藥劑學：藥物制劑設(shè)計課件

1、 第十五章 藥物制劑的設(shè)計藥物制劑設(shè)計-內(nèi)容1. 處方前研究工作2. 給藥途徑和劑型的確定3. 選擇適宜的輔料和添加劑4. 優(yōu)化處方和制備工藝第一節(jié) 概 述藥物制劑設(shè)計基本規(guī)則（一）使藥物迅速達到作用部位，并保持有效濃度；（二）避免藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程中的破壞；（三）考慮藥物在體液中的溶解性；（四）考慮藥物的穩(wěn)定性；（五）考慮吸收部位及其特點；（六）研究體外溶出與體內(nèi)吸收的相關(guān)性。第一節(jié) 概 述 第二節(jié) 藥物制劑設(shè)計的基礎(chǔ)臨床用藥需要藥物理化性質(zhì)口服、注射、皮膚、腔道溶解性、穩(wěn)定性 給藥途徑 藥物劑型藥物制劑 設(shè)計安全性有效性可控性穩(wěn)定性順應(yīng)性原則目標固體制劑：藥物的吸收速度受藥物的溶出過程和跨

2、膜轉(zhuǎn)運過程限制。液體制劑：不存在崩解、分散，甚至溶出過程，藥物吸收相對固體制劑較快。(不同給藥途徑：注射劑、口服、眼部)生物利用度大小順序：乳劑溶液劑混懸劑散劑膠囊劑片劑包衣片。皮膚、黏膜藥物制劑：角質(zhì)層/類脂雙分子膜。劑型與藥物的吸收 崩解 顆粒 溶解片劑 膠囊劑 顆粒劑 散 劑 栓劑糞中排泄胃腸道 溶液劑 肝臟膽汁 血液 血漿蛋白結(jié)合腎 代謝作用部位尿中排泄靜脈注射 組織透皮肌注皮下口腔片吸入劑各種常用劑型中藥物的吸收過程重吸收充分發(fā)揮藥物應(yīng)有的治療作用，保證用藥安全及使用方便。選擇符合臨床治療要求的給藥途徑。必須根據(jù)臨床治療要求和藥物本身性狀確定相應(yīng)劑型。藥物對消化道有不良作用或易被消化

3、酶破壞或被胃液分解時，必須考慮非口服給藥劑型或采取加入保護劑等措施。 劑型的確定原則制劑的評價與生物利用度1. 毒理學評價 新藥應(yīng)進行毒理學研究，包括一般藥理、急、慢毒性，有時還要進行致癌、致畸、致突變等實驗。2. 藥效學評價 根據(jù)新制劑的適應(yīng)癥進行相應(yīng)的藥效學評價。以證明該制劑有效，臨床前研究要求在動物體內(nèi)進行，已上市的原料藥可用資料替代。制劑的評價與生物利用度3. 藥物動力學與生物利用度 - 新制劑&參比制劑 - 生物利用度 - 生物等效性試驗 4. 穩(wěn)定性評價第三節(jié) 藥物制劑處方前研究工作任務(wù)和要求文獻檢索藥物理化性質(zhì)測定穩(wěn)定性研究 一、任務(wù)和要求 -調(diào)研清楚該藥物的國內(nèi)外研究情況，盡量

4、全面收集到所需的有關(guān)科學數(shù)據(jù)。 -藥物的物理化學性質(zhì)、理化常數(shù)、光譜資料等。 -該藥物的穩(wěn)定性與輔料的相容性情況，為制劑的劑型、制備工藝條件、處方組成等提供科學依據(jù)。 -藥動學特征。 -新化合物可檢索與其相似的化合物研究的資料。 二、文獻檢索常用檢索工具：（一）Internet檢索 1. 綜合搜索引擎 & 醫(yī)藥專業(yè)搜索引擎 2. 常用數(shù)據(jù)庫檢索 - 中國期刊網(wǎng) - 維普、萬方 - Medline （二）光盤檢索 （一）溶解度和pKa藥物溶解度測定，關(guān)系到注射液溶劑的選擇及藥物的溶出、釋放與吸收。藥物的解離常數(shù)測定，對弱酸、弱堿性藥物特別重要，對藥物的溶解性、穩(wěn)定性、在胃腸道的吸收具有重要意義。

