小細胞肺癌概述

1、SCLC面臨的困境總生存期15年沒有改善1發(fā)病機制不明確手術(shù)地位的確立放射治療爭議多復(fù)發(fā)/難治SCLC治療難靶向治療無突破1.Clinical Lung Cancer.2012,13:15小細胞肺癌的分子發(fā)病機制復(fù)雜SCLC具有獨特的生物學(xué)特征，伴隨著特定的分子和細胞改變，是多基因參與和協(xié)同作用的疾病。近30年來，SCLC治療未有明顯改善，迫切需要了解其發(fā)病機制理論一：來自支氣管粘膜，具有上皮細胞特征理論二：組織干細胞（Clara cell type）突變或再激活（hedgehog信號通路）理論三： 神經(jīng)內(nèi)分泌細胞（NE）是SCLC發(fā)生的優(yōu)勢細胞群理論四：細胞協(xié)同作用和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）提

2、示： 靶向于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞 & 上皮細胞或肺干細胞？Cancer Cell 2011；19:754-64SCLC 的細胞起源SCLC 的細胞起源研究SCLC的細胞起源，有助于了解SCLC的發(fā)病機制，為發(fā)現(xiàn)新的治療靶點、生物標志物提供依據(jù)。獲取組織的困難限制了SCLC的研究和治療，迫切需要一種新的非侵入性檢測方法以評價治療反應(yīng)、風(fēng)險及基因型，CTCs滿足上述條件。循環(huán)腫瘤細胞（CTCs, circulating tumor cells）CTCs是血液循環(huán)中存在的非血液腫瘤細胞美國FDA批準CTCs用于預(yù)測轉(zhuǎn)移性乳腺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌的預(yù)后檢測CTCs有助于了解SCLC的發(fā)病機制，為發(fā)現(xiàn)新的治

3、療靶點、生物標志物提供依據(jù)N=97 OSJM Hou,et al. J Clin Oncol. 2012 Jan 17SCLC檢測CTCs和CTM的分子特征及臨床意義前瞻性、單中心研究(英國），采用CellSearch檢測。血標本的采集在基線治療前7天內(nèi)及一周期化療后。初治SCLC（標準治療）85%CTCs (+)15%CTCs (-)基線CTCs50CTCs500個治療后，CTCs陽性率下降疾病進展時，CTC水平升高CTCs對小細胞肺癌預(yù)后的影響（日本）BaselinePosttreatmentAt RelapseTotal514938Evaluable513937CTC,media（ran

4、ge）4(0-5648)0(0-253)1(0-510)CTC,meanSE203.2118.510.25.944.616.8CTC2，%（95% CI）68.6(55.0-79.7)26.5(16.2-40.3)67.6(51.5-80.4)51個連續(xù)病人符合標準，均為初治SCLC局限期n=27，廣泛期n=24。局限期中有19例接受了化放療。化療方案包括：EP，EC和IP采集血標本時間點：基線、治療后、復(fù)發(fā)Naito T et al.J Thorac Oncol. 2012 Mar;7(3):512-9.亞組分析分期轉(zhuǎn)移器官的數(shù)目血液采集的時間Naito T et al.J Thorac O

5、ncol. 2012 Mar;7(3):512-9.生存期比較A: 基線及治療后CTC均8（n=29）B: 基線8，治療后8（n=13）C: 治療后8（n=7）Naito T et al.J Thorac Oncol. 2012 Mar;7(3):512-9.CTCs可作為SCLC的預(yù)測因子（美國）前瞻性研究，連續(xù)計數(shù)CTCs，21例初治SCLC病人，在化療前、每周期治療期間以及復(fù)發(fā)后的CTCs計數(shù)局限期廣泛期pn912-基線中位CTC1（0-8）80.5(0-37780)-5CTCs(n)280.02基線CTCs與疾病分期密切相關(guān)在轉(zhuǎn)移灶3個的患者中位基線CTCs數(shù)、DNA破壞和凋亡水平較高

