)在最后一次時(shí)間點(diǎn)增加樣本數(shù)或在研究設(shè)計(jì)中增加第4個(gè)時(shí)間點(diǎn)。如果再加速試驗(yàn)放置條件下產(chǎn)生顯著變化，則要增加中間放置條件試驗(yàn)。建議進(jìn)行為期12個(gè)月的試驗(yàn)，其中至少進(jìn)行包括初次和末次的4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如：0、6、9、12月）的試驗(yàn)。如證明合理，可采用減少試驗(yàn)次數(shù)的設(shè)計(jì)，如；矩陣化法設(shè)計(jì)或括號(hào)法，試驗(yàn)次數(shù)減少或不試驗(yàn)?zāi)承┮蛩氐慕M合。292.2.7 放置條件通常，制劑應(yīng)在一定條件下（適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)）進(jìn)行評(píng)價(jià)，以檢驗(yàn)其熱穩(wěn)定性，必要時(shí)檢驗(yàn)其對(duì)濕度的敏感性或潛在的溶劑損失。選擇的放置條件和研究時(shí)間的

17、長短應(yīng)充分考慮貯藏，運(yùn)輸和使用的整個(gè)過程必要時(shí)，對(duì)配置或稀釋后使用的制劑應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，可為標(biāo)簽上的配置、貯藏條件和配置或稀釋后的使用期提供依據(jù)。申報(bào)批次在是在貨架壽命開始和結(jié)束時(shí)，應(yīng)在配置和稀釋后的建議的使用期內(nèi)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，作為正式穩(wěn)定性試驗(yàn)的一部分。如果申報(bào)前不能提供貨架壽命期的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，應(yīng)提供第12個(gè)月或最近一次測定的這些數(shù)據(jù)。通常，對(duì)承諾批次不必重復(fù)著項(xiàng)試驗(yàn)。30申報(bào)時(shí)的長期試驗(yàn)應(yīng)至少包括三批申報(bào)批次的至少連續(xù)12個(gè) 月的試驗(yàn)，并應(yīng)繼續(xù)試驗(yàn)至足以涵蓋建議的貨架壽命期。注冊(cè)申報(bào)評(píng)價(jià)期間積累的其他數(shù)據(jù)，如有關(guān)管理當(dāng)局需要，也要呈報(bào)。有加速試驗(yàn)和中間試驗(yàn)放置條件所得到的數(shù)據(jù)，可用于評(píng)價(jià)

18、短期偏離標(biāo)簽貯藏條件的影響（如運(yùn)輸途中可能發(fā)生的情況）。制劑長期試驗(yàn)、加速試驗(yàn)及必要時(shí)中間試驗(yàn)的放置條件在下節(jié)詳述，除另有規(guī)定外，可采用下節(jié)的一般情況的放置條件。經(jīng)說明也可使用其他放置條件。312.2.7.1一般情況研究 放置條件 申報(bào)數(shù)據(jù)涵蓋的最少時(shí)間周期 長期試驗(yàn) 252/60RH5RH或302/65RH5RH 12個(gè)月 中期試驗(yàn) 302/65RH5RH 6個(gè)月 加速試驗(yàn) 402/75RH5RH 6個(gè)月 32注意星號(hào) 長期穩(wěn)定性研究在252/60RH5RH還是在302/65RH5RH條件下進(jìn)行，由申請(qǐng)者決定。 如果把302/65RH5RH作為長期試驗(yàn)條件，則無中間試驗(yàn)條件。33如果在252

19、/60RH5RH條件下進(jìn)行長期試驗(yàn)，而在加速放置條件下的6個(gè)月期間的任何時(shí)間點(diǎn)發(fā)生顯著變化，這增加中間放置條件下的試驗(yàn)，并對(duì)照顯著變化的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。初次申報(bào)應(yīng) 包括在中間放置條件下進(jìn)行12個(gè)月研究中的6個(gè)月數(shù)據(jù)。34通常制劑的顯著性變化定義為：含量與初始值差5；或用生物或免疫法測定時(shí)效價(jià)不符合規(guī)定；任何降解產(chǎn)物超過認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)；外觀、物理常數(shù)、功能試驗(yàn)（如顏色、相分離、再分散性、粘結(jié)、硬度、每撳劑量）不符合認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。然而，一些物理性能（如：栓劑的變軟，霜?jiǎng)┑娜芑┑淖兓瘯?huì)在加速條件下出現(xiàn)；另外，對(duì)于某些劑型；PH值不符合規(guī)定12個(gè)劑量單位的溶出度不符合規(guī)定；352.2.7.2 包裝在非滲透容器中