5、 （二）藥物的分配平衡系數(shù)預(yù)測藥物的體內(nèi)吸收；有助于生物樣品的處理。三、藥物的理化性質(zhì)測定 （三）多晶型 固體藥物的多晶型直接影響藥物的溶解性、穩(wěn)定性以及藥物的有效性與生物利用度。（四）固體藥物的吸濕性 藥物的吸濕性與周圍的空氣濕度相關(guān)，關(guān)系到制劑過程方法和環(huán)境控制、儲存條件、包裝。（五）固體藥物的粉體學性質(zhì) 固體藥物的粉體學性質(zhì)-粒子密度、粒度、比表面積、孔隙率、潤濕性、壓縮性等，直接影響片劑的質(zhì)量與工藝條件確定。（六）藥物的生物利用度和體內(nèi)動力學參數(shù) 四、穩(wěn)定性研究通過對藥物本身穩(wěn)定性的研究，可對處方組成、制備工藝、輔料和穩(wěn)定性附加劑的選用及合適的包裝設(shè)計起重要的指導(dǎo)作用。 穩(wěn)定性的常用測

6、定方法有HPLC、TLC、熱分析法及漫反射光譜法。 對具有多晶型藥物的穩(wěn)定性的研究還應(yīng)涉及晶型轉(zhuǎn)變的速度。對于液體藥物制劑，可采用加速試驗法進行動力學研究。光敏性藥物可放置在強光下測定光敏感性。注射劑等液體制劑可從實驗數(shù)據(jù)估算出最適pH值，決定是否需抗氧劑或需避光保存。 將少量藥物和輔料混合，放入小瓶中，密塞（可阻止水氣進入），貯存于20以及55（硬脂酸，磷酸二氫鈣一般用40），然后于一定時間檢查其物理性質(zhì)變化，如結(jié)塊、液化、變色、臭味等，同時用DSC、DTA、TLC或HPLC進行分析。藥物與輔料在同樣條件下單獨進行對比試驗，一般在55貯存2周，沒有新的斑點出現(xiàn)或斑點的強度不變?yōu)闃藴?。固體制劑

7、的配伍液體制劑配伍研究最重要的是選擇最穩(wěn)定pH與緩沖液系統(tǒng)，pH-反應(yīng)速度圖。藥物溶液和混懸液，應(yīng)研究其在酸性、堿性、高氧、高氮環(huán)境以及加入螯合劑、穩(wěn)定劑時，不同溫度條件下的穩(wěn)定性。注射劑的配伍，一般是將藥物置于含有附加劑（重金屬、抗氧劑、充氧、氮等及光照）的條件下研究。目的是了解藥物和輔料對氧化、暴光和接觸重金屬時的穩(wěn)定性，為注射劑處方的設(shè)計提供依據(jù)。液體制劑的配伍選擇處方因素與工藝因素進行實驗；按照數(shù)學設(shè)計方法進行一系列試驗，測得一系列評價該制劑的指標數(shù)據(jù).利用統(tǒng)計處理方法，得出關(guān)鍵因素或最佳組合。對各指標進行綜合評價，優(yōu)化處理，從而使各指標達到最佳狀態(tài)，得出最佳處方與最佳工藝。 第四節(jié)

8、藥物制劑的優(yōu)化設(shè)計藥物制劑的優(yōu)化設(shè)計實驗設(shè)計 （一）析因設(shè)計 （二）星點設(shè)計 （三）正交設(shè)計 （四）均勻設(shè)計 第五節(jié) 新藥制劑的研究與申報 依據(jù)：新藥審批辦法藥品注冊管理辦法（一）處方、制備工藝、輔料等（二）穩(wěn)定性試驗（三）質(zhì)量檢查（四）溶出度或釋放度試驗（五）生物利用度申報新制劑的主要內(nèi)容（一）處方、制備工藝、輔料等處方 藥物的規(guī)格和各種附加劑的名稱、配比組成制備工藝 制備方法、工藝條件參數(shù)輔料 輔料規(guī)格、來源、質(zhì)量要求處方和工藝的篩選 單因素影響試驗、優(yōu)化設(shè)計（二）穩(wěn)定性試驗加速試驗長期存放試驗 （三）質(zhì)量檢查各種劑型的一般檢查項目（四）溶出度或釋放度試驗溶出度：指在規(guī)定條件下藥物從普通固體制劑中溶出的速率和程度。釋放度：緩控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑。需要進行溶出試驗的情況：難溶或難吸收的藥物；治療量與中毒量接近的藥