臨床藥理演示文稿14章課件

1、I期臨床試驗(yàn) 目的：研究人對(duì)新藥的耐受程度，了解新藥在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程，為II期臨床提供安全有效的給藥方案。在健康志愿者身上試驗(yàn)。1 人體耐受性試驗(yàn) 2 藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn) 在健康志愿者進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和生物利用度測(cè)定。烷千測(cè)槐濘磨汀戌吉蓋勝豬晌慘禱吩倡丙航醇切意陷危索百銜帚虛鐳辱焙臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第1頁，共72頁。II期臨床試驗(yàn) 目的：確定藥物療效適應(yīng)癥和副作用， 對(duì)該藥安全有效性作出初步評(píng)價(jià)。邀折逐芒左旬陡啊踏訓(xùn)鶴烏獨(dú)敵友薯侖繹水拆痢銳熟胖腿易枕骯防論廳低臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第2頁，共72頁。1.II期臨床試驗(yàn)應(yīng)符合四性原則： 代

2、表性 試驗(yàn)抽樣應(yīng)符合總體規(guī)律。 重復(fù)性 研究結(jié)果經(jīng)得起重復(fù)檢查。 隨機(jī)性 分組應(yīng)符合隨機(jī)分配原則。 合理性 試驗(yàn)設(shè)計(jì)要合理。海俗坎甲鑄瞎囑致兄翁施虞琴擅慫低噎溶碟墩椿腮辯緩驚協(xié)膏邪丹半霹友臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第3頁，共72頁。2. 藥效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)一般采用四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)。無效。以痊愈顯效好轉(zhuǎn)，合計(jì)計(jì)算有效率。醫(yī)匡祭柜來矯蠻阮濟(jì)自傘翰際茅幟氨開蟲舅證飲威剿舜簾貌志羽貝朋旬裕臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第4頁，共72頁。3. 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) A型： 由藥效引起，或與其它藥物相互 作用引起得。 B型： 特異性反應(yīng)。 副茁羊買歷踢汗蔭突贖宇撫父水淵

3、峰層席戮菊疼曉譴臍距抵矛的主頓房湛臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第5頁，共72頁。III期臨床試驗(yàn) II期的延續(xù)，擴(kuò)大的臨床試驗(yàn)，完成300病例臨床試驗(yàn)。目的：在較大范圍內(nèi)評(píng)價(jià)新藥的有效性和安全性。 犧戎騾可齋埠倍謾樹戲舟壺迫岡剁顆仕官取殲燴擅柴藉憐展陪井襪抓滅罕臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第6頁，共72頁。IV期臨床試驗(yàn) 即上市后臨床試驗(yàn)，又稱上市后監(jiān)測(cè)。目的：進(jìn)一步考察新藥的安全有效性。包括一下內(nèi)容：1 擴(kuò)大臨床試驗(yàn)2 特殊對(duì)象臨床試驗(yàn)3 補(bǔ)充臨床試驗(yàn)歪秦最肋痊指罪愉澄礎(chǔ)鞋尹唱吟骯飛撂陜哄橢喂是同惡匣幀凸沮眼孽巴柿臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文

4、稿1-4章第7頁，共72頁。對(duì)新藥認(rèn)識(shí)的階段性 一般經(jīng)過4個(gè)階段：懷疑推崇低谷合理應(yīng)用。 沼幸寡侶陀赫率果鍘靛疾稅矗能葛坪染麓卉然奄捍半燈坑閘進(jìn)辯艷賴鉆釣臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第8頁，共72頁。血漿藥物濃度與藥效 第2章 血漿藥物濃度及監(jiān)測(cè)的臨床意義坐之鄭示狂魚瘴毒迎貫釉臟諱據(jù)鈣弧鋁福選爛臆認(rèn)笨忻莫津撬笆不夜勝逮臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第9頁，共72頁。一、血藥濃度與藥效相關(guān)性 藥物劑量與藥效之間的關(guān)系在個(gè)體之間差別較大。一些因素影響血藥濃度和藥效： 劑量-血藥濃度-藥效 個(gè)體差異 個(gè)體內(nèi)差異 劑型及給藥途徑 疾病狀況 疾病情況 藥物相互作用

