卵巢癌的新輔助化療課件

1、卵巢癌的新輔助化療郄 明 蓉四川大學華西附二院婦產(chǎn)科背景 卵巢癌是目前死亡率最高的婦科惡性腫瘤 粗發(fā)病率 18/10萬人/年 粗死亡率(crude death rate, CDR) 12/10萬人/年 （2009年歐洲臨床腫瘤學會婦科腫瘤指南） 晚期卵巢癌患者的5年生存率：30%左右標準治療方案 IIbIIIc期 手術：經(jīng)腹全子宮、雙附件、大網(wǎng)膜切除和最大限 度的腫瘤病灶減滅術 術后推薦標準化療方案：卡鉑57AUC紫杉醇 175mg/m2/3h，6個療程，療程間隔3周 若初治手術未達理想腫瘤減滅，化療3療程后對于 有反應性者或腫瘤未進展者應行中間性腫瘤減滅術，術后再化療3個療程標準治療方案II

2、bIIIc期無證據(jù)表明對化療后完全緩解的患者施行二次探查術對其生存有益，該手術僅用于臨床試驗，且二次腫瘤減滅術其價值亦不明確腹腔化療應在有經(jīng)驗的醫(yī)療機構中進行標準治療方案IIbIIIc期新輔助化療對因腫瘤因素或者患者因素不能施行理想手術切除的病人是一種有效的治療策略，但生存期可能短于初次理想手術加化療的患者（2009年歐洲臨床腫瘤學會婦科腫瘤指南）標準治療方案 期 體質好的年輕患者，僅有胸水、腫瘤轉移病灶不大，無重要臟器功能障礙，手術模式同期處理失去手術機會者，取得活檢證據(jù)后，行姑息性化療，方案同前（2009年歐洲臨床腫瘤學會婦科腫瘤指南）卵巢癌腫瘤減滅術 Bristow等經(jīng)Meta分析得出：

3、每增加10.0%的減瘤 度，中位生存率增加5.5%盡可能縮小手術殘留病灶成為晚期卵巢癌手術治 療的目標(Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK, et al. Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era: a meta- analysis J. J Clin Oncol, 2002,20(5):1248-1259) 卵巢癌腫瘤減滅術 現(xiàn)狀僅23%的期患者和8%的期患者能達到滿意的腫瘤細胞減滅術(S

4、chwartz PE. What is the role of neoadjuvant chemotherapy in the management of ovarian cancer? Oncology (Williston Park). 2008 Sep;22(10):1118-25; Discussion 1130, 1132, 1134). 期望迫切需要一種新的治療模式來改善預后新輔助化療的概念 尚無明確定義 一般是指對惡性腫瘤在實施主要的治療手 段前給予的輔助性化療，一定療程后再根 據(jù)情況給予或不給予主要治療卵巢癌新輔助化療的概念 1979年 耶魯大學Schwartz教授提出并采用

5、一般指在卵巢癌初次細胞減滅術前給予的 化療，即診斷為晚期卵巢癌的患者先經(jīng)過 幾個療程的化療后再予以間隔手術 卵巢癌新輔助化療指征 最初：限于一般情況差、不能耐受細胞減滅術的晚期卵巢癌患者 現(xiàn)指征拓寬到：經(jīng)術前評估無法達到理想 減滅術的患者理想腫瘤減滅術的標準 標準不一 包括：無肉眼殘留病灶，殘留病灶直徑 =1cm及殘留病灶直徑5000ml患者一般情況差，WHO評分2-3對符合2條或以上相對指征才選擇新輔助化療(Vergote I , DeWever I , Tjalma W, et al . Neoadjuvant chemotherapy or primary debulking surge

6、ry in advanced ovarian carcinoma : a retrospective analysis of 285 patients. Gynecol Oncol , 1998 , 71 : 431 - 436.) 卵巢癌新輔助化療指征 化療前診斷 新輔助化療前獲得細胞學或組織學的診斷是十分必要和極為重要的 目前多采用胸腹水中查找脫落細胞或B超監(jiān)視下細針穿刺的方法取得病理學證據(jù)能否達理想減滅的術前評估影像學檢查 CT、MRI預測不能行理想減滅的價值相同，敏感性58-100%，陽性預測值67-100% 標準：是上腹部或腹腔外病灶12cm，上腹部病灶包括可能累及小腸系膜、脾、肝胃

