核苷類(lèi)似物治療慢性乙肝的現(xiàn)狀與未來(lái)

1、核苷類(lèi)似物治療慢性乙肝的現(xiàn)狀與未來(lái) HBV感染的地理分布HBV感染的流行情況及其嚴(yán)重性 全世界HBV 感染者億 中國(guó)HBV感染者億 慢性乙型肝炎: 3 000 萬(wàn) - 其中10%-30%發(fā)展為肝硬化 - 1%-5%肝硬化可以發(fā)展為肝細(xì)胞性肝癌 - 我國(guó)80%-90%肝硬化和肝細(xì)胞性肝癌與HBV相關(guān) 每年死于乙肝相關(guān)肝病及肝癌約5080萬(wàn)人 乙肝 甲肝慢性乙肝治療目標(biāo)中國(guó)指南 最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而延長(zhǎng)存活時(shí)間和改善生活質(zhì)量AASLD指南 慢性乙肝的治療目的是要持續(xù)抑制HBV復(fù)制并且緩

2、解肝病。最終目標(biāo)是預(yù)防肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞肝癌。 Keeffe治療流程圖 慢性乙肝的治療目的是要根除或是顯著抑制HBV復(fù)制，預(yù)防肝病進(jìn)展為肝硬化，從而預(yù)防肝硬化可能導(dǎo)致的肝衰竭或是肝細(xì)胞肝癌及其所致死亡或是肝移植。 慢性乙型肝炎防治指南。中華肝臟病雜志 2005;23:(6):421-431.Anna Lok et al Hepatol 2007；2：507-539Keeffe et al Clinical Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-962療 程HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎 中國(guó)指南- IFN: 6 個(gè)月，PEG: 1年- LAM/ADV/ETV 2 年

3、: 治療1年時(shí)評(píng)估，直至HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，經(jīng)監(jiān)測(cè)2次(每次至少間隔6個(gè)月)，仍保持不變者可以停藥 AASLD 指南: - IFN:4-12 個(gè)月- LAM/ADV/ETV/LdT1 年 Keeffe治療流程圖:- 在HBeAg血清轉(zhuǎn)換且HBV DNA水平下降到PCR檢測(cè)水平后，應(yīng)該繼續(xù)治療612個(gè)月.慢性乙型肝炎防治指南。中華肝臟病雜志 2005;23:(6):421-431. Anna Lok et al Hepatol 2007；2：507-539Keeffe et al Clinical Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-962HBeAg 陰性慢性乙型

4、肝炎 中國(guó)指南：- IFN/PEG:至少 1 年- LAM/ADV/ETV2.5 年：療程至少1年，當(dāng)監(jiān)測(cè)3次（每次至少間隔6個(gè)月）HBV DNA監(jiān)測(cè)不到(PCR法)或低于檢測(cè)下限和ALT正常時(shí)可以停藥 AASLD 指南:- IFN: 1 年- LAM/ADV/ETV/LdT 1 年，至HBsAg清除 Keeffe治療流程圖:- 需要長(zhǎng)期治療，療程不確定療 程慢性乙型肝炎防治指南。中華肝臟病雜志 2005;23:(6):421-431. Anna Lok et al Hepatol 2007；2：507-539Keeffe et al Clinical Gastroenterol Hepato

5、l 2006;4:936-962理想的抗病毒藥物標(biāo)準(zhǔn)抑制病毒力強(qiáng)1HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高2HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高可預(yù)測(cè)臨床療效3停藥后持續(xù)應(yīng)答率高可顯著改善肝臟組織學(xué)4病毒耐藥發(fā)生率低1安全性良好1使用方便性?xún)r(jià)比高1. EASL Jury. J Hepatol 2003;38:533-540; 2. Core Working Party for Asia-Pacific Consensus on Hepatitis B, C. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825-841; 3. Di Bisceglie et al. AASLD 2006. 4. Lia