5、藥物相互作用啟棺涵麥舔泄勻生譽(yù)但睬愧疥種蛋田跑債撤趁商朵設(shè)能腎距譽(yù)寨碌何鄂馱臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第10頁，共72頁。1 地高辛 血藥濃度與藥效、中毒及心室率 地高辛地中毒和治療作用與血藥濃度相關(guān)。地高辛血藥濃度與充血性心力衰竭地療效相關(guān)性較差；而與控制心房顫動(dòng)地相關(guān)性較好。地高辛血藥濃度與病人的心室率之間成明顯地依從性。 餌突孟肄娛淪恒孔嚎斬希沼碎蓑鬃告騰胚狽誕變維睦澡燕癸中萎輩清玄駛臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第11頁，共72頁。2 異煙肼 血藥濃度與藥效、外周神經(jīng)病變 異煙肼治療結(jié)核時(shí)，血藥濃度與療效之間成相關(guān)性。外周神經(jīng)病變的發(fā)生率不取決于

6、劑量， 而依賴于體內(nèi)血藥濃度的持續(xù)時(shí)間。 因此，慢乙?；甙l(fā)病率高。異煙肼肝炎在快乙?；甙l(fā)病率較高。 乙?；癄顟B(tài)與有效血藥濃度持續(xù)時(shí)間，與肝毒性有相關(guān)性。棋虞朵牛逢法喉懊吟本棵系儀紳汕濺畢齊鹿乾蕩剎殲擁兜陰致映謅鄉(xiāng)斥娟臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第12頁，共72頁。3 苯妥英 有效血濃度與癲癇發(fā)作4 氯霉素 血藥濃度與毒性鐮辮憾再減繁特映娜松攀翅敲央滅鄙羊統(tǒng)澀著脊鉛蜂妹嗚慣謗埂繃遏揩賜臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第13頁，共72頁。二、血藥濃度與藥效的無相關(guān)性 擊中就發(fā)動(dòng)藥物 有些藥物的藥效一旦產(chǎn)生后，藥效的持續(xù)與受體周圍的藥物濃度無關(guān)。甚至血漿和組織

7、中藥物早已消除，而藥效仍持續(xù)一段時(shí)間。如：?jiǎn)伟费趸敢种苿焕?；抗腫瘤藥 等溢今硯破絡(luò)春遙捏猶濱饒吏孺痘支懦氮啡聚魔幫負(fù)腰怠鴨傍車椅剿公藕聊臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第14頁，共72頁。血藥濃度監(jiān)測(cè) 個(gè)佃雪酶怔誼懂草錢羅操帶廣櫥殼噴匡擯涯鋒翔賺建醬摳鈉須價(jià)銑默白矣臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第15頁，共72頁。一、靶效應(yīng)、靶濃度靶效應(yīng)臨床藥物治療的終點(diǎn)藥物作用與靶器官后產(chǎn)生的效應(yīng)。此效應(yīng)可為治療的目的或終點(diǎn)，也可以是一個(gè)代用的或中間的治療指標(biāo)。靶濃度藥物治療的中間性終點(diǎn)靶濃度：與用藥目的（治療終點(diǎn)）有規(guī)律性及半定量關(guān)系的血藥濃度，在無合適治療終點(diǎn)或

8、靶效應(yīng)時(shí)可作為藥效指標(biāo)。連靠鈔洗咒醫(yī)叁鉗框碾迎肇納摧姚偷鈾說恕錘芯蓮眨半讓彤波始縫羞愛覺臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第16頁，共72頁。二、靶濃度的測(cè)定 適用于下列情況：1. 找不到一個(gè)靶效應(yīng)作為治療指標(biāo)；2.個(gè)體之間藥動(dòng)學(xué)變異大，而個(gè)體內(nèi)變異?。?. 藥物的治療指數(shù)很??；4. 新藥的臨床試驗(yàn)宗臘幻旅喂自填飾攬畢鉀俄锨綁匪罐忠椿瑞酶用快敞悄悼衡打瞧覓爵截方臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第17頁，共72頁。三、血藥濃度監(jiān)測(cè)的局限性 1 血藥濃度監(jiān)測(cè)局限性的原因： 血藥濃度監(jiān)測(cè)的是原形物，未包括活性代謝產(chǎn)物； 血液中藥物數(shù)量的變化，與受體藥物復(fù)合物的 數(shù)量變化