20、的制劑對(duì)包裝在非滲透容器中的藥物制劑可不考慮藥物的濕敏感性或可能的溶劑損失，因?yàn)檫@種容器具有防潮濕和溶劑溶劑通過的永久屏障。因此，包裝在非滲透容器中的制劑穩(wěn)定性研究可在任何濕度下進(jìn)行。362.2.7.3 包裝在半滲透容器中的制劑包裝在半滲透容器中的水溶液制劑，除物理、化學(xué)、生物和微生物穩(wěn)定性評(píng)價(jià)外，應(yīng)評(píng)價(jià)潛在的失水性。這種評(píng)價(jià)可在如下所述的低相對(duì)濕度條件下進(jìn)行，以證明其可以放在低相對(duì)濕度的環(huán)境中。 對(duì)于非水或溶劑型基質(zhì)的藥物，可建立其他可比較的方法并報(bào)告。37研究 放置條件 申報(bào)數(shù)據(jù)涵蓋的最少時(shí)間周期 長期試驗(yàn) 252/40RH5RH或302/35RH5RH 12個(gè)月 中期試驗(yàn) 302/65R

21、H5RH 6個(gè)月 加速試驗(yàn) 402/不超過（NMT）25RH 6個(gè)月 38注意星號(hào) 長期穩(wěn)定性研究在252/40RH5RH還是在302/35RH5RH條件下進(jìn)行，由申請(qǐng)者決定。 如果把302/35RH5RH作為長期試驗(yàn)條件，則無中間試驗(yàn)條件。39如果在252/40RH5RH條件下進(jìn)行長期試驗(yàn)，而在加速放置條件下的6個(gè)月期間的任何時(shí)間點(diǎn)發(fā)生除失水外的顯著變化，應(yīng)增加按一般情況下所述的中間試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)30時(shí)溫度影響。在加速試驗(yàn)放置條件下，僅失水一項(xiàng)發(fā)生顯著變化，不必進(jìn)行中間試驗(yàn)。然而，應(yīng)有數(shù)據(jù)證明制劑在建議的貨架壽命期貯藏在25，40RH時(shí)無明顯失水。包裝在半滲透容器中的制劑，在40、不超過25R

22、H的條件下放置3個(gè)月，失水量與原始值相差5，可認(rèn)為有顯著性變化。然而，對(duì)于小容器不超過1mL或單劑量包裝容器，只要說明理由，40、不超過25RH放置3個(gè)月失水5或以上是可以的。40可用另一種方法來進(jìn)行上表推薦的參比相對(duì)濕度條件下的研究（無論是長期還是加速試驗(yàn)），即在高濕情況下進(jìn)行穩(wěn)定性研究，然后通過計(jì)算算出參比相對(duì)濕度時(shí)的失水率。具體方法是通過實(shí)驗(yàn)測定包裝容器的滲透因子，或如下例所示，利用計(jì)算得到同一溫度下不同濕度的失水率之比得出。一個(gè)包裝容器的滲透因子可以用擬包裝的制劑在最差的情況下經(jīng)實(shí)驗(yàn)測定而得。41測定失水的例子對(duì)于包裝在一定包裝容器、一定大小尺寸、一定裝量的制劑，計(jì)算其在參比相對(duì)濕度下

23、的失水率與下表中的失水率之比相乘。但應(yīng)證明在貯藏過程中，實(shí)測時(shí)的相對(duì)濕度與失水率之間呈線性關(guān)系。除表中所列之外，其他相對(duì)濕度條件下有充分根據(jù)的失水率之比也可采用。實(shí)測時(shí)的相對(duì)濕度 參比相對(duì)濕度 給定溫度下失水率之比 60RH 25RH 1.9 60RH 40RH 1.5 60RH 35RH 1.9 75RH 25RH 3.0 422.2.7.4 擬冷藏的制劑如果制劑包裝在半滲透容器中，應(yīng)提供適當(dāng)?shù)男畔⒁栽u(píng)價(jià)失水程度。除一下情況外，應(yīng)根據(jù)本指導(dǎo)原則評(píng)價(jià)冷藏條件下的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。如果加速試驗(yàn)3至6個(gè)月期間發(fā)生顯著變化，建議的貨架壽命應(yīng)根據(jù)長期試驗(yàn)中的實(shí)際時(shí)間的數(shù)據(jù)而定如果加速試驗(yàn)前三個(gè)月發(fā)生顯著