6、w YF et al. J Gastroenterol Hepatol 2003;18:239-245. 理想的抗病毒藥物應(yīng)兼顧HBV DNA抑制和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換標(biāo)志物HBeAg陽(yáng)性慢乙肝開(kāi)始治療Anti-HBe出現(xiàn)HBV DNA下降A(chǔ)LT復(fù)常HBeAg 轉(zhuǎn)陰PCR檢測(cè)不到HBsAg轉(zhuǎn)陰HBeAg陰性慢乙肝開(kāi)始治療 HBV DNA下降PCR檢測(cè)不到HBsAg轉(zhuǎn)陰肝臟炎癥反應(yīng)和纖維化治療目標(biāo)預(yù)防肝硬化預(yù)防肝衰竭預(yù)防肝癌提高生存率 Slide presented byProf. N Naoumov, EASL 2006ALT復(fù)常臨床上可以應(yīng)用的抗病毒治療藥物在中國(guó)已獲批準(zhǔn)的藥物IFN- 2a

7、 -1992PegIFN-2a-2005拉米夫定 -1998阿德福韋酯 -2005恩替卡韋 -2006 L-dt -20072007年美國(guó)乙肝指南對(duì)HBeAg陽(yáng)性乙肝的推薦意見(jiàn)什么是治療HBeAg陽(yáng)性慢乙肝的優(yōu)先選擇?PEG-IFN, Adefovir, Entecavir更優(yōu) lamivudine和LdT的耐藥率較高, 普通干擾素使用不方便 稍，SVR稍低。什么是推薦的治療終點(diǎn)? HBeAg血清轉(zhuǎn)換HBsAg血清轉(zhuǎn)換的定義:解決的乙肝 (Resolved Hepatitis B): close to cure Lok and McMahon Hepatology 2007 (AASLD Gu

8、idelines)HBeAg陽(yáng)性乙肝治療目標(biāo)* 短期可行目標(biāo)： 推薦終點(diǎn)：聯(lián)合應(yīng)答- HBeAg血清轉(zhuǎn)換- HBV DNA抑制- ALT復(fù)常* 長(zhǎng)期目標(biāo) 預(yù)防/終止/減輕- 肝壞死- 發(fā)展成肝硬化、失代償肝硬化或HCC* 最終目標(biāo) - HBsAg血清轉(zhuǎn)換 - 延長(zhǎng)無(wú)疾患生存期1. Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines)HBeAg血清轉(zhuǎn)換后的轉(zhuǎn)歸 HBeAg血清轉(zhuǎn)換HBsAg消失/血清轉(zhuǎn)換病情緩解防止HCC 生存期延長(zhǎng)Hoofnagle. Ann Intern Med 1981; Fattovich. Hepatology 1986; D

9、i Bisceglie. Gastroenterology 1987; Niederau. N Eng J Med 1996; Chu. Gastroenterology 2002; van Zonneveld. Hepatology 2004 84Niederau et al. N Eng J Med 1996病人生存率無(wú)并發(fā)癥患者的比例月月24364860728412243648607212IFN治療獲得HBeAg 清除IFN治療未獲得HBeAg清除P=0.004*P=0.018*According to the proportional hazards model采用IFN治療取得HBe

10、Ag 血清轉(zhuǎn)換能夠改善臨床結(jié)局對(duì)照組-無(wú)血清轉(zhuǎn)換IFN-無(wú)血清轉(zhuǎn)換對(duì)照組-血清轉(zhuǎn)換(月)對(duì)照組IFN33.7%17.8%45.3%21.6%13.5%10.4%干擾素治療后可有效降低肝硬化發(fā)生率Lin SM et al J Hepatology 46: 45-52 (2007)IFN-血清轉(zhuǎn)換亞洲患者11年隨訪（233治療組和233對(duì)照組）Fattovich G et al. Am J Gastroenterol 1998 HBsAg血清轉(zhuǎn)換: 最接近乙肝“治愈”的強(qiáng)指標(biāo)309例肝硬化患者平均隨訪年（回顧性研究）生存概率 (%)有HBsAg 血清轉(zhuǎn)換的患者無(wú)HBsAg 血清轉(zhuǎn)換的患者患者生存率