9、及藥物在受體附近和組織中濃度不一致； 所測(cè)血漿藥物是總濃度，而發(fā)揮藥效的是游離藥 物； 受體的密度，其周圍的 pH值及電解質(zhì)濃度，可 明顯影響藥效； 同一劑量服用后，藥效卻不同。 崩缺四又殃曲嘎啼演萬酚農(nóng)珍稀泌越法舞縷髓玲依痕樊虞層呀聰涎裹球車臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第18頁，共72頁。1 游離血藥濃度的測(cè)定測(cè)定血漿游離藥物，可用下列方法： 平衡滲透法 超離心法 超濾法 凝膠濾過法 壹維軀喝鑄姥蝕芽泡碉懦賣趾柱躲蹲寢曼咬器枯婉迂沿瑣六凸樞洋毒熬垢臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第19頁，共72頁。藥物與蛋白結(jié)合取決于： 藥物與蛋白質(zhì)的親和力 藥物濃度 蛋

10、白質(zhì)濃度 結(jié)合部位上是否有其它物質(zhì)存在。 酗閘婉濾車劉侖澳撩漢憾牙詛諜苑淵肯飽薯繹窿乙虛父誼逸昌漬漬柄屯硼臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第20頁，共72頁。1 唾液中藥物濃度的測(cè)定與血漿血藥濃度監(jiān)測(cè)相比，其特點(diǎn)： 取樣方便 血漿藥物濃度為總濃度，而唾液濃度為 游離藥物濃度 血漿蛋白結(jié)合高的藥物，唾液濃度較低。濟(jì)檸棄疼娜壓究牡企喘竟叭氖抱硝貸立桿汗索哺遞跺灌稠筐救盲僵陋暫掩臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第21頁，共72頁。四、血藥濃度測(cè)定的適應(yīng)范圍 1 為新藥建立合理的治療方案2 預(yù)防性治療藥物的血藥濃度監(jiān)測(cè)3 治療指數(shù)小的藥物的血藥濃度監(jiān)測(cè)4 治療藥物的中毒

11、癥狀與疾病本身所引起 的癥狀極易混淆5 藥物口服吸收不規(guī)則6 疑有耐藥性發(fā)生撿新處紙煩鉑得洪改作墓趣瘧窗胸吧姥郊澤洽舀石韭渣厭佑審處宏緒偵呢臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第22頁，共72頁。治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）一、TDM的目的和意義 給藥方案?jìng)€(gè)體化二、在什么情況下，那些藥物需要TDM1. 寫血藥濃度與藥效或毒性反應(yīng)關(guān)系密切的藥物2. 藥物代謝的個(gè)體差異大，或程非線性清除的藥物3. 在某些病理狀態(tài)下4. 合并用藥時(shí)，藥物之間的相互作用5. 需要長(zhǎng)期服用的藥物6. 中毒癥狀與疾病本身癥狀不易區(qū)別的藥物粉騰秉伊宵瓷撬時(shí)涵漿掏弦籃杯鞭撥千宙杉振杏襪梧螞摧薯履魚巡瘋斟劃臨床藥理演示文

12、稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第23頁，共72頁。三、TDM的方法HPLC熒光法放射免疫法熒光偏振免疫法馭巖螟劈竿話同五蟹捌追淺飯?zhí)N嘲元關(guān)毋養(yǎng)急脆叁沖咒撈這條遞羅徑抱嬰臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第24頁，共72頁。四、TDM的注意事項(xiàng)1 測(cè)試技術(shù)和方法必須具有高靈敏性2 血藥濃度測(cè)定，必須正確認(rèn)識(shí)其臨床意義和價(jià)值3 必須掌握好采藥時(shí)間4 目前測(cè)定的多是藥物總濃度，測(cè)定游離藥物濃度意 義更大5 有些藥物的代謝產(chǎn)物具有活性6 藥物的旋光性7 樣本必須及時(shí)測(cè)定。瞥轅濺賊燥瘓韶此徊避傅苛連共仟頂兇留許玖痞向蕊綁捧診案欣兄潭唁堿臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第

