醫(yī)學免疫學第六章：MHC

1、第十章 主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex, MHC)基本內容概述HLA復合體的基因結構HLA復合體的遺傳特點HLA分子結構及其分布HLA分子與抗原肽的相互作用MHC的生物學功能HLA與醫(yī)學一、 概述20世紀40年代已發(fā)現，小鼠近交系之間皮膚移植物的排斥由分布在不同染色體上的多個基因決定。代表個體特異性的同種抗原稱為移植抗原或組織相容性抗原。機體參與排斥反應的抗原系統(tǒng)很多，其中能引起強而迅速排斥反應的抗原被稱為主要組織相容性抗原（MHC分子）?；靖拍睿篗HC：是脊椎動物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制免疫細胞間相互識別、調節(jié)免疫應答

2、的一組緊密連鎖的基因群小鼠的MHC：H-2人的MHC：HLA概念區(qū)分： MHC、H-2復合體、HLA復合體-基因 MHC分子、H-2分子、HLA分子-抗原小鼠的MHC：H-2復合體位于小鼠的第17對染色體由類、類、類基因組成類和類基因參與免疫應答的遺傳調控類基因編碼補體成分和炎癥相關的免疫分子通常所說為MHC類和MHC類基因人的MHC：HLA復合體HLA（human leukocyte antigen) : 最初在人的白細胞上發(fā)現的HLA：即人類白細胞抗原，是人的MHC，位于第6號染色體短臂上的一群緊密連鎖的基因群，其編碼產物參與免疫應答和免疫調控 HLA基因復合體位于人6p21.31由HLA

3、 類、類、類基因組成HLA-I類基因集中在遠離著絲點的一端，包括B、C、A三個座位（經典基因）HLAII類基因在復合體中位于近著絲點一端，由DP、DQ、DR三個亞區(qū)組成HLA類基因包括編碼補體成分的基因和炎癥相關基因二、HLA復合體的基因結構（一）HLA 類基因經典的HLA 類基因：HLA-A、HLA-B、HLA-C三個基因座位，參與內源性抗原的遞呈和免疫調控非經典的HLA 類基因：HLA-E、HLA-F、HLA-G等基因座位，參與免疫調控MHC 類鏈相關基因（MIC）：功能基因和假基因（二） HLA II類基因經典的HLA II類基因：HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR亞區(qū)，參與外源性

4、抗原的遞呈和免疫調控抗原加工相關基因： HLA-DM：HLA-DMA/DMB-正調作用 HLA-DO：HLA-DOA/DOB-負調作用 TAP基因 LMP基因參與內源性抗原的加工TAP（transporter associated with antigen processing)：編碼抗原加工相關轉運體，參與內源性抗原加工中抗原肽的轉運LMP（low molecular weight peptide)：編碼蛋白酶LMP2和LMP7，是免疫蛋白酶體的組成成分，參與內源性抗原的加工（三） HLA 類基因中央區(qū)基因：位于HLA 類和 類基因之間補體基因和炎癥相關基因三、HLA復合體的遺傳特征從遺傳水

5、平上調控免疫應答功能單元型遺傳共顯性遺傳多態(tài)性連鎖不平衡單元型遺傳（haplotypes)單元型：緊密連鎖在一條染色體上的HLA各位點的基因組合。HLA單元型作為一個單位遺傳給下一代?；蛐停篐LA基因在體細胞兩條染色體上的組合。HLA 單元型終生不變，可作為個體的遺傳標志共顯性遺傳HLA基因均為顯性基因，都能編碼相應的分子位于一對同源染色體上對應位置的一對基因稱為等位基因。每對等位基因都能轉錄、翻譯成抗原，共同表達于細胞膜上多態(tài)性現象（polymorphism）多態(tài)性：是指在一隨機婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上基因型，即可能編碼兩種以上的產物。一般認為，HLA復合體通過基因突變、