6、CTCs的下降與治療的緩解率相關(guān)Anjana Ranganathan, et al. 2012 ASCO Abstract 7092.小結(jié)研究提示CTC水平可以強烈的預(yù)測生存，尤其是廣泛期患者與CTM共同存在，為進一步研究SCLC的生物學(xué)及生物標志物提供了新的視角CTC的分子分型有可能提供實時動態(tài)的個體化信息，需進一步探索性研究SCLC的分子發(fā)病機制SCLC發(fā)生的可能分子機制染色體變化大多數(shù)的SCLC存在影響多個染色體位點的基因缺失，缺失經(jīng)常發(fā)生于3p、5q、13q以及17p上。端粒酶超過98%的SCLC存在端粒酶活性的上調(diào)抑癌基因p53失活性突變：90%的SCLC發(fā)生，多數(shù)為DNA結(jié)合區(qū)域的

7、錯義突變。RB基因：超過90%的SCLC可見Rb的完全缺失或者突變。癌基因Bcl-2基因：75%-95%的SCLC中存在Bcl-2的上調(diào)Myc基因： 18%-31%的SCLC表達，與生存期的縮短有關(guān)。PI3K/AKT/mTOR途徑SCLC細胞具有組成性活化PI3K以及隱匿性PI3K和PTEN突變；在70%的SCLC患者中可見AKT的磷酸化進化通路是SCLC及胚胎性細胞（干細胞）重要的信號傳導(dǎo)途徑，能促使SCLC具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的傾向。細胞內(nèi)分子伴侶熱休克蛋白90：在SCLC中，存在抗凋亡蛋白的過表達及促凋亡分子的表達減少，從而破壞凋亡。在SCLC中Hsp90是主要的凋亡抑制因子。細胞表面標志

8、物CD56（NCAM）：可調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的生長、遷移和分化.神經(jīng)節(jié)苷脂：作用于細胞膜受體和粘附分子,在SCLC中表達增加。受體酪氨酸激酶和生長因子信號途徑SCLC數(shù)個受體酪氨酸激酶呈過表達。一、可能的分子機制抑癌基因P53基因p53失活性突變：90%的SCLC發(fā)生，多數(shù)為DNA結(jié)合區(qū)域的錯義突變。重組腺病毒（DC-Ad-p53）的人野生型p53轉(zhuǎn)染至樹突狀細胞后，可引發(fā)抗腫瘤反應(yīng)。RB基因超過90%的SCLC可見Rb的完全缺失或者突變。靶向作用于具有失活或缺失Rb細胞的藥物可能是SCLC患者治療方向之一。抑癌基因相關(guān)臨床研究臨床研究I/II期臨床，DC為基礎(chǔ)的p53疫苗或聯(lián)合化療調(diào)控p53

9、基因不穩(wěn)定細胞的存活和生長Hsp90抑制劑，STA-9090 治療復(fù)發(fā)或難治性SCLC已進入II期臨床試驗（NCT01173523）調(diào)控RB基因的異常二、可能的分子機制癌基因 功 能在SCLC中表達Bcl-2基因調(diào)控細胞死亡以及諸如凋亡、壞死和自噬等機制的蛋白質(zhì)家族成員之一75%-95%的SCLC中存在Bcl-2的上調(diào)Myc基因作為轉(zhuǎn)錄因子,調(diào)節(jié)細胞增殖、凋亡及分化 18%-31%的SCLC表達，與生存期的縮短有關(guān)。Bcl-2小分子抑制劑目前有三種Bcl-2小分子抑制劑正在研究中，包括obatoclax、AT-101和ABT-263. 均為BH3模仿物，和BH3結(jié)構(gòu)域有高親和性，可抑制多種BC

