GLP-1受體激動(dòng)劑-百泌達(dá)

1、2型糖尿病治療進(jìn)展GLP-1受體激動(dòng)劑 - 百泌達(dá)1內(nèi)容提要糖尿病治療中的困境腸促胰素效應(yīng)、腸促胰素及以GLP-1為基礎(chǔ)的治療艾塞那肽臨床注冊(cè)試驗(yàn)及與胰島素比較試驗(yàn)ADA/EASD 治療方案與艾塞那肽內(nèi)容提要糖尿病治療中的困境腸促胰素效應(yīng)、腸促胰素及以GLP-1為基礎(chǔ)的治療艾塞那肽臨床注冊(cè)試驗(yàn)及與胰島素比較試驗(yàn)ADA/EASD 治療方案與艾塞那肽2型糖尿病是一種進(jìn)行性的疾病: UKPDS 6年的數(shù)據(jù)6.2% HbA1c 正常上限常規(guī)治療氯磺丙脲優(yōu)降糖胰島素二甲雙胍 隨機(jī)化以后的時(shí)間 (年)HbA1c (中位數(shù) %)UKPDS. Lancet. 1998;352:854-865.Reprinte

2、d from Lancet, 352, UKPDS, Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34), 854-865. Copyright 1998, with permission from Elsevier.012345606789長(zhǎng)期保持HbA1c良好控制非常困難4診斷后時(shí)間 (年) 細(xì)胞功能 (%)2型糖尿病患者 細(xì)胞功能隨時(shí)間而進(jìn)行性減退Holman RR. Diabetes

3、 Res Clin Pract. 1998;40(suppl 1):S21-S25.; UKPDS. Diabetes. 1995;44:1249-1258.Reprinted from Diabetes Research and Clinical Practice, 40, Holman RR, Analysis of the United Kingdom Prospective Diabetes Study, S21-S25, Copyright 1998, with permission from Elsevier.-12-10-8-6-4-20246020406080100糖尿病診斷時(shí)

4、 細(xì)胞功能僅剩50% 細(xì)胞功能進(jìn)行性減退每年約下降 %52型糖尿病的藥物治療影響胰島素分泌的藥物（作用于胰腺）胰島素促泌劑: 磺脲類(lèi)及格列耐類(lèi)胰島素替代 (作用于肝臟、骨骼肌、脂肪)胰島素、預(yù)混胰島素、胰島素類(lèi)似物影響胰島素效應(yīng)的藥物抑制肝糖輸出 (作用于肝臟)雙胍類(lèi)降低胰島素抵抗 (作用于肝臟、骨骼肌、脂肪)噻唑烷二酮類(lèi)和雙胍類(lèi)延緩碳水化合物的吸收 (作用于腸道)-糖苷酶抑制劑Moller DE. Nature. 2001;414:821-827.; Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes 2. Malden, MA: Blackwe

5、ll;2003:45.5. 6今后的方向現(xiàn)今糖尿病治療存在的問(wèn)題及今后的發(fā)展趨勢(shì) 減少 大血管/心血管疾病 微血管并發(fā)癥 改善 胰島素分泌 & 胰島素抵抗 安全性 較低的低血糖風(fēng)險(xiǎn) 不增加體重 無(wú)其它不良反應(yīng) 控制高血糖 空腹及餐后高血糖 持續(xù)改善血糖控制目前的問(wèn)題餐后血糖控制不理想體重增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加各種藥物各自的局限性 細(xì)胞功能的進(jìn)行性喪失7內(nèi)容提要糖尿病治療中的困境腸促胰素效應(yīng)、腸促胰素及以GLP-1為基礎(chǔ)的治療艾塞那肽臨床注冊(cè)試驗(yàn)及與胰島素比較試驗(yàn)ADA/EASD 治療方案與艾塞那肽靜脈血漿葡萄糖 (mg/dL)時(shí)間 (min)C肽 (nmol/L)20010000160120180

