疾病分子機(jī)制MolecularMechanismofDisease

1、疾病分子機(jī)制MolecularMechanismofDiseaseDuchenne肌營養(yǎng)不良癥（假性肌肥大型）白化病患者21三體綜合癥患兒（先天愚型）單基因病染色體病唇裂與腭裂多基因病一、基本概念與分類 （Basic concept and classification）疾病的分子機(jī)制（一）基因突變（Gene mutation） 基因組DNA分子在結(jié)構(gòu)上發(fā)生核酸序列或數(shù)目的改變。 突變頻率明顯高于平均數(shù) 突變熱點（Hot spots of mutation） 突變頻率明顯低于平均數(shù) 保守區(qū) 1單基因病2多基因病3獲得性基因?。ǘ┗虿》诸悾–lassification of genic di

2、sease）疾病的分子機(jī)制3獲得性基因病由病原微生物感染引起的，不會遺傳。2多基因病（Multifactor gene disorder）由多基因的結(jié)構(gòu)或表達(dá)調(diào)控的改變引發(fā)的疾病?！綜linic disease】高血壓、糖尿病、自身免疫性疾病和惡性腫瘤。1單基因?。⊿ingle gene disorder） 由單個基因缺陷引發(fā)的疾病?！?Genetic phenotype】顯性遺傳（多數(shù)）、隱性遺傳、X性連鎖遺傳（血友?。?。疾病的分子機(jī)制1. 自發(fā)性損傷 指DNA復(fù)制時自發(fā)錯配。2. 突變劑 指能引起基因錯配、缺失、損傷的各種化學(xué)、物理、生物的因素。疾病的分子機(jī)制二、基因突變的原因 (Caus

3、es of gene mutation)基因突變原因分類 自發(fā)突變誘發(fā)突變1. 堿基置換突變概念一個堿基被另一堿基取代而造成的突變。三、基因突變的類型（Types of gene mutation）疾病的分子機(jī)制基因突變類型染色體錯誤配和不等交換堿基置換突變移碼突變和整碼突變 轉(zhuǎn)換(Transition)：嘌呤與嘌呤或嘧啶與嘧啶之間的置換。 顛換(Transversion)：嘌呤與嘧啶之間的置換。 疾病的分子機(jī)制 同義突變（Same-sense or synonymous mutation） 單個堿基置換后，改變前后密碼子所編碼的氨基酸一樣。 DNA GCA GCG GCC 轉(zhuǎn)錄 轉(zhuǎn)錄 mRN

4、A CGU CGC CGG 翻譯 翻譯 翻譯 多肽鏈 精氨酸 精氨酸 精氨酸TransversionAGTransition GC【For example】 【For example】 DNA ACG ATG AAG 轉(zhuǎn)錄 轉(zhuǎn)錄 轉(zhuǎn)錄 mRNA UGC UAC UUC 翻譯 翻譯 翻譯 多肽鏈 半胱氨酸 酪氨酸 苯丙氨酸TransitionCTTransversionT A 如錯義突變不影響蛋白質(zhì)或酶的生物活性，不出現(xiàn)明顯的表型改變（效應(yīng)），稱為中性突變（Neutral mutation）。 錯義突變（Missense mutation） DNA分子中的核苷酸置換導(dǎo)致合成的多肽鏈中一個氨基酸

5、被另一氨基酸所取代。 疾病的分子機(jī)制 終止密碼突變（Termination codon mutation） 終止密碼發(fā)生突變成為編碼氨基酸的密碼子時，多肽鏈合成不能被及時終止，形成異常延長的肽鏈。 無義突變（Non-sense mutation） 單個堿基置換導(dǎo)致終止密碼子（UAG、UAA、UGA）提前出現(xiàn)。 產(chǎn)生的蛋白質(zhì)（或酶）常常失去活性或喪失正常功能。疾病的分子機(jī)制疾病的分子機(jī)制 抑制基因突變（Suppressor gene mutation） 在基因內(nèi)部不同位置上的不同堿基發(fā)生了兩次突變，其中一次抑制了另一次突變的遺傳效應(yīng)。 【For example】 單純 6 谷纈，產(chǎn)生HbS病，造

6、成死亡。 第6位谷纈， 第73位天冬氨酸天冬酰胺； Hb Harlem臨床癥狀較輕，其原因是73突變抑制了6 突變的有害效應(yīng)。Hb Harlem是鏈 2. 移碼突變和整碼突變（Frame-shift & codon mutation） 移碼突變（Frame-shift mutation） DNA鏈上插入或丟失1個、2個甚至多個（但不包括三個或其倍數(shù)）堿基，導(dǎo)致在插入或丟失堿基部位以后的編碼都發(fā)生了相應(yīng)改變。 疾病的分子機(jī)制 3.染色體錯誤配和不等交換（ Mispaired synapsis and unequal crossing-over） 整碼突變（Codon mutation） 如插入或