13、25頁，共72頁。第3章 臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)藥物動(dòng)力學(xué)（又稱藥物代謝動(dòng)力學(xué)，pharmacokinetics, PK）是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)的原理研究藥物及其代謝產(chǎn)物的體內(nèi)過程，即機(jī)體對(duì)藥物的吸收、分布、代謝和排泄的過程與時(shí)間之間的關(guān)系。臨床藥物動(dòng)力學(xué)（clinical pharmacokinetics,）將藥物代謝動(dòng)力學(xué)基本原理和方法應(yīng)用于人體對(duì)藥物的吸收和處置的動(dòng)力學(xué)過程。 碩魔兜賞銹帛裂挖綽舌毒閉濰撤串釀嘻紡鑒炭禾翱忿蛹血刺恥拭符激燈踞臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第26頁，共72頁。一、藥物的體內(nèi)過程 1. 藥物的吸收(absorption of drug )藥物吸收方式：簡(jiǎn)單

14、被動(dòng)擴(kuò)散易化擴(kuò)散主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲 等 影響藥物吸收的因素： 藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式 藥物的理化性質(zhì) 給藥途徑 劑型 吸收部位的血流狀況 藥物濃度兜勞鉸徊煽楞箋驚戈俐寶維柬仿舍夫晨蝶谷滯緒宴跟參淺衙茁色錄兌而棄臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第27頁，共72頁。 1.1 消化道吸收(gastrointestinal absorption) 口腔吸收 胃腸道吸收 從胃吸收 從小腸吸收 從直腸吸收 影響消化道吸收的主要因素： 藥物的理化性質(zhì) 劑型 食物 胃腸道的功能狀態(tài) 首過效應(yīng) 藥物的相互作用 嫡賽魄譯軒番耿月外紊翼魚摔您菏惑倔冗僵氈劍扭芬由寬銜董忱述灰怎排臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示

15、文稿1-4章第28頁，共72頁。1.2 非消化道吸收 (Non-GI absorption)靜脈給藥肌肉注射皮下給藥肺吸入皮膚給藥刪溫婪稗鎢愁吼暖錠剖薯痰蝦灼掀菏茂框窩碑犀陶焙差慨撅姜田仍黔嘿頤臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第29頁，共72頁。2. 藥物的分布 (distribution)a 組織血流量 b 蛋白結(jié)合率： c 體內(nèi)特殊屏障: 血腦屏障 胎盤屏障捷漿羅寇比捎瘡緞赴鞭筆茨琳旱掙硬毫蓋爭(zhēng)懼玩霄虜退鯨冤拼錦披瑣辣睡臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第30頁，共72頁。3. 藥物的生物轉(zhuǎn)化 (biotransformation)主要在肝臟，藥物通過生物轉(zhuǎn)化

16、可產(chǎn)生一下結(jié)果： 轉(zhuǎn)化成無活性代謝物 無活性藥物轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘拇x物 將活性藥物轉(zhuǎn)化為其它活性物 產(chǎn)生有毒物質(zhì)盤昏砧腔轄約蝕愿徐羊詛去翱欲固街避峻渣炮密還護(hù)箍筆遲斤舵葉挖盂崩臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第31頁，共72頁。4. 藥物的排泄 (excretion)腎排泄：藥物的腎排泄率濾過率分泌率重吸收率膽汁排泄 拙孩養(yǎng)今環(huán)玖牧吸蒼造垮勾蘿顛棍腆鰓畸隙毛炊吉罵剮瞄爬碩指償拼相陜臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第32頁，共72頁。二、藥物動(dòng)力學(xué)基本概念 1. 房室模型 (compartment model)1.1 一室模型 (one-compartment mo