6、01601201800.00.51.01.52.0時(shí)間 (min)0202腸促胰素效應(yīng)口服葡萄糖 靜脈注射葡萄糖*Mean SE; N=6; *p.05; 01-02=glucose infusion time.Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. 腸促胰素效應(yīng)口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖的效應(yīng)比較2型糖尿病中腸促胰素作用減弱020406080胰島素 (mU/L)0306090120150180時(shí)間 (min)*0204060800306090120150180時(shí)間 (min)*2型糖尿病患者正常人靜脈注射葡萄糖口服

7、葡萄糖*與口服后的相應(yīng)值相比p.05Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. 腸促胰素的生理功能腸促胰素:是腸道分泌的激素，可調(diào)節(jié)胰島素對(duì)攝食的反應(yīng)進(jìn)食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌幫助機(jī)體在進(jìn)食碳水化合物后產(chǎn)生適當(dāng)?shù)牟秃笠葝u素反應(yīng)腸促胰素產(chǎn)生的促進(jìn)胰島素分泌的效應(yīng)約占餐后胰島素分泌總量的60左右Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 兩種主要的腸促胰素的比較GLP-1GIP主要合成部

8、位L 細(xì)胞(回腸和結(jié)腸)K 細(xì)胞 (十二指腸和空腸) 2型糖尿病患者中分泌是否 餐后胰高糖素是否 食物攝入是 否延緩胃排空是 否促進(jìn) 細(xì)胞增殖是是促進(jìn)胰島素生物合成是是Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.2型糖尿病中GLP-1較GIP具有更強(qiáng)的促進(jìn)胰島素分泌的作用胰島素 (pmol/L)2型糖尿病患者0306090120150180210025050075010001250150017502000時(shí)間 (min)0306090120150180210025050075010001250150017502000時(shí)間 (min)正常人低劑量 G

9、IP 或 GLP-1 (7-36酰胺)高劑量 GIP 或 GLP-1 (7-36酰胺)GLP-1 (7-36酰胺)GIP高糖鉗夾Mean SE; N=18.Nauck MA, et al. J Clin Invest. 1993;91:301-307. *2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240時(shí)間 (min)進(jìn)餐GLP-1 (pmol/L)正常糖耐量糖耐量受損2型糖尿病Mean SE; N=54; * T2DM和NGT組的差別p.05。Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-

10、3723. GLP-1 在人體中的作用促進(jìn)飽感降低食欲細(xì)胞:增強(qiáng)葡萄糖依賴(lài)的胰島素分泌肝臟: 胰高糖素水平下降減少肝糖輸出細(xì)胞:減少餐后胰高糖素分泌胃: 幫助調(diào)節(jié)胃排空Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker D

11、J. Diabetes. 1998;47:159-169.進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌降低細(xì)胞負(fù)荷增加細(xì)胞反應(yīng)15GLP-1 在2型糖尿病中的作用是葡萄糖依賴(lài)的胰高糖素 (pmol/L)300 200 100 0 胰島素 (pmol/L)時(shí)間 (min)-30060120180240*葡萄糖 (mg/dL)270180900-30060120180240 * * * * * *時(shí)間 (min)-3006012018024020100時(shí)間 (min)*安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1N=10; Mean SEM; *p.05.Nauck MA, et al. Diabe

12、tologia. 1993;36:741-744. GLP-1增強(qiáng)2型糖尿病患者的第一時(shí)相胰島素反應(yīng)胰島素pmol/L1800750時(shí)間 (min)時(shí)間 (min)1500120090060030006004503001500-1501530456075-1501530456075葡萄糖靜脈推注葡萄糖靜脈推注沒(méi)有糖尿病的受試者糖尿病患者*鹽水對(duì)照GLP-1-短時(shí)間用藥GLP-1-長(zhǎng)期間用藥Mean SE; N=18;長(zhǎng)時(shí)間輸注p.05;短時(shí)間輸注p=.33; *注意胰島素?cái)?shù)據(jù)的單位刻度不同。Quddusi S, et al. Diabetes Care. 2003;26:791-798. Re

13、printed with permission from The American Diabetes Association.2型糖尿病患者中持續(xù)6周皮下輸注GLP-1降低HbA1c平均血漿葡萄糖濃度 (mmol/L)時(shí)間 (hour)25201510500123456788小時(shí)血糖譜Mean SE; N=20; 僅顯示了用GLP-1治療的患者的數(shù)據(jù)； *p=.003. Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830. HbA1c平均 HbA1c (%)0246810129.2%7.9%*第 0 周第 6 周第0周第6周GLP-1受體胰島素顆粒葡萄糖刺激胰島