7、韌帶、脾胃韌帶、肝表面或實質、腸系膜等部位病灶、橫膈病灶、腹主動脈旁淋巴結區(qū)域病灶 (Qayyum A , Coakley FV , Westphalen AC , et al . Role of CT and MRI imaging in predicting optimal cytoreduction of newly diagnosed primary epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol , 2005 , 96 : 301 - 306.) 能否達理想減滅的術前評估血清CA125檢測 Chi等報道，CA125500U/ml者22%的理想減滅率

8、以CA125值500U/ml判斷能否行理想減滅： 敏感性78%，特異性73%(Chi DS , Venkatraman ES , Masson V , et al . The ability of preoperative serum CA125 to predict optimal primary tumor cytoreduction in stage epithelial ovarian carcinoma. Gynecol Oncol , 2000 , 77 : 227 231. )能否達理想減滅的術前評估血清CA125檢測 Brockbank等研究發(fā)現(xiàn)，以CA125 586 U/ml

9、為截 點，總體特異度為88.5%，敏感度為80.0%，陽性 預測值為85.7%（Brockbank EC, Ind TE, Barton DP, et al. Preoperative predictors of suboptimal primary . Surgical cytoreduction in women with clinical evidence of advanced primary epithelial .ovarian cancer J. Int J Gynecol Cancer, 2004, 14(1): 42 50）能否達理想減滅的術前評估血清CA125檢測 趙曉東等

10、選擇750IU/ml為界值,預測OC的敏感性 為64.7%, 特異性為65.4%, 陽性預測值為55.0%, 陰性預測值為73.9%。（趙曉東, 張毅.期卵巢上皮癌術前CA125 水平與手術徹底性的關系J.中國腫瘤臨床,2003,30(10):718 720）能否達理想減滅的術前評估腹腔鏡 Vergote等報道，對于77例經(jīng)影像學檢查評估為不能達理想減滅者行開放式腹腔鏡檢查重新評估，結果28例被認為可達理想減滅，平均7天后行初次細胞減滅術，79%最大殘留灶直徑小于0.5cm (Vergote I , DeWever I , Tjalma W, et al . Neoadjuvant chemo

11、therapy or primary debulking surgery in advanced ovarian carcinoma : a retrospective analysis of 285 patients. Gynecol Oncol , 1998 , 71 : 431 - 436.) 能否達理想減滅的術前評估 腹腔鏡 Fagotti等研究表明，腹腔探查評估滿意減瘤術的 可行性，準確度為為90.0%, 陽性預測值為87.0%, 陰性預測值為100.0%; 腹腔鏡探查的各個指標準確度在80.0%100.0%, 其中腹腔鏡評估增大淋巴結的準確度最低( 80.0%)(Fagotti A

12、, Fanfani F, Ludovisi M, et al. Role of laparoscopy to assess the chance of optimal cytoreductive surgery in advanced ovarian cancer: a pilot studyJ. Gynecol Oncol, 2005, 96(3): 729735)能否達理想減滅的術前評估腹腔鏡 術前影像檢查聯(lián)合腹腔鏡探查術評估滿意減瘤術可行性并不能提高總體陽性率 腹腔鏡應用可能增加切口癌腫轉移，但對總體生 存率并無影響 腹腔作為滿意減瘤術的評估手段具有很好的前景 卵巢癌新輔助化療方案 化療

13、方案種類繁多 多采用以鉑類為基礎的聯(lián)合化療，包括經(jīng)典的TC、TP方案及PC、PAC、PAF等 基本同術后化療方案卵巢癌新輔助化療療程國外文獻報道多為3-6個療程，以3個療程居多（Bristow RE, Eisenhauer EL, Santillan A, Chi DS. Delaying the primary surgical effort for advanced ovarian cancer: A systematic review of neoadjuvant chemotherapy and interval cytoreduction. Gynecol Oncol. 2007;1

14、04:48090.） 國內文獻報道多為1-3個療程，以1-2個療程居多卵巢癌新輔助化療給藥途徑 包括靜脈、腹腔或動脈化療 國外報道多采用靜脈途徑 國內報道中途徑多樣，且較國外報道中更 多采用腹腔化療途徑疾病相關情況的比較 新輔助化療組(NAC); 先行手術組(PS)術中失血量與輸血率 中位失血量(NAC顯著少于PS) NAC：373-806ml PS：400-1200ml 輸血率（NAC顯著低于PS） NAC：18-43% PS：33-57%NATIONAL BREAST AND OVARIAN CANCER CENTRE疾病相關情況的比較 手術時間（NAC短于PS，差異無統(tǒng)計性） NAC：9

