醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第六章：MHC

1、第十章 主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex, MHC)基本內(nèi)容概述HLA復(fù)合體的基因結(jié)構(gòu)HLA復(fù)合體的遺傳特點(diǎn)HLA分子結(jié)構(gòu)及其分布HLA分子與抗原肽的相互作用MHC的生物學(xué)功能HLA與醫(yī)學(xué)一、 概述20世紀(jì)40年代已發(fā)現(xiàn)，小鼠近交系之間皮膚移植物的排斥由分布在不同染色體上的多個(gè)基因決定。代表個(gè)體特異性的同種抗原稱為移植抗原或組織相容性抗原。機(jī)體參與排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)很多，其中能引起強(qiáng)而迅速排斥反應(yīng)的抗原被稱為主要組織相容性抗原（MHC分子）?；靖拍睿篗HC：是脊椎動(dòng)物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制免疫細(xì)胞間相互識(shí)別、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答

2、的一組緊密連鎖的基因群小鼠的MHC：H-2人的MHC：HLA概念區(qū)分： MHC、H-2復(fù)合體、HLA復(fù)合體-基因 MHC分子、H-2分子、HLA分子-抗原小鼠的MHC：H-2復(fù)合體位于小鼠的第17對(duì)染色體由類、類、類基因組成類和類基因參與免疫應(yīng)答的遺傳調(diào)控類基因編碼補(bǔ)體成分和炎癥相關(guān)的免疫分子通常所說(shuō)為MHC類和MHC類基因人的MHC：HLA復(fù)合體HLA（human leukocyte antigen) : 最初在人的白細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的HLA：即人類白細(xì)胞抗原，是人的MHC，位于第6號(hào)染色體短臂上的一群緊密連鎖的基因群，其編碼產(chǎn)物參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)控 HLA基因復(fù)合體位于人6p21.31由HLA

3、 類、類、類基因組成HLA-I類基因集中在遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)的一端，包括B、C、A三個(gè)座位（經(jīng)典基因）HLAII類基因在復(fù)合體中位于近著絲點(diǎn)一端，由DP、DQ、DR三個(gè)亞區(qū)組成HLA類基因包括編碼補(bǔ)體成分的基因和炎癥相關(guān)基因二、HLA復(fù)合體的基因結(jié)構(gòu)（一）HLA 類基因經(jīng)典的HLA 類基因：HLA-A、HLA-B、HLA-C三個(gè)基因座位，參與內(nèi)源性抗原的遞呈和免疫調(diào)控非經(jīng)典的HLA 類基因：HLA-E、HLA-F、HLA-G等基因座位，參與免疫調(diào)控MHC 類鏈相關(guān)基因（MIC）：功能基因和假基因（二） HLA II類基因經(jīng)典的HLA II類基因：HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR亞區(qū)，參與外源性

4、抗原的遞呈和免疫調(diào)控抗原加工相關(guān)基因： HLA-DM：HLA-DMA/DMB-正調(diào)作用 HLA-DO：HLA-DOA/DOB-負(fù)調(diào)作用 TAP基因 LMP基因參與內(nèi)源性抗原的加工TAP（transporter associated with antigen processing)：編碼抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體，參與內(nèi)源性抗原加工中抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn)LMP（low molecular weight peptide)：編碼蛋白酶LMP2和LMP7，是免疫蛋白酶體的組成成分，參與內(nèi)源性抗原的加工（三） HLA 類基因中央?yún)^(qū)基因：位于HLA 類和 類基因之間補(bǔ)體基因和炎癥相關(guān)基因三、HLA復(fù)合體的遺傳特征從遺傳水

5、平上調(diào)控免疫應(yīng)答功能單元型遺傳共顯性遺傳多態(tài)性連鎖不平衡單元型遺傳（haplotypes)單元型：緊密連鎖在一條染色體上的HLA各位點(diǎn)的基因組合。HLA單元型作為一個(gè)單位遺傳給下一代。基因型：HLA基因在體細(xì)胞兩條染色體上的組合。HLA 單元型終生不變，可作為個(gè)體的遺傳標(biāo)志共顯性遺傳HLA基因均為顯性基因，都能編碼相應(yīng)的分子位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因稱為等位基因。每對(duì)等位基因都能轉(zhuǎn)錄、翻譯成抗原，共同表達(dá)于細(xì)胞膜上多態(tài)性現(xiàn)象（polymorphism）多態(tài)性：是指在一隨機(jī)婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上基因型，即可能編碼兩種以上的產(chǎn)物。一般認(rèn)為，HLA復(fù)合體通過(guò)基因突變、