14、素分泌的機(jī)制胰腺細(xì)胞ATP/ADP葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白K/ATP通道電壓依賴(lài)性Ca2+ 通道葡萄糖Ca2+胰島素釋放Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白K/ATP通道電壓依賴(lài)性Ca2+通道GLP-1受體cAMPATPCa2+胰島素顆粒缺乏葡萄糖時(shí)激活GLP-1受體僅引起少量胰島素釋放胰腺細(xì)胞胰島素釋放葡萄糖Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol.

15、 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.GLP-1受體胰島素顆粒GLP-1的促胰島素分泌作用是葡萄糖依賴(lài)的胰腺細(xì)胞ATP/ADP葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白K/ATP通道電壓依賴(lài)性Ca2+ 通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰島素釋放Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.GLP-1可能影響 細(xì)胞功能和細(xì)胞量GLP-1能夠

16、：增加細(xì)胞產(chǎn)生胰島素的量 (動(dòng)物和人)提高細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)性 (動(dòng)物和人)抑制細(xì)胞減少/增加細(xì)胞再生 (動(dòng)物)Kjems LL, et al. Diabetes. 2003;52:380-386; Delmeire D, et al. Biochem Pharmacol. 2004;68:33-39; Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158; Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.6周連續(xù)輸注GLP-1可改善 細(xì)胞功能GLP-1組鹽水組C-肽 (pmol/L)01002003

17、00400500600700GLP-1組中，胰島素敏感性升高77% (p=.002)p=.0062型糖尿病患者第0周第6周Mean SE; N=19; 變化值的組間差別 p=.02.Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830.大鼠糖尿病模型中GLP-1 激活 細(xì)胞新生未經(jīng)處理的糖尿病大鼠 用GLP-1治療的糖尿病大鼠7天齡大鼠的胰島素免疫組化Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.對(duì)照 體外試驗(yàn)中GLP-1 減少 細(xì)胞凋亡細(xì)胞內(nèi) bcl-2 水平 和第一天測(cè)定的值相比的與對(duì)照組相比，培養(yǎng)的人胰島細(xì)胞中加

18、入 GLP-1后，抗凋亡分子bcl-2的表達(dá)明顯上調(diào)(*與對(duì)照組相比p.01)Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.53時(shí)間 (天)GLP-10501001502001*GLP-1在體內(nèi)DPP-4快速降解 GLP-1限制其作用時(shí)間一次性皮下注射后時(shí)間 (hour)Log Mean (SE)血漿GLP-1 (pM)-1012345110100100010000100000二肽基肽酶-4 (DPP-4) 降解 GLP-150 nmol5 nmol0.5 nmolH A E G T F T S D V S S Y L E G Q A

19、A K E F I A W L V K G R NH2GLP-1人Mean SEM;N=4-7 (大鼠); p.05.Adapted from Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53:260-267; Eng J, et al. J Biol Chem. 1992;267:7402-7405.6GLP-1小結(jié)2型糖尿病患者中GLP-1分泌減少GLP-1 作用于全身多個(gè)靶點(diǎn)降低血糖GLP-1 的降糖作用是葡萄糖依賴(lài)的，當(dāng)血糖降至接近正常水平時(shí)，它的促胰島素分泌作用減弱GLP-1可抑制 細(xì)胞功能喪失GLP-1 被二肽基肽酶- (DPP-4) 快速降解 快速滅活

20、限制了GLP-1 的臨床治療價(jià)值快速滅活 (DPP-4),清除半衰期短 (1-2 min)GLP-1 必須持續(xù)給藥 (靜脈注射)用于治療2型糖尿病這樣的慢性疾病非常不便Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.28目前以GLP-1為主改善血糖控制的方法模擬 GLP-1作用的藥物 不被DPP-4降解的GLP-1衍生物能模擬GLP-1的糖代謝調(diào)節(jié)作用的新的肽類(lèi)艾塞那肽延長(zhǎng)內(nèi)源性GLP-1活性的藥物 DPP-4抑制劑Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-294029艾塞那肽 (Exe