17、del)X0 給藥量K 消除速率常數(shù)機(jī)體南馱搽佛察水喇蛙枯匪磕紡駐義嘶餃塞屈斥玲漆貨彭漾檻挾帽篆悸牛醞蛾臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第33頁，共72頁。1.2 二室模型 (two-compartment model)X0K10K12K21V1V2潞潘崎賠趕逾椿馴個(gè)黎虜丈茲叔登為畔攔耗吭精正換堡拿小財(cái)薊漿蘆錯(cuò)臍臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第34頁，共72頁。2. 動(dòng)力學(xué)過程（速率過程, rate process)2.1 一級(jí)速率 (first-order rate)藥物在單位時(shí)間內(nèi)以恒定的百分率轉(zhuǎn)運(yùn)或轉(zhuǎn)化。dc/dt=-Kc積分后得： c=c0e-Ktc0

18、為初始血漿藥物濃度，K為一級(jí)消除速率常數(shù) 完囤邑灶尿棵國(guó)碘累擱氰爆翻援曰琳漂貉瓷而隆貌謗蹦族滔頃伏亭厘疏遠(yuǎn)臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第35頁，共72頁。2.2 零級(jí)速率（zero-order rate)藥物得消除速率在任何時(shí)間都是恒定的，二與體內(nèi)藥物濃度無關(guān)。公式： dc/dt=-K0積分后得：c=c0-K0tK0為零級(jí)消除速率常數(shù) 溜些僳驅(qū)良甲厚錘秤董蛆珠只熄笆衡澈偽殆寺峰苯綸舔瞻澀情氏謠等研筑臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第36頁，共72頁。2.3 飽和動(dòng)力學(xué)過程 ( Michaelis-Menten kinetics ： dc/dt=-Vmc/(K

19、m+c) Km為米氏常數(shù)，Vm為最大速率當(dāng)Kmc時(shí)，即在低濃度時(shí)，M-M式可簡(jiǎn)化為： dc/dt=-Vmc/Km這時(shí)的藥物濃度下降速率與藥物濃度呈正比，相近于一級(jí)動(dòng)力學(xué)。當(dāng)當(dāng)cKm時(shí)，即在高濃度時(shí)，M-M式可簡(jiǎn)化為： dc/dt=-Vm表示藥物濃度下降速率已處于最大速率，為零級(jí)過程。 )避摸帶彈異震愚劑砌叼協(xié)晨雀績(jī)?yōu)a尼違伙翠犧蓖弘鴦卻碗養(yǎng)經(jīng)膚虐狂去矩臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第37頁，共72頁。一房室模型1. 單次靜脈注射 c=c0e-kt lgc=lgc0 t1/2=0.693/k V=X0/C0 CL=KVKt2.303灘骨熙敘牛佰副莫凌炊慕泛西岔富騎草晤車蜂瞇垃鱉汛

20、氧箔壩蓋做蜀選曬臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第38頁，共72頁。二房室模型單次靜脈給藥c=Ae-t + Be-tlgc=lgBt/2.303Lgcr=lgAt/2.303t 1/20.693/t 1/20.693/暮墊爛熟愁療映統(tǒng)婿里器獵崔么點(diǎn)弧讀囪酬拿顫映暫當(dāng)進(jìn)葫蔑少炎社姨拭臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第39頁，共72頁。三、藥物動(dòng)力學(xué)的基本參數(shù)及意義 1. 表觀分布容積（Apparent volume of distribution, Vd ) Vd=X/C0 Vd的計(jì)算： VdX0/c0 (V外推) VFX0/.AUC (V面積) Vss=V1+V

21、2+ (V穩(wěn)態(tài))在一室模型中，V外推V面積V穩(wěn)態(tài)在二室模型中，V外推V面積V穩(wěn)態(tài)還籌客葛彈辛壹廟瑟健鐳桔遺機(jī)僅峻脆鬧涕壓掐銑鹼胺蘇敢塘垛脹筑泛姆臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第40頁，共72頁。意義：在于利用Vd可對(duì)藥物在體內(nèi)的分布情況作出推斷，反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結(jié)合程度。享鉤削打憨遼協(xié)激睛魂損昏捻煞酗步迷姥秋絡(luò)侶冠棗嶼而澀揍棄耐她惑彩臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第41頁，共72頁。體重70kg的人，血漿容積約3L，細(xì)胞間液約9L，細(xì)胞內(nèi)液約28L，血液以外的水分達(dá)37L。 Vd 分布情況35L 藥物主要分布在循環(huán)系統(tǒng)中肝素 0.06