15、5-260 min PS：110-276 min 住院時間（NAC顯著短于PS） NAC：4-12天 PS：5-20天NATIONAL BREAST AND OVARIAN CANCER CENTRE疾病相關情況的比較術中及術后并發(fā)癥的發(fā)生 文獻中得出的結論不一，僅一篇研究（Morice 2003）報道NAC術中腸道手術的機率顯著低于PS（Morice P, Brehier-Ollive D, Rey A, et al. Results of interval debulking surgery in advanced stage ovarian cancer: an exposed-non-

16、exposed study. Ann Oncol. 2003;14(1):747.）疾病相關情況的比較理想腫瘤細胞減滅術的成功實施率 （部分研究顯示NAC組優(yōu)于PS組） Kuhn等報道，NAC組腫瘤切凈率明顯高于PS組（P=0.04）（Kuhn W, Rutke S , Spathe K, et al1 Neoadjuvant chemotherapy Followed by tumor debulking prolongs survival for patients with poor prognosis in International Federation of Gynecology a

17、nd Obstetrics Stage IIIC ovarian carcinoma1 Cancer , 2001 ,92 :2585-2591.） Ansquer等報道，NAC組中對化療敏感者行滿 意腫瘤細胞減滅術率91%，顯著高于PS組82%（Ansquer Y, Leblanc E , Clough K, et al1. Neoadjuvant chemotherapy for unresectable ovarian carcinoma : a French multicenter study1 Cancer , 2001 ,91 :2329-2334.）新輔助化療患者的預后 新輔助化

18、療患者的中位存活時間大多為10-42個 月，平均中位存活時間為24.5個月（Bristow RE, Chi DS. Platinum-based neoadjuvant chemotherapy and interval surgical cytoreduction for advanced ovarian cancer: a meta-analysis J . Gynecol Oncol, 2006, 103(3): 1070-1076.）Kumar等2007年進行的一項隨機對照試驗：新輔助化療組患者中位生存時間要短于先行手術組（29 vs 42 months），但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.

19、07）（Kumar L, Hariprasad R, Kumar S, et al. Neoadjuvant chemotherapy (NACT) followed by interval debulking surgery versus upfront surgery followed by chemotherapy (CT) in advanced epithelial ovarian carcinoma (EOC): A prospective randomized studyinterim results. J Clin Oncol 2007; ASCO Annual Meeting

20、 Proceedings. 25(185):5531. ）新輔助化療患者的預后Inciura等報道 213例新輔助化療患者和361例標準治療模式患者，兩組中位存活時間和無進展存活時間無統(tǒng)計學差異 兩組中接受了滿意腫瘤細胞減滅術的患者存活率無顯著差異 新輔助化療組中期患者所占比例（29.0%）高于標準模式治療組（18.4%）（Inciura A, Simavicius A, Juozaityte E, et al. Comparison of adjuvant and neoadjuvant chemotherapy in themanagement of advanced ovarian ca

21、ncer: a retrospective study of 574 patients J . BMC Cancer, 2006, 8 (6) : 153.） 新輔助化療患者的預后 Loizzi等的前瞻研究顯示，新輔助化療患者的中位 存活時間、中位無進展存活時間和3年存活率與標準 治療組無顯著性差異（Loizzi V, Cormio G, Resta L, et al. Neoadjuvant chemotherapy in advanced ovarian cancer: a case-control study J . Int J Gynecol Cancer, 2005, 15 (2)

22、: 217 - 223. ） Hou等的報道顯示，有腹腔外轉移灶的新輔助化療 患者總的存活時間和無進展存活時間分別為31個月 和15個月，較經(jīng)標準模式治療的期患者顯著延長（Hou JY, KellyMG, Yu H, et al. Neoadjuvant chemotherapy lessens surgicalmorbidity in advanced ovarian cancer and leads to improved survival in stage IV disease J . Gynecol Oncol, 2007, 105 ( 1 ): 211 - 217.） 新輔助化療患者

23、的預后僅Kuhn的研究得出：新輔助化療患者的中位生存時間顯著長于先行手術者（42 vs 23 months, P=0.007）新輔助化療方案： 卡鉑5AUC紫杉醇175mg/m2/3h，3個療程，療程間隔3周 術后輔以3個療程同方案化療 (Kuhn W, Rutke S, Spathe K, et al. Neoadjuvant chemotherapy followed by tumor debulking prolongs survival for patients with poor prognosis in International Federation of Gynecology