21、ndin-4)人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一種蛋白質(zhì)與人GLP-1約有50的同源性體外試驗(yàn)中與人 細(xì)胞表面GLP-1受體結(jié)合能抵抗DPP-4降解滅活作用艾塞那肽: 一種腸促胰島素分泌激素?cái)M似物Adapted from Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88. Reprinted from Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for

22、 improved glycaemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, with permission from Elsevier for English use only.DPP-4滅活位點(diǎn)H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S NH2H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH2艾塞那肽人GLP-130艾塞那肽 (Exendin-4)在循環(huán)中滯留的

23、時(shí)間長(zhǎng)于GLP-1 Log Mean (SE)Plasma GLP-1 (pM)50 nmol5 nmol0.5 nmol一次性皮下注射后的時(shí)間 (小時(shí))Log Mean (SE)Plasma Exendin-4 (pM)Exendin-4GLP-10123456101010010001000010000001234561010100100010000100000N = 4-7 (rats); p.05.Adapted from Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53:260-267. Reprinted with permission from John

24、 Wiley & Sons, Inc.一次性皮下注射后的時(shí)間 (小時(shí))31艾塞那肽 （Exendin-4） 每日一次治療2周后增加糖尿病小鼠胰島體積生理鹽水Exendin-4生理鹽水Exendin-40123胰島面積(Arbitrary Units X 104)Mean (SE).Stoffers D, et al. Diabetes. 2000;49:741-748. Copyright 2000 American Diabetes Association. From Diabetes, Vol 49, 2000; 741-748. Reprinted with permission fro

25、m The American Diabetes Association.32艾塞那肽是一種新的腸促胰素類(lèi)似物，其血糖調(diào)節(jié)機(jī)制與人GLP-1相似增強(qiáng)葡萄糖依賴(lài)的胰島素分泌減少餐后胰高糖素分泌延緩胃排空減少食物攝入，減輕體重恢復(fù)1相胰島素分泌增加 細(xì)胞量 ( 動(dòng)物模型)，改善 細(xì)胞功能33內(nèi)容提要糖尿病治療中的困境腸促胰素效應(yīng)、腸促胰素及以GLP-1為基礎(chǔ)的治療艾塞那肽臨床注冊(cè)試驗(yàn)及與胰島素比較試驗(yàn)ADA/EASD 治療方案與艾塞那肽艾塞那肽的主要臨床試驗(yàn) 2993-112 (30周)：艾塞那肽二甲雙胍 2993-113 (30周)：艾塞那肽磺脲類(lèi) AMIGO* 2993-115 (30周)：艾塞

26、那肽二甲雙胍磺脲類(lèi) 2993-112E (52周) 2993-113E (52周) 2993-117 2993-119 (2年、3年) 2993-115E (52周) （開(kāi)放標(biāo)簽延伸試驗(yàn)） GWAA：艾塞那肽 vs 甘精胰島素（與二甲雙胍及磺脲類(lèi)合用）平行試驗(yàn) GWAO：艾塞那肽 vs 甘精胰島素（與二甲雙胍或磺脲類(lèi)合用）交叉試驗(yàn) GWAD：艾塞那肽 vs 預(yù)混門(mén)冬胰島素（與二甲雙胍及磺脲類(lèi)合用） 艾塞那 vs 西他列汀作用機(jī)制研究 GWBA：亞洲人艾塞那肽二甲雙胍磺脲類(lèi)*AMIGO: AC2993 Diabetes Management for Improving Glucose Outco

27、mes艾塞那肽 5 g (0.02 mL) BID艾塞那肽 10 g (0.04 mL) BID時(shí)間 (周)24120-44篩查艾塞那肽5 g(0.02 mL) BIDPlacebo0.02 mLBID安慰劑導(dǎo)入0.02 mLBID安慰劑 5 g (0.02 mL) or 10 g (0.04 mL) BID大型3期臨床試驗(yàn)：試驗(yàn)設(shè)計(jì) DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Kendall DM, et al. Diabet