11、月1008060402048729612014416824P聚乙二醇干擾素-2a (40KD)HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率: 31% 的亞洲病人可以獲得治療結(jié)束后24周的持續(xù)血清轉(zhuǎn)換31%19%病人 (%) 派羅欣+ 安慰劑派羅欣+ 拉米夫定拉米夫定29%n=238n=238n=232NSPP所有人群: 聚乙二醇干擾素 -2a (40KD) (派羅欣) 單藥治療 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率 32%Lau et al. APASL 2005 40%39%HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率: 40% 的亞洲病人可以獲得治療結(jié)束后1年的持續(xù)血清轉(zhuǎn)換31%HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率 (%) n=238n=58/150n=60/

12、15048周 72周96周時(shí)間Lau et al. Shanghai Hong Kong Liver Congress 2006 初期研究進(jìn)入長(zhǎng)期研究在治療結(jié)束后6個(gè)月時(shí)有應(yīng)答的病人，超過(guò) 80%在結(jié)束治療1年時(shí)仍有應(yīng)答(83%)延遲應(yīng)答病人持續(xù)應(yīng)答病人32%19%患者(%) 派羅欣+安慰劑派羅欣+拉米夫定拉米夫定27%9%11%HBeAg血清轉(zhuǎn)換*HBeAg血清轉(zhuǎn)換*+HBsAg血清轉(zhuǎn)換8/878/7487/27174/27152/272HBeAg陽(yáng)性CHB中的HBsAg血清轉(zhuǎn)換全部見(jiàn)于獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換*的患者0/520%Hadziyannis et al. EASL 2005對(duì)獲得H

13、BeAg血清轉(zhuǎn)換的患者延長(zhǎng)治療可能提高HBsAg血清轉(zhuǎn)換率HBsAg血清轉(zhuǎn)換率(%) 3/583/495/295/2517%20%5%6%派羅欣+安慰劑派羅欣+拉米夫定HBeAg血清轉(zhuǎn)換后繼續(xù)治療半年 *HBeAg血清轉(zhuǎn)換后未繼續(xù)治療*PEGASYS 16241 trial analysis. Roche data on file. 59/6914/1031. Lau et al. N Engl J Med 2005; 2. Lau et al. EASL 2006HBeAg 血清轉(zhuǎn)換長(zhǎng)期隨訪研究: 停藥后1年結(jié)果分析 173 例派羅欣單藥治療組患者（占III期臨床派羅欣單藥治療組的63）進(jìn)入

14、長(zhǎng)期隨訪研究: 69例應(yīng)答患者和103例無(wú)應(yīng)答患者初始治療獲得應(yīng)答的86%的患者維持應(yīng)答至停藥后1年01020304032%患者 (%) 87/27150初始研究1停藥后24周長(zhǎng)期隨訪研究2停藥后48周14% 的初始治療無(wú)應(yīng)答的患者在停藥后612個(gè)月出現(xiàn)應(yīng)答42% 總體應(yīng)答率 HBeAg陰性乙肝的流行因地區(qū)而不同- 在地中海地區(qū)高達(dá)90%- 在亞太地區(qū)約為3055% - 在北歐約為3050%- 在美國(guó)高達(dá)40% 世界各地所占比例不同，但均在增長(zhǎng)1. Hadziyannis, Vassilopoulos. Hepatology 2001; 2. Funk et al. J Viral Hepat

15、 2002HBeAg陰性CHB的流行狀況HBeAg陽(yáng)性 CHB肝硬化失代償死亡HBeAg陰性 CHBEASL Consensus Guidelines. J Hepatol 2003;Lok and McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines)HCC在中國(guó)大部分來(lái)自陽(yáng)性乙肝，由于前C/G1896A點(diǎn)突變或基本C啟動(dòng)子變異預(yù)后較差對(duì)治療的持續(xù)應(yīng)答較差長(zhǎng)期隨訪特別重要慢性HBV感染引起嚴(yán)重的長(zhǎng)期后果HBeAg陰性CHB較為難治 與 HBeAg陽(yáng)性CHB相比- HBV DNA 水平較低- 肝臟疾病更嚴(yán)重- 極少發(fā)生自發(fā)性持續(xù)緩解聚乙二醇干擾素治療 HBeAg