7、丟失部位的前后氨基酸順序不變。 四、基因突變一般特征 （Characteristics of gene mutation） 1. 多向性 同一位點（Locus）上的同一祖先基因可獨立發(fā)生多 次突變，形成等位基因（Multiple gene）。 疾病的分子機(jī)制A A1 A2 A3 A4 【復(fù)等位基因】 一個群體中同一基因的全部序列上存在3個或3個以上 的等位基因，表明這個基因存在復(fù)等位基因。3. 有害性（Malfeasance） 生殖細(xì)胞突變 遺傳性疾病 生長發(fā)育缺陷 體細(xì)胞突變 細(xì)胞死亡、癌變基因突變 2. 可逆性（Reversibility） 【正突變】（Positive mutation）

8、 一個顯性基因A可以突變?yōu)殡[性基因a。 【回復(fù)突變】（Recessional mutation） 同樣隱性基因a也可突變?yōu)轱@性基因A，恢復(fù)原來狀態(tài)。疾病的分子機(jī)制 4. 稀有性（Singularity） 人類的基因在群體中的自然突變率為： 10-610-4/生殖細(xì)胞/位點/代 例如，F(xiàn)（AHG）基因突變率為2.010-5，100萬個 生殖細(xì)胞中有20個細(xì)胞的AHG基因發(fā)生突變?！続ftermath of the body cell mutation】 突變細(xì)胞死亡、清除。 突變細(xì)胞增殖分化異常導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生。 中性突變，就是基因突變后對細(xì)胞無害。疾病的分子機(jī)制 5. 重復(fù)性（Repetiti

9、on） 基因突變總是以一定的頻率在某一基因位點上反復(fù)發(fā)生。 【For example】 白化病基因可以在不同的個體重復(fù)出現(xiàn)。 表現(xiàn)為種族性，如鐮形紅細(xì)胞貧血病只在黑人中出現(xiàn)。 疾病的分子機(jī)制 6. 隨機(jī)性（Random city） 對不同的基因而言突變的發(fā)生的幾率相同的，但對個體來 講突變發(fā)生是隨機(jī)的。 五、單基因病的發(fā)病機(jī)制 （Pathogenesis of single gene disorder） Single gene disorder疾病的分子機(jī)制代謝酶類缺陷疾病Hb結(jié)構(gòu)異常和數(shù)量缺陷疾病其他蛋白因子缺陷 1苯丙酮尿癥（Phenylketonuria） （一）代謝酶類缺陷 疾病的分子

10、機(jī)制 PKU型（99%） 苯丙氨酸羥化酶缺陷 BH4型（1%） 鳥苷三磷酸環(huán)化水合酶（GTPCH）等 苯丙酮尿癥 【Clinic symptom】 患兒智力低下，皮膚、毛發(fā)色淺， 尿中含有大量的苯丙酮酸和鼠嗅味。 Chromoseme12pq12q22 - q24.2 【Mechanism】 苯丙氨酸羥化酶類缺陷有關(guān)。 酶缺陷主要原因是基因的錯義突變、缺失以及剪接突變造成的。 2葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺陷 【Clinic symptom】 雜合子患者，正常情況下體癥并不明顯，但在某些誘導(dǎo)因子（氧化劑類藥物或感染）作用時，溶血出現(xiàn)加劇。 溶血性貧血（Hemolytic anemia）

11、 。 持續(xù)性新生兒黃疸（Neonatal jaundice）；屬于X性連鎖遺傳病。 疾病的分子機(jī)制Chromoseme XXq28qp G6PD位于Xq28，基因占有18.5kb的區(qū)域，編碼的成熟 mRNA長度 2269 bp，翻譯出的肽鏈約59Kd?！綧echanism】 基因的點突變 G6PD缺陷 溶血 突變發(fā)生于羧基端（362-446）可引起G6PD酶活性部分喪失。 突變發(fā)生于氨基端，對G6PD酶的活性影響較小。疾病的分子機(jī)制 G6PD催化葡萄糖-6-磷酸分子的脫氫反應(yīng)，使氧化型NADP+ 還原為NADPH2。6-磷酸葡萄糖 5-磷酸核酮糖G6PD2NADP+ 2NADPH G6PD缺陷