24、and Obstetrics Stage IIIC ovarian carcinoma. Cancer. 2001;92(10):258591.)新輔助化療患者的預后Bristow等在2007年的系統(tǒng)評價中總結了26個均為級證據(jù)的對照性臨床研究得出 1、在被評估無法實施滿意減瘤術的患者中，新輔助化療可作為一種合理的替代治療手段 2、盡管如此，目前的資料表明新輔助化療患者的生存率要差于成功先行減瘤術的患者 (Bristow RE, Eisenhauer EL, Santillan A, Chi DS. Delaying the primary surgical effort for advanc

25、ed ovarian cancer: A systematic review of neoadjuvant chemotherapy and interval cytoreduction. Gynecol Oncol. 2007;104:48090）.影響預后的相關因素滿意腫瘤細胞減滅術 新輔助化療中，間隔手術能否實現(xiàn)滿意的腫瘤細胞減滅術是影響預后的重要因素 Bristow等行Meta分析后發(fā)現(xiàn)，新輔助化療患者中實現(xiàn)滿意腫瘤細胞減滅術的比例是影響存活率的主要因素（Bristow RE, ChiDS. Platinum-based neoadjuvant chemotherapy and int

26、erval surgical cytoreduction for advanced ovarian cancer: a meta-analysis J . Gynecol Oncol, 2006, 103 (3) : 1070 - 1076.） 影響預后的相關因素間隔手術前化療次數(shù) 尚無定論 多數(shù)研究認為，平均3個療程以鉑類和紫杉醇為基礎的化療可取得較好效果（Loizzi V, Cormio G, Resta L, et al. Neoadjuvant chemotherapy in advanced ovarian cancer: a case-control study J . Int J

27、 Gynecol Cancer, 2005, 15 (2) : 217-223.） 影響預后的相關因素間隔手術前化療次數(shù) Bristow等在Meta分析中發(fā)現(xiàn)，術前化療次數(shù)與存活率呈負相關，每增加1個療程中位存活時間將減少4.1個月（Bristow RE, ChiDS. Platinum-based neoadjuvant chemotherapy and interval surgical cytoreduction for advanced ovarian cancer: a meta-analysis J . Gynecol Oncol, 2006, 103 (3) : 1070 - 1

28、076. ）Loizzi等報道新輔助化療組少于3輪的患者和大于3 輪者在化療反應率、存活率、滿意腫瘤細胞減滅術比例等方面無顯著差異（Loizzi V, Cormio G, Resta L, et al. Neoadjuvant chemotherapy in advanced ovarian cancer: a case-control study J . Int J Gynecol Cancer, 2005, 15 (2) : 217-223.） 影響預后的相關因素化療藥物 Shibata等報道，順鉑足量患者的存活率較不足者者高。（Shibata K, Kikkawa F, MikaM, e

29、t al. Neoadjuvant chemotherapy for FIGO stage III or IV ovarian cancer: Survival benefit and prognostic factors J . Int J Gynecol Cancer, 2003, 13 (5) : 587 -592.）Bristow等分析表明，使用紫杉醇的患者比例增加10%，中位存活時間延長1.6個月 （Bristow RE, ChiDS. Platinum-based neoadjuvant chemotherapy and interval surgical cytoreductio

30、n for advanced ovarian cancer: a meta-analysis J . Gynecol Oncol, 2006, 103 (3) : 1070 1076） 問題與展望 多數(shù)資料顯示，新輔助化療并不能提高患者的總體生存率 已有的文獻報道多為回顧性分析，所觀察病例數(shù)有限，不同作者選擇病例的標準有差異，而手術成功與否和不同研究中心手術醫(yī)師的外科技能有關問題與展望歐洲腫瘤研究和治療組織（EORTC） 702例晚期卵巢癌患者的前瞻性觀察 觀察組：3個周期鉑類加紫杉醇聯(lián)合化療+腫瘤細 胞減滅術+3個周期相同方案化療 對照組：腫瘤細胞減滅術+6個周期鉑類加紫杉醇 聯(lián)合化療問題與展望歐洲腫瘤研究和治療組織（EORTC）目的：1、比較兩組的總體生存率與無進展生存率2、比較兩組的生存質量3、比較兩組治療不同的并發(fā)癥問題與展望日本臨床腫瘤學組（JCOG0602）觀察組：4個周期卡鉑加紫杉醇的聯(lián)合化療+腫瘤細 胞減滅術+4個周期相同方案化療對照組：腫瘤細胞減滅術+8個周期卡鉑加紫杉醇聯(lián) 合化療問題與展望 FIGO 2009（2009年-10月） 新輔助