16、陰性慢性乙肝療效59%44%患者(%) PEGASYS + 安慰劑PEGASYS + 拉米夫定拉米夫定60%n=177n=179n=181PP=0.915P=0.003治療結(jié)束后24周 ALT 復(fù)常率治療結(jié)束后24周 (第72周)Marcellin et al. N Eng J Med 2004患者 (%) n=177n=179n=18143%29%44%PPPPEGASYS + 安慰劑PEGASYS + 拉米夫定拉米夫定*應(yīng)答： HBV DNA 20,000 cp/mL治療結(jié)束后24周 HBV DNA應(yīng)答* 治療結(jié)束后24周 (第72周)Marcellin et al. N Eng J Me

17、d 2004PPPPEGASYS 安慰劑 (n=177)PEGASYS+ 拉米夫定(n=179)拉米夫定(n=181)HBsAg 陰轉(zhuǎn), n (%)7* (4%)5* (3%)0 (0%)血清轉(zhuǎn)化, n (%)5 (3%)3 (2%)0 (0%)治療結(jié)束后24周 (第72周)HBsAg 陰轉(zhuǎn)和血清轉(zhuǎn)化* 亞洲人 5 / 白種人 2* 亞洲人 4 / 白種人 1Marcellin et al. N Eng J Med 200430/116302715PEGASYSPEGASYS + LAMModified ITT analysis, missing data = non response, n=

18、315* P = 0.019 for PEGASYS LAM vs LAMLAM52/11630/1163529352501020401 year 2 years3 years4134402920241214Patients (%)停藥后1、2、3年病毒學(xué)應(yīng)答： HBV DNA 20,000 cp/mL (2,000 IU/mL)30353113*n=116n=114n=85Approved and Emerging Antiviral Options for CHB拉米夫定 Lamivudine (Zeffix, Epivir)阿德福韋 Adefovir (Hepsera)恩替卡韋 Ente

19、cavir (Baraclude)特比夫定 Telbivudine (Sebivo)特諾福韋 Tenofovir* (Viread)恩曲他濱 Emtricitabine* (Emtriva)特諾福韋/恩曲他濱聯(lián)合治療 tenofovir Emtricitabine combine (Truvada)*克力夫定 Clevudine* * 尚未批準(zhǔn)用于HBV治療* 已經(jīng)批準(zhǔn)用于HIV但是尚未批準(zhǔn)用于HBV治療左旋核苷類(lèi)：可能產(chǎn)生交叉耐藥拉米夫定恩曲他濱替比夫定克拉夫定核苷酸類(lèi)似物（無(wú)環(huán)膦酸）阿德福韋替諾福韋環(huán)氧羥碳脫氧鳥(niǎo)苷（環(huán)化戊烯類(lèi)）恩替卡韋 核苷（酸）類(lèi)藥物分類(lèi)拉米夫定51/130M=6042

20、/140M=5023/178M=1232/143M=4726/65M=2513/83M=719/67M=239/15M=35/17M=16/14M=445/116M=7434/63M=2712/17M=129/58M=3210/16M=2O=24O=18O=5HBeAg血清轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而提高 (所有患者中)患者比例(%)HBeAg 血清轉(zhuǎn)換 = HBeAg 陰性, HBeAb 陽(yáng)性11th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease,2003拉米夫定治療中的累計(jì)HBeAg陰轉(zhuǎn)率HBeAg陰轉(zhuǎn)率（%）LAM治療

21、出現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn)的平均治療時(shí)間是15個(gè)月（范圍, 3-48個(gè)月）治療時(shí)間 H.Lee et al. 57th AASLD 2006. Abstract 1002拉米夫定單藥治療停藥后的累計(jì)持續(xù)完全應(yīng)答率*完全應(yīng)答的累計(jì)持續(xù)應(yīng)答率（%）* 完全應(yīng)答定義為：血清HBeAg陰轉(zhuǎn)，檢測(cè)不到HBV DNA且ALT復(fù)常 H.Lee et al. 57th AASLD 2006. Abstract 1002阿德福韋酯HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者采用阿德福韋酯治療的長(zhǎng)期療效和安全性阿德福韋437研究5年結(jié)果th AASLD, 2006. Abstract 96948%的患者治療5年實(shí)現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換周HB