10、L-2抗凋亡蛋白。成分作用機制劑量限制性毒性O(shè)batoclax（GX15-070)BH3模擬，泛-Bcl-2抑制（靶向Bcl-2，Bcl-xBcl-w，Mcl-1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（嗜睡）Navitoclax（ABT-263)BH3模擬（靶向Bcl-2，Bcl-x，Bcl-w）血小板減少AT-101BH3模擬（靶向Bcl-2，Bcl-x，Mcl-1）肝功改變BH3模擬小分子Bcl-2抑制劑卡鉑(C)依托泊苷(E)聯(lián)合或不聯(lián)合obatoclax (Ob)治療廣泛期小細胞肺癌的隨機II期研究入組標準 (n=165)廣泛期SCLC，之前未接受化療ECOG PS 0-2 18歲足夠器官功能無癥狀腦轉(zhuǎn)移

11、卡鉑(C)依托泊苷(E)+Obatoclax：30mg /3h d1-3Obatoclax維持治療至PDn=82卡鉑(C)依托泊苷(E)n=82R1:1主要終點：緩解率(RECIST)次要終點OSPFS1年OSQOL安全性研究組對照組C. J. Langer, I. Albert, P. Kovacs, L. Blakely, et al. ASCO 2011緩解率卡鉑+依托泊苷+Ob卡鉑+依托泊苷總?cè)巳篛dds ratiosP (Fishers; 1-sided)PS評分0-2分 CR/PR50/7765%42/7854%1551.210.107PS評分0-2分 CR/PR/SD64/778

12、3%54/7869%1551.200.033PS評分0-1分 CR/PR47/6968%41/7257%1411.200.116PS評分0-1分 CR/PR/SD61/6988%53/7274%1411.200.021治療反應(yīng)包括SD根據(jù)6周后第2次評估確認CR: 完全緩解; PR：部分緩解; SD: 疾病穩(wěn)定總?cè)巳篜FSPS評分0-1分的人群PFS總?cè)巳篛SPS評分0-1分的人群OS研究結(jié)論對于廣泛期小細胞肺癌，卡鉑依托泊苷化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合Obatoclax，客觀緩解率、OS和PFS有延長的趨勢.Obatoclax減少了一線6周期化療的復(fù)發(fā)率，與體外研究的協(xié)同作用一致.Obatoclax增加

13、了一過性中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，但總的耐受性良好.PS評分為2分的患者在兩組中的預(yù)后都差。Myc 基因Aurora kinases A & B抑制劑即PF-03814735已完成實體瘤治療的I期臨床SCLC對PF-03814735治療敏感，采用基因組整合法發(fā)現(xiàn)Myc 基因家族和RB通路與PF-03814735的療效相關(guān)Mol Cancer Ther. 2012 Jan 5EXTRACELLULARSIGNALSCELL MEMBRANEINTRACELLULARSIGNALSCell CycleCDK and gene transcriptionTurnover/degradation by ubi

14、quitin-proteasome pathway(molecular chaperone: HSP90)ErbB familyEGFR, HER2/neuIGFR, cytokines, etc.Phospholipids, e.g. LPAPDGFR, c-KITRRasRaf1MEKERKPI3kAktmTormRNAtranslationCellCyclePPPPTyrosineKinaseActivation三、可能分子機制信號通路PI3K/AKT/mTOR途徑P13K/AKT/mTOR途徑功能SCLC表達藥物研究進展脂蛋白激酶家族，調(diào)節(jié)細胞增殖、存活、運動、粘附及分化等細胞功能SC

15、LC細胞具有活化PI3K以及隱匿性PI3K和PTEN突變；在70%的SCLC患者中可見AKT的磷酸化西羅莫司脂化物（temsirolimus, CCI-779）依維莫司（RAD001）PI3K抑制劑如：XL147、PI3K和mTOR的雙重抑制劑AKT抑制劑 mTOR 抑制劑：依維莫司(RAD001)治療復(fù)治小細胞肺癌的期臨床研究 n = 40PR3%SD23%6個月DCR26%中位PFS1.3月中位OS6.7月Clin Cancer Res. 2010 ;16(23):5900-7. 口服依維莫司10mg/天直至疾病進展 結(jié)論：依維莫司耐受性較好，但在未經(jīng)選擇的治療后進展的SCLC中單藥治療效