24、變化，應(yīng)討論短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件（如運(yùn)輸途中或搬運(yùn)中）對(duì)藥物的影響。必要時(shí)可對(duì)一批制劑進(jìn)行至少3個(gè)月但更頻繁的測試 來驗(yàn)證。如果前3個(gè)月已發(fā)生了顯著變化，就不必繼續(xù)進(jìn)行6個(gè)月的試驗(yàn)。研究 放置條件 申報(bào)數(shù)據(jù)涵蓋的最少時(shí)間周期 長期試驗(yàn) 53 12個(gè)月 加速試驗(yàn) 252/60RH5RH 6個(gè)月 432.2.7.5 擬冷凍貯藏的制劑 對(duì)擬冷凍貯藏的制劑，貨架壽命應(yīng)根根據(jù)長期放置實(shí)驗(yàn)條件下實(shí)際時(shí)間的數(shù)據(jù)而定。雖然沒有加速試驗(yàn)放置條件，但應(yīng)對(duì)一批樣品在略高的溫度下（如：53或252）放置適當(dāng)時(shí)間進(jìn)行測定，以了解短期偏離標(biāo)簽貯藏條件對(duì)該制劑的影響。研究 放置條件 申報(bào)數(shù)據(jù)涵蓋的最少時(shí)間周期 長期 -

25、205 12個(gè)月 442.2.7.6 擬在-20以下貯藏的制劑應(yīng)酌情處理452.2.8 穩(wěn)定性承諾當(dāng)申報(bào)批次的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)在批準(zhǔn)時(shí)還無法涵蓋所建議的貨架壽命時(shí)，應(yīng)承諾在批準(zhǔn)后繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研究，以建議確切的貨架壽命。當(dāng)申報(bào)的三批生產(chǎn)批次長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了所建議的貨架壽命則，認(rèn)為不需要進(jìn)行批準(zhǔn)后的承諾。否則，有下列情況之一的也應(yīng)承諾： 46如果遞交資料包含了至少三批生產(chǎn)規(guī)模批次的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)但未至貨架壽命，應(yīng)承諾繼續(xù)這些研究直到建議的貨架壽命和進(jìn)行6個(gè)月的加速試驗(yàn)。如果遞交的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)資料包含的生產(chǎn)批次少于三批，應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行這些長期穩(wěn)定性研究直到建議的貨架壽命和進(jìn)行6個(gè)月的加速試驗(yàn)

26、，并補(bǔ)充試驗(yàn)的批次到至少三批，進(jìn)行直到所建議的貨架壽命的長期穩(wěn)定性和進(jìn)行6個(gè)月的加速試驗(yàn)。如果遞交的資料不包含生產(chǎn)批次的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，則應(yīng)承諾用生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前三批進(jìn)行長期穩(wěn)定性研究知道所建議的貨架壽命和進(jìn)行6個(gè)月的加速試驗(yàn)。47除非有其他的科學(xué)依據(jù)，用于研究承諾批次的長期穩(wěn)定性研究方案應(yīng)與研究申報(bào)批次的方案相同。當(dāng)申報(bào)批次的加速試驗(yàn)有顯著變化而需要進(jìn)行中間試驗(yàn)時(shí)，承諾批次可進(jìn)行中間試驗(yàn)，也可進(jìn)行加速試驗(yàn)。然而，如果承諾批次的加速試驗(yàn)有顯著性變化，也要進(jìn)行中間試驗(yàn)。482.2.9 評(píng)價(jià)申報(bào)時(shí)應(yīng)采用系統(tǒng)評(píng)估來評(píng)價(jià)穩(wěn)定性資料，包括物理、化學(xué)、生物和微生物測定等的結(jié)果，以及制劑的特殊屬性（如：固體口服