22、eAg血清轉(zhuǎn)換率th AASLD, 2006. Abstract 969炎癥壞死纖維化較基線改變的中位數(shù)改善無(wú)變化惡化(Ishak纖維化評(píng)分)67%的患者炎癥壞死改善60%的患者纖維化改善th AASLD, 2006. Abstract 969Knodell炎癥壞死評(píng)分發(fā)生率（%）基因型改變：檢測(cè)到與ADV耐藥相關(guān)的病毒基因型改變A181V或N236T病毒學(xué)耐藥：基因型改變+病毒反跳，即病毒載量與治療最低值時(shí)相比上升1log10copies/ml 或從未 ULN阿德福韋治療5年的患者中僅8%的患者出現(xiàn)臨床耐藥th AASLD, 2006. Abstract 969437研究5年結(jié)論接受阿德福韋

23、治療的HBeAg陽(yáng)性的慢性乙肝患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率逐年提高，至240周時(shí)48%的患者實(shí)現(xiàn)了HBeAg血清轉(zhuǎn)換。治療基線和5年時(shí)的肝活檢結(jié)果顯示：絕大多數(shù)患者壞死炎癥（67%）和纖維化（60%）都獲得了改善。治療5年，僅8%的患者出現(xiàn)臨床耐藥阿德福韋治療耐受性良好th AASLD, 2006. Abstract 969阿德福韋酯長(zhǎng)期治療HBeAg陰性慢性乙肝HBeAg陰性患者接受阿德福韋持續(xù)治療5年68%75%71%72%77%67%78%75%020406080100患者, %血清 HBV DNA 50% 有橋接纖維化或肝硬化的好轉(zhuǎn)阿德福韋治療HBeAg陰性患者顯著降低肝內(nèi)cccDNA和H

24、BVDNA水平cccDNA中位數(shù)14倍下降倍下降基線第1年45年36倍下降總DNA中位數(shù)108cp/cell90倍下降8倍下降720倍下降S. J. Hadziyannis et al, EASL 2007, Abstract 60 阿德福韋酯長(zhǎng)期治療低耐藥確保臨床療效逐步遞增M：檢測(cè)到基因耐藥變異VR：病毒學(xué)突破ALT：生化學(xué)突破*發(fā)生率（%）*ALT1ULNBorroto-Esods et al,EASL 2006, Abstract 483阿德福韋是唯一與其他核苷類(lèi)似物沒(méi)有交叉耐藥的藥物L(fēng)AMETVLdTFTCADVV173L L180M A181V A184G S202I M204I

25、M204V N236T M250VAASLD,2004拉米夫定耐藥患者再治療耐藥的發(fā)生率% of patients withresistance mutationsLampertico et al AASLD 2006; Colonno et al AASLD 2006 恩替卡韋Entecavir (核苷類(lèi)似物初治患者的基因耐藥Entecavir (拉米夫定耐藥患者的基因耐藥Entecavir (拉米夫定耐藥患者的基因耐藥病毒反彈)累積發(fā)生率(%)Colonno R, et al. AASLD 2006. Abstract 110. 耐藥發(fā)生率6143211025080406020100Year12345恩替卡韋治療144周療效 3年ETV隊(duì)列研究（N=119，被確定為治療的患者）通過(guò)144周治療得到持續(xù)的病毒學(xué)獲益144周應(yīng)答率為：90%患者HBV DNA達(dá)到不可測(cè)水平（ PCR法檢測(cè)300拷貝/毫升）80%患者ALT復(fù)常（ALT 1X ULN）第3年33%患者HBeAg消失第3年16%患者HBeAg發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換ETV安全性仍然與以前報(bào)告的結(jié)果保持一致替比夫定替比夫定可迅速、強(qiáng)效地抑制HBV DNA復(fù)制4周24周52周log10log10log10Lai