28、es Care. 2005;28:1083-1091. 2型糖尿病患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心研究無(wú)清洗期早餐及晚餐前皮下注射艾塞那肽或安慰劑3036-0.5-1.5-10-0.9 *-0.6 *+0.1-0.7-1.4 * -1.9 *-2.0-1.5-1.0-0.50大型3期臨床試驗(yàn)：合并結(jié)果 艾塞那肽降低 HbA1c 及體重ITT 30-week data; N = 1446; Mean (SE); *p0.005; Weight was a secondary endpoint.Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.HbA1c

29、變化(%)體重變化 (kg) 安慰劑 BID 艾塞那肽 5 g BID 艾塞那肽 10 g BID 37大型3期臨床試驗(yàn)： 30周時(shí)艾塞那肽降低餐后血糖安慰劑 BID艾塞那肽 5 g BID艾塞那肽 10 g BIDMean (SE); N = 138; Evaluable meal tolerance cohort.p12-16 24-28 1000-4 16-20 20-24 28 4-8 8-12 01530456075第4周時(shí)劑量從5 g 增加至10 g 的患者安慰劑5 g 艾塞那肽 BID10 g 艾塞那肽 BID40艾塞那肽治療3年HbA1c 及體重的改變基線(xiàn) 99.3 1.2 k

30、g 0265278104130156-6-4-20156 周-5.3 kg (95% CI: -6.0 to -4.5 kg;p0.0001)治療 (周)Weight Change from Baseline (kg)N=217; MeanAdapted from Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.HbA026527810413015645678910基線(xiàn) 8.20.1%156 周-1.0% (95% CI: -1.1 to -0.8%;p0.0001)治療 (周)1c (%)412.5-year completers;

31、n=241 at weeks 30 and 130; mean SEData on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.基線(xiàn) HbA1c 9% 的患者艾塞那肽治療后HbA1c變化情況開(kāi)放標(biāo)簽延伸期研究基線(xiàn) HbA1c (%)基線(xiàn) HbA1c 9% (n=59) 9.7基線(xiàn) HbA1c 9% (n=182) 7.8-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.0 30周130周-0.9%-2.0%-0.7%-2.1%Change in HbA1c (%)42 安慰劑對(duì)照開(kāi)放延伸試驗(yàn)(合并): 3.5年時(shí)脂代謝改變TG = triglycerides; SBP = s

32、ystolic BP; DBP = diastolic BP Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286.安慰劑對(duì)照研究/開(kāi)放標(biāo)簽延伸期研究 (合并)平均變化 (%)N=151; *p.001*p.05TGLDLTC*+24%-5%-6%-12%-20-15-10-5051015202530SBPDBP- 4%*-2%HDL*43開(kāi)放延伸試驗(yàn)小結(jié)在用二甲雙胍和/或磺脲類(lèi)藥物治療的2型糖尿病患者中加用艾塞那肽治療3 年：顯著持續(xù)改善血糖控制進(jìn)行性降低體重改善血脂及血壓年齡 65 歲的患者中效果相同惡心及其它胃腸道副反應(yīng)以及低血糖一般

33、為輕度到中度正在研究艾塞那肽可能給糖尿病患者帶來(lái)的其它好處Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286.44交叉設(shè)計(jì)的艾塞那肽和甘精胰島素對(duì)照試驗(yàn)治療周數(shù) 1MET or SFU 艾塞那肽 10 mg (BID)甘精胰島素 (QD)篩查隨機(jī)交叉治療階段 I治療階段 II0-21632SFU 或 METSFU or MET艾塞那肽 10 mg (BID)甘精胰島素 (QD)患者: MET 或 SFUHbA1c 7.1% 及 11.0%Patients were treated with 5 g exenatide BID for th

34、e first 4 weeks and then 10 g exenatide BID thereafter; Insulin glargine was titrated targeting a fasting glucose 5.6 mmol/L. Mean endpoint insulin glargine dose: Treatment Period 1, 28.6 16.8 IU/day (n=69); Treatment Period 2, 25.7 17.6 IU/day (n=57). Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348