6、基因重組、基因轉(zhuǎn)換等機(jī)制可導(dǎo)致其基因結(jié)構(gòu)發(fā)生變異，這是HLA多態(tài)性產(chǎn)生的基礎(chǔ)。連鎖不平衡（linkage disequilibrium) 由于HLA復(fù)合體的各座位是緊密連鎖的，若各座位的等位基因隨機(jī)組合構(gòu)成單元型，則某一單元型別的出現(xiàn)頻率應(yīng)等于組成該單元各基因頻率的乘積。某些基因比其他基因能更多或更少地連鎖在一起，從而出現(xiàn)連鎖不平衡。四、HLA分子的結(jié)構(gòu)及其分布HLA 類分子HLA 類分子（一）HLA 類分子HLA-I類分子由鏈和2m非共價(jià)結(jié)合組成分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)鏈的胞外區(qū)有1 、2、3三個(gè)結(jié)構(gòu)域1 和2組成肽結(jié)合區(qū)（結(jié)合抗原肽）3和2m組成免疫球蛋白樣區(qū)3和T細(xì)胞表面的CD8分子結(jié)

7、合321123抗原結(jié)合槽（antigen binding cleft) 由1和2結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合、遞呈內(nèi)源性抗原肽給CD8+T細(xì)胞由2個(gè)螺旋和8個(gè)片層組成兩端呈封閉狀態(tài)容納811個(gè)氨基酸殘基組成的抗原肽多態(tài)性區(qū)：決定HLA類分子多態(tài)性的主要部位分布特點(diǎn)：膜型：廣泛分布于各組織有核細(xì)胞及血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞的表面，但在神經(jīng)細(xì)胞、成熟的紅細(xì)胞和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面沒(méi)有表達(dá)可溶性形式：血清、尿液等（二）HLA 類分子HLA-II類分子由鏈和鏈組成的異源二聚體（糖蛋白）分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)胞外區(qū)各有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域（1 /2、1 /2）1 和1組成肽結(jié)合區(qū)（結(jié)合抗原肽）2和2組成免疫球蛋白樣區(qū)2和T細(xì)

8、胞表面的CD4分子結(jié)合1212抗原結(jié)合槽（antigen binding cleft)1 和1結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合、遞呈外源性抗原肽給CD4+T細(xì)胞由2個(gè)螺旋和8個(gè)片層組成兩端呈開(kāi)放結(jié)構(gòu)容納1030個(gè)氨基酸殘基組成的多肽多態(tài)性區(qū)：決定HLA 類分子多態(tài)性的主要部位（1）分布特點(diǎn)：主要分布于APC細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞和活化的T細(xì)胞表面可溶性形式HLA I 和HLAII類分子結(jié)構(gòu)比較肽鏈結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合槽與T細(xì)胞CD分子結(jié)合遞呈抗原分布五、HLA分子與抗原肽的相互作用HLA分子結(jié)構(gòu)上的差異主要集中于MHC分子的肽結(jié)合槽特定的HLA分子可結(jié)合數(shù)種、數(shù)十種或更多的不同抗原肽錨定位：抗原肽上能和HLA分

9、子抗原結(jié)合槽相互作用的特定位點(diǎn)錨定殘基抗原肽與HLA分子相互作用的共同基序錨定殘基相同的抗原肽可以與同一種HLA分子結(jié)合共同基序：一種HLA分子所能結(jié)合的不同抗原肽帶有相同或相似的錨定位或錨定殘基一種型別的HLA分子可以結(jié)合多種不同特異性的抗原肽HLA分子與抗原肽相互作用的特點(diǎn)MHC限制性：T細(xì)胞只能識(shí)別由MHC分子結(jié)合、遞呈的抗原肽HLA分子與抗原肽的結(jié)合是選擇性的、低特異性的六、MHC的生物學(xué)功能加工、遞呈抗原啟動(dòng)、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答誘導(dǎo)T細(xì)胞的成熟-功能性T細(xì)胞庫(kù)的形成（T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的分化成熟）誘導(dǎo)同種免疫一、對(duì)蛋白質(zhì)抗原的處理與加工HLA-I類分子：內(nèi)源性抗原的遞呈分子HLA-II類分子：外源性抗原的遞呈分子二、啟動(dòng)、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答1.形成MHC-抗原肽-TCR復(fù)合物，啟動(dòng)免疫應(yīng)答在TCR特異性識(shí)別APC所提呈的抗原肽過(guò)程中，必須同時(shí)識(shí)別與抗原肽結(jié)合成復(fù)合物的MHC分子，才能產(chǎn)生T細(xì)胞激活的第一信號(hào)2. MHC限制性：免疫細(xì)胞間相互作用時(shí)，除細(xì)胞受體識(shí)別相應(yīng)抗原決定簇外，細(xì)胞間還必須識(shí)別相應(yīng)的MHC分子3. MHC分子是T細(xì)胞活化的協(xié)同刺激分子CD4-MHCIICD8-MHCI4.調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答強(qiáng)弱三、參與T細(xì)胞的分化(T