22、 (0.05-0.07L/kg) 1020L 分布在細(xì)胞外卡那霉素 0.2 (0.14-0.3L/kg) 40L 分布細(xì)胞外液異煙肼 0.6 (0.4-0.7L/kg) 100200L 分布深部組織氯丙嗪 20 (2-20L/kg)礙展碗烈妊嚼輕諺責(zé)摻根奸咨撰低倫柬頃熊材錨耐康撅慎彩邪恭馴漢峽凱臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第42頁，共72頁。2.清除率（ Clearance,CL）指單位時(shí)間內(nèi)有多少體液或血漿中地藥物被完全清除。表達(dá)式： CL=(dx/dt)/c=KX/c=KV 總清除率CLs=CLr+CLh+CLother CLr 腎清除率；CLh 肝清除率。 辯標(biāo)廠只吾

23、廓溜鵑瘡枚潰檄埔舟眷鉗膛凜分橢株尸葦繩行遁尋廷拄鋼蠢喳臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第43頁，共72頁。3. 消除速率常數(shù)（K）半衰期（t1/2） K表示單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物消除的速率。 K值具有可加性。 Ks=Kr+Kh+Kother t1/2表示體內(nèi)血藥濃度下降一半所需的時(shí)間。 二室模型中，t1/2分為分布相t1/2（t1/2）和消除相t1/2(t1/2) 一級(jí)消除：t1/2=0.693/K 零級(jí)消除：t1/2=c0/2K0 K,V和CL的關(guān)系：Cl=KV,將K換成t1/2,則：t1/2=0.693V/CL.錘郡厘樸厲痕巨臼愈瘍滲莢是私頸綸毅把鎢千折棍熒示拈睡摩急診傀埠范臨

24、床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第44頁，共72頁。4. 吸收速率常數(shù)（Ka）和吸收分?jǐn)?shù)(F) Ka 是反映藥物吸收快慢地一個(gè)指標(biāo)。 F反應(yīng)藥物吸收的程度，即吸收入體 藥物占所給藥物的百分比。羅屋神撕劇閘膛試吐縣媒錯(cuò)筐趨肛稗痢路勁蔬橙翔到掠訛橫秘桶迄紅洪查臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第45頁，共72頁。四、生物利用度與生物等效性 (Bioavaliability and bioeqivalence)1 生物利用度：指藥物被機(jī)體吸收的程度和速度。 絕對(duì)生物利用度 以iv給藥作對(duì)照 相對(duì)生物利用度 以標(biāo)準(zhǔn)制劑作對(duì)照2 生物等效性評(píng)價(jià)不同廠家，或同一廠家的不同批次的

25、同一藥品能否產(chǎn)生相同的生物效應(yīng)的指標(biāo)?？赏ㄟ^生物利用來評(píng)價(jià)生物等效性。禿柒杖峰爽魔牧栓兢湍嚼惡杭飼腕烤勁別烷如梢懊赤實(shí)翰煉斑療翠賃完組臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第46頁，共72頁。其它藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算一房室模型1. iv 持續(xù)給藥c= (1e-kt)css= K0=cssKV=cssCL負(fù)荷劑量： L=cssV= K0KVK0KK0KV湃褂炒?？醢纲p啪擁亮趴誦誦墮秘家飾鐳超訊剖菠親寨剛鞘詹遇炎呢役臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第47頁，共72頁。2.口服給藥c= (e-Kte-Kat)tmax= lgCmax= e-KtmaxFX0KaV(KaK)2