16、果有限，治療敏感的小細胞肺癌患者聯(lián)合用藥時應(yīng)用依維莫司應(yīng)進一步研究。復(fù)治的SCLC SCLC激活Hedgehog信號通路，該通路參與了氣道上皮細胞胚胎發(fā)育的形態(tài)發(fā)生和干細胞形成。在小細胞肺癌該通路表現(xiàn)異常，該通路的激活維持SCLC生長。GDC-0449是一種口服的Hh通路的合成抑制物，在期試驗中已建立了最大耐受劑量。四、Hedgehog信號通路正在進行的順鉑/依托泊苷聯(lián)合或不聯(lián)合GDC-0449 或Cixutumumab 治療ES-SCLC的II期臨床試驗計劃入組病人 Arm 1Arm 2Arm 3Cisplatin d1 and etoposide d1-3. Cisplatin d1 an

17、d etoposide d1-3. GDC-0449 d1-21. Cisplatin d1 and etoposide d1-3. Cixutumumab d1, 8, 15.主要終點: PFS 次要終點:RR, OS, toxicityN=177五、受體酪氨酸激酶和生長因子信號途徑SCLC數(shù)個受體酪氨酸激酶呈過表達 包括：c-Kitc-Met胰島素樣生長因子-1受體堿性成纖維細胞生長因子 （bFGF或FGF-2）血管內(nèi)皮生長因子抑制VEGF/VEGFR信號通路抗血管新生藥物PhaseN聯(lián)合藥物RROS/PFS結(jié)論貝伐單抗64EPOR 69%PFS at 6months:33%有希望的結(jié)果

18、72 IPCR3%;PR59%OS: 11monthsPFS:7months主要終點未達到 34 紫杉醇PR11%;SD56%OS: 21weeksPFS:13weeks有活性的方案凡德他尼 107OS:11months PFS:3months作為維持治療效果不佳索拉非尼 89PR:5%（S）2%（Rs）OS:7months(S);5months(Rs)臨床活性沙利度胺III 119PCDEOS：12mvs9m對生存無改善III 724 ECOS:10mvs11m對生存無改善Cediranib25PR1SD 8PFS:8 weeks無顯著活性TK:tyrosine kinase； PCDE：c

19、isplatin,cyclophosphamide, 4-epidoxorubicin and etoposide; Rs:resistant; S:sensitive; UT:untreated; ns:nonsigificant.貝伐單抗聯(lián)合化療治療初治的ES-SCLC隨機期臨床試驗：SALUTE研究設(shè)計初治廣泛期SCLC隨機1：1順鉑或卡鉑聯(lián)+依托泊苷+BSC(N=50)順鉑或卡鉑聯(lián)+依托泊苷+貝伐單抗(N=52)主要終點 PFSJ Clin Oncol. 2011結(jié) 果化療+貝伐單抗組n = 52化療+安慰劑組n = 50RR58%48%中位反應(yīng)時間4.7月4.7月中位PFS5.5月4

20、.4月中位OS9.4月10.9月不良反應(yīng)相似結(jié)論：在標準的順鉑或卡鉑聯(lián)合依托泊苷方案中加入貝伐單抗治療小細胞肺癌，可以提高PFS，毒性反應(yīng)可以耐受。然而，不能提高總體的OS。正在進行的口服拓撲替康聯(lián)合貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)小細胞肺癌的臨床試驗C, NCT00698516口服拓撲替康+貝伐珠單抗 （口服拓撲替康2.3 mg/m2 ，qd x 5 ，貝伐珠單抗15 mg/kg IV，d1 ，3周重復(fù)） 主要終點: 3個月的PFS次要終點 : PFS 和OS, RR復(fù)發(fā)的SCLC N=50 C-Kit蛋白表達與突變Clinical Cancer Research Vol