27、制劑的溶出度）。穩(wěn)定性研究的目的是根據(jù)至少三批制劑的測定結(jié)果，確定將來所有在相似條件下生產(chǎn)和包裝的制劑的貨架壽命和標(biāo)簽上的貯藏說明。批次間變異的程度會(huì)影響將來生產(chǎn)的產(chǎn)品在貨架壽命期內(nèi)符合規(guī)范的可靠程度。有時(shí)數(shù)據(jù)表明降解和變異非常小，以至于從數(shù)據(jù)上就可以明顯看出所申請(qǐng)的貨架壽命是合理的，這時(shí)候通常不必進(jìn)行正式的統(tǒng)計(jì)分析，只要提供省略的理由即可。49分析那些可能會(huì)隨時(shí)間變化的定量參數(shù)的一個(gè)方法 將平均曲線的95單側(cè)置信限與認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的相交點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)作為貨架壽命。如果分析表明批間變異較小，最好將數(shù)據(jù)合并進(jìn)行整體評(píng)估。具體做法是：先對(duì)每批樣品的回歸曲線的斜率和截距進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。如果不能合并，總的貨

28、架壽命可以根據(jù)其中那批貨架壽命最短的時(shí)間來定。 50降解關(guān)系的性質(zhì)將決定是否可以將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為線性回歸分析。通常這種關(guān)系可表示為算術(shù)或?qū)?shù)的一次、二次或三次的函數(shù)關(guān)系。各批次及合并批次的數(shù)據(jù)與假定降解直線或曲線擬合程度的好壞，應(yīng)該用統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行檢驗(yàn)。如果合理，在報(bào)批階段，可依據(jù)長期貯藏條件下獲得的實(shí)測數(shù)據(jù)，有限外推得到超出觀察時(shí)間范圍外的貨架壽命。這合理性應(yīng)基于已知的講解機(jī)制、加速試驗(yàn)的結(jié)數(shù)學(xué)模型的良好的擬合度、批規(guī)模、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的支持程度等。然而，外推法的應(yīng)用是建立在確信在觀察范圍外也存在著相同的降解關(guān)系的基礎(chǔ)上的。任何評(píng)價(jià)不僅要考慮含量測定，還要考慮降解產(chǎn)物和 其他有關(guān)的屬性。如有必要，應(yīng)注

29、意考察質(zhì)量平衡情況和不同的穩(wěn)定性及降解性。512.2.10 說明書/標(biāo)簽應(yīng)按照相應(yīng)的國家/地區(qū)的要求，在標(biāo)簽上說明貯藏條件。該說明應(yīng)建立在制劑穩(wěn)定性評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上。應(yīng)避免使用如 環(huán)境條件 或 室溫 這類術(shù)語。標(biāo)簽上的貯藏條件直接反映制劑穩(wěn)定性。失效期應(yīng)標(biāo)在容器標(biāo)簽上。523 術(shù)語加速試驗(yàn)（accelerated testing） 加速試驗(yàn)是通過使用超常的貯存條件來加速原料藥或制劑的化學(xué)降解或物理變化。它是正式的穩(wěn)定性研究的一部分。 除了長期穩(wěn)定性研究外，從這些研究中得到的數(shù)據(jù)也可以評(píng)估在非加速條件下更長時(shí)間內(nèi)的化學(xué)變化以及評(píng)價(jià)在短期偏離標(biāo)簽上所注明的儲(chǔ)存條件，如運(yùn)輸過程中可能遇到的情況時(shí)的影響，

30、加速試驗(yàn)研究的結(jié)果有時(shí)不能預(yù)示物理變化。53括號(hào)法（bracketing）這是一種穩(wěn)定性試驗(yàn)方案的簡略設(shè)計(jì)方法，它僅對(duì)于處于某些設(shè)計(jì)因素極端點(diǎn)的樣品，在所有的時(shí)間點(diǎn)如完整實(shí)驗(yàn)一樣進(jìn)行試驗(yàn)。這種設(shè)計(jì)假定中間條件下樣品的穩(wěn)定性可用這些極端時(shí)條件下樣品的穩(wěn)定性來代表。在試驗(yàn)一個(gè)系列規(guī)格的某制劑時(shí)，如果某組成相同或非常相近，即可用括號(hào)法。括號(hào)法也適用于盛裝在不同大小的容器或相同大小的容器但填充量不同的制劑系。54氣候帶（climatic zones）根據(jù)常規(guī)的年度的氣候條件，將全球分為4個(gè)氣候帶。依據(jù)是W.Grimm提出的概念55承諾批次（commitment batchs）在注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，承諾在獲得批