35、. 45艾塞那肽/甘精胰島素對(duì)比試驗(yàn): 患者基線(xiàn)特征艾塞那肽/ 甘精胰島素(n=68)甘精胰島素/ 艾塞那肽(n=70)總數(shù)(N=138)HbA1c (%)8.89 0.139.00 0.138.95 0.09空腹血糖 (mmol/L)11.8 0.412.2 0.412.0 0.3糖尿病病程 (年)6.6 0.68.3 0.77.4 0.4年齡 (歲)54.5 1.155.3 1.254.9 0.8性別, 男性 (%)48.545.747.1體重 (kg)85.6 2.084.0 2.084.8 1.4BMI (kg/m2)31.3 0.530.9 0.531.1 0.4口服降糖藥, (%)

36、 二甲雙胍 磺脲類(lèi)55.944.154.345.755.144.9Intent-to-treat sample, N=138; mean SEM or %.Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.46艾塞那肽/甘精胰島素對(duì)比試驗(yàn): 終點(diǎn)時(shí) HbA1c 變化-1.8-1.6-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20METSFUin HbA1c變化 (%)艾塞那肽 (n=136)甘精胰島素 (n=127)Intent-to-treat sample, N=138; LS mean SEM.Barnett AH, et al.

37、Clin Ther. 2007;29:2333-2348.-1.43-1.39-1.27-1.34470510152025303540457.0% HbA1c6.5% HbA1c 患者百分比艾塞那肽 (n=136)甘精胰島素 (n=127)艾塞那肽/甘精胰島素對(duì)比試驗(yàn): 終點(diǎn)時(shí) HbA1c 達(dá)標(biāo)患者百分比Intent-to-treat sample, N=138Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.4038142248艾塞那肽/甘精胰島素對(duì)比試驗(yàn): 餐后2小時(shí)血糖波動(dòng)-0.500.51.01.52.02.53.0早晨中午晚上*餐后血糖波

38、動(dòng) (mmol/L)艾塞那肽 (n=136)甘精胰島素 (n=127)Intent-to-treat sample, N=138; LS mean SEM; *p.001, exenatide versus insulin glargine; *p=.016, exenatide versus insulin glargine.Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.49艾塞那肽/甘精胰島素對(duì)比試驗(yàn): 治療期間的體重變化甘精胰島素艾塞那肽時(shí)間 (周)024681216182022242832 體重變化 (kg)-3-2-1012N=138

39、; Intent-to-treat sample, LS mean SEM. Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.n=70n=6850艾塞那肽/甘精胰島素對(duì)比試驗(yàn): 5% 的患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)TEAE甘精胰島素N=127n (%)艾塞那肽N=136n (%)惡心4 (3.1)58 (42.6)頭痛12 (9.4)17 (12.5)嘔吐4 (3.1)13 (9.6)咳嗽11 (8.7)6 (4.4)感冒15 (11.8)11 (8.1)咽炎10 (7.9)4 (2.9)頭暈7 (5.5)9 (6.6)Intent-to-treat sa

40、mple, N=138; TEAE=treatment-emergent adverse event; Hypoglycaemic events were analysed separately.Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.Data on File, Eli Lilly and Company.51艾塞那肽/甘精胰島素對(duì)比試驗(yàn): 低血糖發(fā)生率艾塞那肽 (n=136)甘精胰島素 (n=127)低血糖發(fā)生率 (%)0510152025303540所有患者用二甲雙胍治療的患者用磺脲類(lèi)藥物治療的患者*Intent-to-treat s

41、ample, N=138; LS mean (SEM); *p=0.010Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.25.214.72.617.434.530.052艾塞那肽/甘精胰島素對(duì)比試驗(yàn): 總的低血糖發(fā)生比率0123456*所有患者二甲雙胍治療的患者磺脲類(lèi)治療的患者總的低血糖發(fā)生比率 (次/人-年)艾塞那肽 (n=136)甘精胰島素 (n=127)Intent-to-treat sample, N=138; Incidence densities (number of episodes/exposure) 95% CI. *p=.0