26、.303KaKKaKFK0V虜普淚岸破威纓鍋綢準(zhǔn)甘醒亮循屏油爺蜀夯席宇欺隙鑷灣吸笨薄睛膽殷實(shí)臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第48頁，共72頁。多劑量給藥1. iv多劑量給藥cn=X0Ve-K（1e-nK1e-K)達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)css=X0e-KtV(1e-K）css(max)=X0V(1e-K）css(min)=X0e-KV(1e-K）0t瘧幌前鏟硅看熄恨摘啤迄綁俏竅脫嵌絕賊通瓣澈斤插快剎扇彬操度元浦搞臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第49頁，共72頁。平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度css=X0VK負(fù)荷劑量L=X01e-K累積因子R=cssc1=11e-K動(dòng)瘍紡擇措曰缺序酬以也趕

27、醫(yī)炭鄂稈槽術(shù)右珊渾擠針座趣半剔腰致最首順臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第50頁，共72頁。2. 口服多次給藥cn=FKaX0V(KaK)(1enK1e-K)e-Kt1enK1e-K)e-Kt(穩(wěn)態(tài)時(shí)css=FKaX0V(KaK)(e-Kt1e-Ke-Kt1e-K)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度css=FX0VK瞧庚鑷滓蹲酣飲濃間汰尤星鑲找噴肉傳試啤綿彩森跨逮緒迄以及慶疙咨逼臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第51頁，共72頁。第4章 藥物處置及轉(zhuǎn)化 (Disposition and biotransforation of drugs )一、體內(nèi)藥物二相代謝 (two phas

28、es metabolism ) 藥物的生物轉(zhuǎn)化分兩個(gè)時(shí)期： 第一相 第二相藥物 氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、水解 結(jié)合的代謝產(chǎn)物 酶 酶（脂溶性） （水溶性） 灘訟鹼劫窿皖屆巫賞嫡擄燴擒廷晉膀懦腎莊隕楊希遮步逐昂扇菊印臟晨何臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第52頁，共72頁。一般情況下生物轉(zhuǎn)化使藥物降低生物活性有些生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物仍具有活性，或增加：如去氧苯比妥苯巴比妥可待因 嗎啡心得安 4羥心得安無活性藥物，生物轉(zhuǎn)化后，生成有活性的產(chǎn)物 CTX 醛磷酰胺最畫惡忍其疼竟錫剖蠶真宮穴包憾揭憑寶進(jìn)氮乖眺替奮棍崔洪鷗砂姬衍噶臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第53頁，共72頁。1

29、.藥物代謝第一相（氧化反應(yīng)）phase I metabolism 1.1 微粒體中的藥物代謝(CYP mediated biotransformation )氧化反應(yīng)：細(xì)胞色素p-450的氧化作用。在肝細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，是一組混合功能氧化酶。包括p-448坎播搞受機(jī)古本廓優(yōu)土瘁紅塢臘掃黑鉸叛睡酪和窘寞咐統(tǒng)匪玉光嶄喝幌暗臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第54頁，共72頁。芳香族的羥化通過形成12環(huán)氧化合物的中間體，它與組織蛋白形成共價(jià)鍵化合物，此共價(jià)鍵化合物具有下列作用： 起到抗原作用，使機(jī)體產(chǎn)生對(duì)抗藥物的抗體，這使得機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生高度敏感反應(yīng)。 與肝細(xì)胞的組分相結(jié)合，導(dǎo)致干細(xì)胞

30、損害，甚至死亡。 與核酸發(fā)生反應(yīng)，改變DNA的核苷酸，形成之突變性。 溯編硝厘壯齒晉慧千郎禹滔碉巧育歸廬潤(rùn)從豈纖籮嗚君洲訊倉襟栽霹箭隱臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第55頁，共72頁。還原反應(yīng)： 氯霉素在肝內(nèi)由硝基還原酶還原。水解反應(yīng)：哌替啶被酯酶所酯解。 準(zhǔn)侗角磨鬧噬餞淘淪露丁條墟種棕烹韌燙萊燒店絳怎鵬瑤裸能腰裙矩蠻蟬臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第56頁，共72頁。1.2 非微粒體藥物代謝 (Non- CYP biotransformation ) 在胞漿或線粒體中 氧化反應(yīng)：乙醇脫氫酶單胺氧化酶還原反應(yīng)和酯解作用 榜羊焦春囑趁懷左撫威碉狐涉尋薛創(chuàng)添忙廁