31、準(zhǔn)后，開始進(jìn)行或繼續(xù)完成穩(wěn)定性研究的原料藥或制劑的生產(chǎn)規(guī)模批次。56包裝容器（container closure system）用于盛裝和保護(hù)制劑的包裝總和，包括內(nèi)包裝和其他層次的包裝，而其他層次的包裝是為了給制劑提供進(jìn)一步的保護(hù)。一個(gè)包裝系統(tǒng)相當(dāng)于一個(gè)包裝容器。57劑型（dosage form）通常含有一種藥物成分，不一定必須與賦形劑結(jié)合的一種藥物制劑形式。 58制劑（drug product）置內(nèi)包裝中上市的劑型。59原料藥（drug substance）可與賦形劑一起生產(chǎn)制劑的未經(jīng)配方的藥物60賦形劑（excipient）在劑型配方中除藥物意外的其他成分。61有效日期（expiratio

32、n date）這是制劑標(biāo)簽上的一個(gè)日期，在此日期前，某一批制劑只要儲(chǔ)存于規(guī)定的條件下，將保持符合其批準(zhǔn)的貨架壽命規(guī)范要求，在此日期以后該藥不能使用。62正式穩(wěn)定性研究(formal stability studies)用申報(bào)和/或承諾批次按照呈報(bào)的穩(wěn)定性方案進(jìn)行長期和加速（和中間）試驗(yàn)以建立或確定原料藥的再試驗(yàn)期或制劑的貨架壽命。63非滲透性容器（impermeable containers）能對(duì)氣體或溶劑通透設(shè)置永久性屏障的容器 。64中間試驗(yàn)（intermediate testing）以擬在25下長期貯藏的原料藥和制劑所設(shè)計(jì)的在30/65RH條件下的試驗(yàn)，以適當(dāng)加速其化學(xué)降解或物理變化。6

33、5長期試驗(yàn)（long-term testing）為確立標(biāo)簽上建議的再試驗(yàn)期和貨架壽命、在推薦的貯藏條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性研究。66質(zhì)量平衡（mass balance）在充分考慮了分析方法誤差的情況下，將含量和降解產(chǎn)物測定值相加，以考察其是否接近初始值的100。67矩陣化設(shè)計(jì)（matrixing）這是穩(wěn)定性試驗(yàn)方案的一種簡略設(shè)計(jì)方法。據(jù)此方法，在指定的取樣時(shí)間點(diǎn)，只需從所有因子組合的總樣品數(shù)中取出一組進(jìn)行測定。在隨后的取樣時(shí)間點(diǎn)，則測定所有因子組合的總體樣品中的另一組樣品。此設(shè)計(jì)假定在特定時(shí)間點(diǎn)背測定的每一組樣品的穩(wěn)定性具有代表性。同一種制劑中樣品的各種差異應(yīng)作為因子加以考慮，如不同的批號(hào)、規(guī)格、大

34、小不同的相同包裝容器，在某些情況下可能連包裝容器也不同。68平均動(dòng)力學(xué)溫度（mean kinetic temperature）單一的推導(dǎo)溫度。如果在相同特定的時(shí)期將原料藥或抑制劑維持在該溫度下，和同時(shí)經(jīng)歷較高和較低溫度的情況相比，該推導(dǎo)溫度可以對(duì)原料藥或制劑提供相同的熱挑戰(zhàn)。平均動(dòng)力學(xué)溫度比算術(shù)溫度高，其考慮了Arrhenius方程。在一個(gè)特定的時(shí)期估計(jì)平均動(dòng)力學(xué)溫度時(shí)，可用J.D.Haynes的公式來計(jì)算。69新分子實(shí)體（new molecular entity）在有關(guān)國家或地區(qū)的藥品管理機(jī)構(gòu)注冊(cè)過的任何藥品中從未出現(xiàn)過的一種活性成分。在本指導(dǎo)原則中，一種已批準(zhǔn)原料藥的新的鹽、脂或非共價(jià)結(jié)合的衍生物也認(rèn)為是一種需要進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的新分子實(shí)體。70中試規(guī)模批次 （pilot scale batch）按照和模擬生產(chǎn)規(guī)模所生產(chǎn)的原料藥