42、39, exenatide versus insulin glargine; *p.001, exenatide + metformin versus insulin glargine + metformin.Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.53艾塞那肽/甘精胰島素對(duì)比試驗(yàn): 夜間低血糖發(fā)生比率00.511.522.5夜間低血糖發(fā)生比率 (次/人-年)*磺脲類(lèi)治療的患者二甲雙胍治療的患者所有患者艾塞那肽 (n=136)甘精胰島素 (n=127)Intent-to-treat sample, N=138; Incidence den

43、sities (number of episodes/exposure) 95% CI .*p.001, exenatide versus insulin glargine; *p=.002, exenatide + metformin versus insulin glargine + metformin.Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.54艾塞那肽對(duì)血糖控制的療效小結(jié)2型糖尿病患者，用艾塞那肽治療可降低空腹血糖、餐后血糖及HbA1c無(wú)論原先用何種治療，艾塞那肽均能顯著降低血糖 (+ SFU, + MET, + MET + SF

44、U)從治療第一天開(kāi)始，血糖就顯著改善（餐后血糖）且血糖改善從30周一直持續(xù)到超過(guò)3年 (空腹血糖、餐后血糖及 HbA1c)艾塞那肽在降低HbA1c 方面與甘精胰島素相同55艾塞那肽治療伴體重下降用二甲雙胍和/或磺脲類(lèi)藥物治療的2型糖尿病患者加用艾塞那肽治療30周：可降低體重 1.6-2.8 kg在超過(guò)3年的延伸期研究中，艾塞那肽治療可引起體重進(jìn)行性下降平均體重降低 5.3 kg在與甘精胰島素及雙相門(mén)冬胰島素的對(duì)照試驗(yàn)中，艾塞那肽引起體重下降（胰島素則引起體重增加）艾塞那肽vs 甘精胰島素：-2.3 kg vs +1.8 kg 5657Summary of Exenatide Safety Da

45、ta艾塞那肽最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為輕到中度的胃腸道反應(yīng)， 在治療初期最為常見(jiàn)。艾塞那肽治療低血糖發(fā)生率低和二甲雙胍合用時(shí)，艾塞那肽不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。和磺脲類(lèi)藥物合用時(shí)可能會(huì)增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。通常通過(guò)降低磺脲類(lèi)藥物劑量可以避免風(fēng)險(xiǎn)57內(nèi)容提要糖尿病治療中的困境腸促胰素效應(yīng)、激素及以GLP-1為基礎(chǔ)的治療艾塞那肽臨床注冊(cè)試驗(yàn)及與胰島素比較試驗(yàn)ADA/EASD 治療方案與艾塞那肽58ADA/EASD 關(guān)于2型糖尿病的共識(shí)聲明診斷:生活方式+ 二甲雙胍 生活方式 + 二甲雙胍+ 基礎(chǔ)胰島素 生活方式 + 二甲雙胍+ 磺脲類(lèi) 生活方式 + 二甲雙胍+ 強(qiáng)化胰島素第一步第二步第三步生活方式 + 二甲雙胍+ 吡格

46、列酮 (無(wú)低血糖 /有水腫(心衰)/ 骨丟失)第一級(jí): 有很多尋證醫(yī)學(xué)支持的核心治療第二級(jí): 尋證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少的核心治療 生活方式 + 二甲雙胍+ GLP-1 受體激動(dòng)劑 b(無(wú)低血糖/可降低體重 /惡心/嘔吐 ) 生活方式 + 二甲雙胍+ 吡格列酮 + 磺脲類(lèi) a 生活方式 + 二甲雙胍+ 基礎(chǔ)胰島素CHF = congestive heart failureNathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193-203.59*當(dāng)艾塞那肽與磺脲類(lèi)合用時(shí)，會(huì)增高低血糖風(fēng)險(xiǎn)ADA/EASD 治療標(biāo)準(zhǔn)艾塞那肽 HbA1c 控制持續(xù)控制HbA1c體重改變能夠降低體重低