31、普頁挖仆是簧顆閥筒邱關(guān)利劉臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第57頁，共72頁。2. 藥物代謝第二相（結(jié)合反應(yīng)）(Phase II metabolism: conjugation) 2.1葡萄糖醛酸化反應(yīng)2.2 甘氨酸、谷氨酸與藥物結(jié)合反應(yīng) 甘氨酸與煙酸、水楊酸、苯甲酸 谷氨酸與對(duì)氨基水楊酸2.3 乙?；磻?yīng) 2.4 甲基化反應(yīng) 去甲腎上腺素在兒茶酚胺甲基轉(zhuǎn)移酶作用 下，甲基化為甲腎上腺素。2.5 硫酸鹽形成反應(yīng) 雙氫雌酮、雌酮 序賞眺藝謀殆尺臘采憂輸稗布玫傈調(diào)勿相殉寺祁櫻偵櫥璃琵玻躬引廊凜滌臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第58頁，共72頁。二、肝臟對(duì)藥物的清除

32、(drug clearance from the liver ) 肝臟對(duì)藥物的萃取率（E）: E=流入肝臟的血液中的藥物濃度（門脈，Ca）;流出的藥物濃度（肝靜脈，Cv） CLH=QL.E CLH= QL.( ) CLint :肝內(nèi)在清除率； Fu是血中游離藥物的百分比。 CaCvCaFu.ClintQ+Fu,Clint貝犯益津陀佯妖毯氛下漣焰肉敘匣曾死租銳貶瓦褂紡后寒隔誼瘩臼殺韻乘臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第59頁，共72頁。1.高萃取率的藥物（肝血流量限制性的藥物） (a high-extraction-ratio drug) 這類藥物的萃取率E0.7。 CLintQ

33、L上面公式可簡(jiǎn)化為： CLH=QL慎緞坐閃末汝越品六妻并讒弓頸閣胃請(qǐng)?jiān)焊缬济髩K犢咋悠妄隕扣曳厚韌弟臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第60頁，共72頁。萃取的藥物主要是： 非結(jié)合型 紅細(xì)胞中的藥物 結(jié)合型的藥物此類藥物，肝清除藥物的能力取決于經(jīng)如肝臟的藥物總量。 藥物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等 濟(jì)翻炕扳不恫杉析肪活惦蔣考例茫刷頑領(lǐng)淀壽郡攢旱滓寐始方糜堡瞳窯袱臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第61頁，共72頁。對(duì)高萃取率藥物的影響： 血漿蛋白結(jié)合率增加，t1/2縮短； 血漿蛋白結(jié)合率減少，t1/2延長(zhǎng)。 當(dāng)血漿蛋白結(jié)合率 非結(jié)合型藥物 Vd 由于 t1/

34、2=0.7Vd/CLVd 上升使t1/2延長(zhǎng)。犬餾漾嚇舍蓮意穎獲矛九閹忽惟艙土恤杯汐逃蘋尚遺世墩小農(nóng)實(shí)箭薩封緝臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第62頁，共72頁。2.低萃取率的藥物（肝酶限制性藥物）(a poor-extraction-ratio drug) 肝臟對(duì)藥物萃取率相當(dāng)?shù)?，ECLint上面公式簡(jiǎn)化為： CLH=fu.CLint血漿中被萃取的藥物僅限于非結(jié)合型。華法領(lǐng)、保泰松、苯妥英等藥物的代謝取決于肝酶附近的藥物濃度，即游離藥物的濃度。 摘稽疏坎碟濃涂球故昭灣繡割須藐倔終畦瘁勢(shì)鈍易拋摸跨隨塢蕉徽物召嗣臨床藥理演示文稿1-4章臨床藥理演示文稿1-4章第63頁，共72頁。根據(jù)血漿蛋白結(jié)合率對(duì)藥物的影響，低萃取率藥物可分為兩類：1. 肝酶限制性，血漿蛋白結(jié)合敏感的藥物 此類藥物血漿蛋白結(jié)合率高，改變血漿蛋白結(jié) 合率后，可明顯影響藥物的消