12、RBC 氧化物的清除能力喪失 細(xì)胞膜氧化損傷 溶血 病人對氧化性藥物敏感（阿司匹林、氯喹、奎寧、磺胺嘧啶、氯霉素等）在 RBC 內(nèi)，這個過程是唯一的NAPDH產(chǎn)生途徑。 鏈基因5鏈基因516p1311p1533 G A 1 2 Hb gene Hb病大多數(shù)是由于珠蛋白分子結(jié)構(gòu)或合成量異常所引起的疾病。其根本原因是Hb基因的單核苷酸突變。（二）血紅蛋白?。℉emoglobinopathy）疾病的分子機(jī)制1Gene and molecule of HbHb molecule 2Hb病結(jié)構(gòu)變異的分子機(jī)制 Hb基因的任何變異都可能導(dǎo)致蛋白結(jié)構(gòu)和功能改變。 Hb病結(jié)構(gòu)變異產(chǎn)生的機(jī)制 類 型 機(jī) 制 表

13、型 錯義突變 鏈基因第6位密碼子CTTCAT，結(jié)果谷纈 HbS 無義突變 鏈基因第145位密碼子UAUUAA（終止碼） 使鏈在C端少了2個氨基酸 Hb Mckees Rocks 終止碼突變 鏈基因UAAGAA（谷）使C端多31個aa Hb seal Rocks 啟動子突變 鏈基因有-28位AG使TATA框突變 鏈生成障礙性貧血 移碼突變 鏈基因第138位密碼子UCC的第3個堿基C 缺失導(dǎo)致后面堿基重新編碼，肽鏈延長到147位 Hb Wayne 融合突變 和發(fā)生錯誤聯(lián)合和不等交換使鏈的N端部 分與鏈的C端部分融合在一起，形成鏈。 Hb Lepone疾病的分子機(jī)制珠蛋白的血紅素口袋血紅素HbRBC

14、過早的被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除Anemia 無血紅素的珠蛋白在RBC內(nèi)沉積 輕者 重者 直接引起溶血不穩(wěn)定Hb引起的貧血（Anemia induced by instability of Hb） 3異常血紅蛋白類型（Abnormal hemoglobin） 在血紅素結(jié)合區(qū)域或構(gòu)象維持的關(guān)鍵氨基酸殘基， 以及亞單位結(jié)合位點發(fā)生氨基酸替代的基因突變，導(dǎo)致Hb對氧的親和力改變。 疾病的分子機(jī)制 高鐵血紅蛋白血癥（Methemoglobinemia, HbM） 【Clinic disease】 先天性家族性紫紺 【Mechanism】 由于血紅素口袋周圍的氨基酸殘基被替代，產(chǎn)生多出一個配位鍵，使血紅素中Fe

15、2過快變成Fe3+，處于脫氧狀態(tài)而不能結(jié)合氧。 疾病的分子機(jī)制1種珠蛋白突變 鏈ValGlu 谷氨酸的游離羧基+ Fe2+結(jié)合 Fe3+高鐵Hb 6種珠蛋白突變 HisTyr 酪氨酸側(cè)鏈羥基 + Fe2+ 穩(wěn)定的配位鍵 失去攜氧功能 Fe3+高鐵Hb Hb構(gòu)象變化和對氧親合力 氧離曲線左移 Hypoxia【常見基因突變類型】位于12（或21）亞基接觸面的氨基殘基發(fā)生了取代； 珠蛋白肽鏈羧基端和2，3-DPG結(jié)合位點發(fā)生了氨基酸取代； 血紅素口袋四周的氨基酸被取代。 伴有紅細(xì)胞增多的異常血紅蛋白病（Abnormal hemoglobin syndrome with erythrocytosis）

16、 Hb對氧親合力 氧離曲線左移 Hb釋放氧 組織缺氧 代償性RBC增多癥 RBC生成疾病的分子機(jī)制 3Hb表達(dá)減少或缺失-地中海貧血（Mediteranean Anemia） 由于珠蛋白基因合成產(chǎn)物的減少，稱為+和+地中海貧血；或珠蛋白產(chǎn)物的完全缺失，稱為0和0地中海貧血。 鐮狀紅細(xì)胞貧血（Sickle cell anemia） 珠蛋白第6位Glu Val ，產(chǎn)生HbS。 相對缺氧 純合子HbS HbS形成束狀結(jié)構(gòu) 合并為纖維束 RBC膜變形成為鐮狀 腹痛和肌肉、骨骼疼痛、組織壞死 脾臟 血液的粘滯度、低氧程度 鐮狀RBC破壞 雜合子HbS RBC內(nèi)HbS40%、RBC壽命正常，但嚴(yán)重低氧時 RBC會發(fā)生鐮狀化。疾病的分子機(jī)制地中海貧血發(fā)生的分子機(jī)制 類 型 機(jī) 制 表 型 易患群體 缺失 融合蛋白 Hb Lepore:7K缺失融合蛋白 0,Lepore 意大利 珠蛋白基因缺失 619bp缺失 0 印度 RNA合成缺失 RNA剪接缺失 內(nèi)含子1剪接受位異常AGGG 0 非洲 啟動子突變 ATA框突變：ATAAGTAA + 日本 RNA加帽位點異常 RNA加帽位點突變：AC + 亞洲