47、血糖風(fēng)險(xiǎn)低血糖風(fēng)險(xiǎn)低*胰島素分泌能力葡萄糖依賴(lài)的胰島素分泌心血管風(fēng)險(xiǎn)因子需要更多對(duì)心血管長(zhǎng)期保護(hù)作用的研究安全性/耐受性主要的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉、抖動(dòng)、頭暈、頭痛、消化不良等，惡心主要見(jiàn)于使用早期，多數(shù)隨時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸消失使用方便本品為預(yù)充筆，每天兩次餐前1小時(shí)內(nèi)注射，無(wú)需根據(jù)進(jìn)餐量或運(yùn)動(dòng)量調(diào)整劑量艾塞那肽與 ADA/EASD 治療標(biāo)準(zhǔn)60百泌達(dá) ：起始方便、治療簡(jiǎn)單首次注射后, 百泌達(dá)預(yù)充筆可在低于25C的室溫中保存針頭細(xì),創(chuàng)傷小每支預(yù)充筆可使用一個(gè)月每天給藥2次，給藥時(shí)間為2頓主餐前1小時(shí)內(nèi)*無(wú)需根據(jù)進(jìn)餐量或運(yùn)動(dòng)量調(diào)整劑量無(wú)需額外監(jiān)測(cè)血糖第一個(gè)月5ug每天兩次，第二個(gè)月開(kāi)始10ug

48、每天兩次* 兩餐之間至少間隔6小時(shí)詳見(jiàn)相關(guān)的使用說(shuō)明和安全信息61百泌達(dá)和2型糖尿病治療獨(dú)特的作用機(jī)制: GLP-1 受體激動(dòng)劑改善 細(xì)胞功能卓越的、持久的血糖控制低血糖發(fā)生率低固定劑量 起始方便、治療簡(jiǎn)單62Thank you 63Back up slides64抗艾塞那肽抗體第30周時(shí)，38% 的患者有低滴度的抗艾塞那肽抗體抗體陽(yáng)性的患者其HbA1c通常與抗體陰性的患者相近第30周時(shí)，另有6%的患者有較高滴度的抗體在對(duì)照研究中約3%的患者其血糖對(duì)艾塞那肽的反應(yīng)有所下降Byetta package insert. San Diego, CA: Amylin Pharmaceuticals,

49、Inc; 2007. 65胰腺炎罕見(jiàn)艾塞那肽艾塞那肽使用的患者中有胰腺炎病例的自發(fā)報(bào)道至2009年1月31日，使用艾塞那肽的患者中胰腺炎的累計(jì)發(fā)生率為0.57/1000人年1普通人群*最近，對(duì)美國(guó)普通人群胰腺炎發(fā)生率的估計(jì)如下:0.7 /1000 人年2,3,4 其中1520% 為重癥病例5,6其中 2-9% 會(huì)引起死亡5,6藥物引起的胰腺炎罕見(jiàn) (僅占所有病例的1.4-2.0% )62型糖尿病患者最近的一項(xiàng)流行病學(xué)研究顯示2型糖尿病患者胰腺炎的發(fā)生率約為非2型糖尿病患者3倍21. Data on File. Eli Lilly and Company, 2008. 2. Noel RA, e

50、t al. Diabetes Care. 2009. 3. Steinberg W, Tenner S. N Engl J Med. 1994;3301198-1210. 4. Fagenholz PJ, et al. Ann Epidemiol. 2007;17:491-497. 5. Forsmark CE, Baillie J. Gastroenterology. 2007;132:2022-2044. 6. Frossard JL, et al. Lancet. 2008;371:143-152. *注: 不能將普通人群的胰腺炎發(fā)生率直接和艾塞那肽治療的患者相比.66內(nèi)容提要艾塞那肽和

51、雙相門(mén)冬胰島素對(duì)比試驗(yàn)67艾塞那肽/ 雙相門(mén)冬胰島素對(duì)比試驗(yàn)隨機(jī)篩查 (HbA1c 7.0% to 11.0%; BMI 25 及 40 kg/m2 )時(shí)間 (周)艾塞那肽 5 g BID + MET/SFU當(dāng)前的MET/SFU治療預(yù)混胰島素 BID + MET 加 SFU(胰島素治療目標(biāo) FPG 7 mmol/L 及 PPG 10 mmol/L ，每日監(jiān)測(cè)血糖)-2-102481228521640艾塞那肽 10 g BID + MET plus SFUPremixed insulin in this study refers to biphasic insulin aspart (30% rapid-acting insulin