21、. 10, 41014108, June 15, 2004 Histopathology 2005, 47, 517522.Med Oncol (2010) 27:11191122European Journal of Cancer 39 (2003) 793799SCLC存在c-kit高表達，舒尼替尼作用靶點之一是c-Kit。舒尼替尼對kit 9號外顯子突變胃間質(zhì)瘤患者的療效尤為明顯。小細胞肺癌高加索裔患者中： - 40% of SCLC 樣品表達c-kit蛋白，外顯子9和 11突變率為2/60和1/60。c-kit 表達與生存無關(guān)。 - 14/22 SCLC表現(xiàn)為CD117陽性，外顯子11

22、突變陰性。Cabozantinib: MET與VEGFR2的抑制劑初治SCLC100 mg XL184Daily for 12 wPR or CR SD主要終點：療效2012, CXL184XL184Placebo次要終點：MET 及其下游分子與療效的相關(guān)性六、可能分子機制細胞表面標志物CD56（NCAM） 神經(jīng)細胞粘附分子(NCAM）與免疫球蛋白家族相關(guān)，可調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的生長、遷移和分化.約97%的SCLC中可見NCAM。神經(jīng)節(jié)苷脂是細胞膜組成成分的一種糖脂亞群。作用于細胞膜受體和粘附分子,在SCLC中表達增加。CD56 抑制劑BB10901是人源化鼠

23、單克隆抗體N901，對CD56細胞系具有較強的選擇性。一項有關(guān)BB10901在復(fù)發(fā)性SCLC和CD56陽性小細胞癌患者中療效的I/II期臨床試驗已經(jīng)開展，且試驗表明部分患者可觀察到臨床療效且是安全的。這項試驗最終的結(jié)果尚未公布。胃泌素釋放肽（GRP）小細胞肺癌細胞產(chǎn)生多種神經(jīng)肽，包括GRP和神經(jīng)介素B超過85%的小細胞肺癌表達相關(guān)的GRP受體，神經(jīng)介素B（NMB)受體和蛙皮素受體亞型3（BBR-3)。這些G蛋白偶聯(lián)受體和相關(guān)配體結(jié)合導(dǎo)致多重增殖信號級聯(lián)的激活。GRP抑制劑抑制劑包括小分子抑制劑、肽類對抗劑和單克隆抗體 。臨床前的研究證實針對蛙皮素樣肽對抗劑或中和抗體導(dǎo)致體內(nèi)及體外小細胞惡性腫瘤

24、生長的抑制，在期臨床試驗中13個復(fù)發(fā)小細胞肺癌患者，應(yīng)用抗GRP2A11鼠單克隆抗體治療，一個患者獲得完全緩解（CR） Michael J. et al.Chest 1997 l;112(1):256-61正在進行的臨床研究治療疾病治療方案靶點研究編號Relapsed or Refractory SCLCtaxolpluseverolimus mTORNCT01079481Previously treated SCLCRAD001(everolimusmTORNCT00374140ES-SCLCIpilimumabT細胞NCT01331525SCLC RecurrentBIBF1120VEGF

25、R,FGFR和PDGFRNCT 01441297Relapsed or Refractory SCLCPasireotide (SOM)生長抑素受體NCT1417806SCLCVorinostat,Carboplatin,Etoposide組蛋白脫?；敢种苿┒肆Ｃ窷CT 00702962ES-SCLC irinotecancarboplatinsunitinibc-kit及其他NCT00695292ES-SCLCPCDE or PE + bevacizumabAngiogenesisNCT00930891ES-SCLCIMGN901with Carboplatin/EtoposideCD56NCT01237678ES-SCLCAMG 479 with Cisplatin/EtoposideIGF-1RNCT01237678Ipilimumab2011年3月25號美國FDA批準了施貴寶公司的ipilimumab,能夠顯著提高晚期治療晚期黑色素瘤的存活率，有效延長3.5個月。ipilimumab是細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4， CTLA-4) 的人源化單克隆抗體CTLA-4是T細胞免疫反應(yīng)的負調(diào)控蛋白， 可抑制免疫系統(tǒng)抗腫瘤效應(yīng)。Ipilimumab作用機制人細胞毒