6、基因重組、基因轉換等機制可導致其基因結構發(fā)生變異，這是HLA多態(tài)性產生的基礎。連鎖不平衡（linkage disequilibrium) 由于HLA復合體的各座位是緊密連鎖的，若各座位的等位基因隨機組合構成單元型，則某一單元型別的出現頻率應等于組成該單元各基因頻率的乘積。某些基因比其他基因能更多或更少地連鎖在一起，從而出現連鎖不平衡。四、HLA分子的結構及其分布HLA 類分子HLA 類分子（一）HLA 類分子HLA-I類分子由鏈和2m非共價結合組成分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內區(qū)鏈的胞外區(qū)有1 、2、3三個結構域1 和2組成肽結合區(qū)（結合抗原肽）3和2m組成免疫球蛋白樣區(qū)3和T細胞表面的CD8分子結

7、合321123抗原結合槽（antigen binding cleft) 由1和2結構域組成的肽結合區(qū)結合、遞呈內源性抗原肽給CD8+T細胞由2個螺旋和8個片層組成兩端呈封閉狀態(tài)容納811個氨基酸殘基組成的抗原肽多態(tài)性區(qū)：決定HLA類分子多態(tài)性的主要部位分布特點：膜型：廣泛分布于各組織有核細胞及血小板和網織紅細胞的表面，但在神經細胞、成熟的紅細胞和滋養(yǎng)層細胞表面沒有表達可溶性形式：血清、尿液等（二）HLA 類分子HLA-II類分子由鏈和鏈組成的異源二聚體（糖蛋白）分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內區(qū)胞外區(qū)各有兩個結構域（1 /2、1 /2）1 和1組成肽結合區(qū)（結合抗原肽）2和2組成免疫球蛋白樣區(qū)2和T細

8、胞表面的CD4分子結合1212抗原結合槽（antigen binding cleft)1 和1結構域組成的肽結合區(qū)結合、遞呈外源性抗原肽給CD4+T細胞由2個螺旋和8個片層組成兩端呈開放結構容納1030個氨基酸殘基組成的多肽多態(tài)性區(qū)：決定HLA 類分子多態(tài)性的主要部位（1）分布特點：主要分布于APC細胞、胸腺上皮細胞和活化的T細胞表面可溶性形式HLA I 和HLAII類分子結構比較肽鏈結構域抗原結合槽與T細胞CD分子結合遞呈抗原分布五、HLA分子與抗原肽的相互作用HLA分子結構上的差異主要集中于MHC分子的肽結合槽特定的HLA分子可結合數種、數十種或更多的不同抗原肽錨定位：抗原肽上能和HLA分

9、子抗原結合槽相互作用的特定位點錨定殘基抗原肽與HLA分子相互作用的共同基序錨定殘基相同的抗原肽可以與同一種HLA分子結合共同基序：一種HLA分子所能結合的不同抗原肽帶有相同或相似的錨定位或錨定殘基一種型別的HLA分子可以結合多種不同特異性的抗原肽HLA分子與抗原肽相互作用的特點MHC限制性：T細胞只能識別由MHC分子結合、遞呈的抗原肽HLA分子與抗原肽的結合是選擇性的、低特異性的六、MHC的生物學功能加工、遞呈抗原啟動、調節(jié)免疫應答誘導T細胞的成熟-功能性T細胞庫的形成（T細胞在胸腺內的分化成熟）誘導同種免疫一、對蛋白質抗原的處理與加工HLA-I類分子：內源性抗原的遞呈分子HLA-II類分子：外源性抗原的遞呈分子二、啟動、調節(jié)免疫應答1.形成MHC-抗原肽-TCR復合物，啟動免疫應答在TCR特異性識別APC所提呈的抗原肽過程中，必須同時識別與抗原肽結合成復合物的MHC分子，才能產生T細胞激活的第一信號2. MHC限制性：免疫細胞間相互作用時，除細胞受體識別相應抗原決定簇外，細胞間還必須識別相應的MHC分子3. MHC分子是T細胞活化的協同刺激分子CD4-MHCIICD8-MHCI4.調節(jié)免疫應答強弱三、參與T細胞的分化(T