治療藥物濃度監(jiān)測

1、第十九章 治療藥物濃度監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM） 1治療藥物濃度監(jiān)測（TDM） TDM：以靈敏可靠的方法，檢測病人血液或其他體液中的藥物濃度，應(yīng)用藥物代謝動力學(xué)理論，指導(dǎo)最適個體化用藥方案的制定和調(diào)整，保證藥物治療的有效性和安全性。 2第一節(jié) 概述一、 血藥濃度與藥理作用 P473 藥物的治療作用或不良反應(yīng)，都是通過藥物和靶位受體間的相互作用而產(chǎn)生的。 當(dāng)藥物在體內(nèi)達(dá)到分布平衡后，雖然血液和靶位的藥物濃度往往并不相等，但血藥濃度與藥物效應(yīng)間存在相關(guān)性。3名稱濃度范圍名稱濃度范圍洋地黃毒甙1430g/L普魯卡因胺48mg/L地 高 辛0.92g/L普萘

2、洛爾2050g/L苯妥英鈉1020mg/L安 定0.52.5g/L撲 米 酮1020mg/L格魯米特0.2mg/L苯巴比妥1020mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪38mg/L甲 喹 酮5mg/L乙 琥 胺3050mL/l奎 尼 丁25mg/L利多卡因1.54mg/L磺胺嘧啶80150mg/L去甲替林50140g/L磺胺異噁唑90100mg/L茶 堿1020mg/L水楊酸鹽150300mg/L甲苯磺丁脲5396mg/L丙 咪 嗪50160g/L 一些藥物的安全有效血清藥物濃度范圍4藥物體內(nèi)過程與血液中的藥物的關(guān)系 5 二、藥物的體內(nèi)過程 P471 藥物應(yīng)用后，除血管內(nèi)給藥沒有吸收過程外，其它

3、途徑給藥通常都經(jīng)過吸收、分布、代謝與排泄過程。6（一）生物膜對藥物的轉(zhuǎn)運 1.主動轉(zhuǎn)運 耗能并通過生物膜上某些特異載體蛋白的跨膜轉(zhuǎn)運。主要特點：逆濃度差進(jìn)行，經(jīng)同一載體轉(zhuǎn)運的藥物間存在競爭性抑制。見于極少數(shù)本身即為內(nèi)源性物質(zhì)或與內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)構(gòu)相近的藥物。 72.被動轉(zhuǎn)運 不耗能而僅能順濃度差進(jìn)行的跨膜轉(zhuǎn)運。 （1）擴散：指藥物穿過生物膜雙層類脂質(zhì)的被動轉(zhuǎn)運。影響因素：膜兩側(cè)的濃度差，藥物脂溶性高低。(2) 濾過：指通過小孔進(jìn)行的被動轉(zhuǎn)運。藥物通過毛細(xì)血管的吸收、分布和腎小球排泄時，濾過為主要的轉(zhuǎn)運方式。 (3) 易化擴散：為借助膜上特異的載體蛋白但不耗能的被動轉(zhuǎn)運。 8（二）吸收（absorp

4、tion）定義：指藥物從用藥部位進(jìn)入體循環(huán)過程。吸收機制：被動擴散、主動轉(zhuǎn)運和胞飲等。 血管內(nèi)用藥不存在吸收；血管外注射給藥時，主要以濾過方式進(jìn)入血液；口服藥物大多通過胃腸道粘膜上皮細(xì)胞以被動擴散方式吸收?？诜幬锏闹饕詹课唬盒∧c。9影響藥物吸收的因素：藥物本身的理化性質(zhì)、制劑的種類和質(zhì)量、胃腸道功能狀態(tài)、胃腸血流動力學(xué)等。“首過消除”（first pass elimination）：某些藥物口服通過胃腸粘膜吸收過程中，及第一次隨門靜脈血流經(jīng)肝臟時，有部分被肝細(xì)胞及胃腸粘膜中酶代謝轉(zhuǎn)化，使進(jìn)入體循環(huán)的量減少的現(xiàn)象 。 10（三）分布（distribution）定義：指藥物隨血液循環(huán)輸送至全

5、身各部位，并進(jìn)入細(xì)胞間和細(xì)胞內(nèi)的可逆性轉(zhuǎn)運過程。 藥物在體內(nèi)分布是不均勻的。藥物分子只有到達(dá)靶器官（target organ），并且在必要的時間內(nèi)維持一定的血藥濃度才能產(chǎn)生治療作用，其作用強度與該部位藥物濃度有關(guān)。11影響藥物分布的主要因素： 1.藥物本身的分子大小、pKa （解離平衡常數(shù)） 、脂溶性等理化性質(zhì)。 2.藥物與血漿蛋白的結(jié)合 只有游離藥物才能分布，發(fā)揮作用。理想的TDM應(yīng)直接測定血中游離藥物濃度。 3.特殊的膜屏障 血腦(眼)屏障、胎盤屏障。 4.生理性體液pH差異。 5.主動轉(zhuǎn)運或特殊親和力 。 6.器官、組織的血液供應(yīng)差異 。12（四）生物轉(zhuǎn)化 （biotransformat

6、ion） 生物轉(zhuǎn)化不能簡單的視做藥物活性的滅活。有些藥物如可待因、環(huán)磷酰胺等，必須在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化后才有藥理活性。主要在肝細(xì)胞混合功能氧化酶（肝藥酶）催化下進(jìn)行。肝藥酶個體差異大, 至少200余種常用藥物為肝藥酶的誘導(dǎo)劑或抑制劑。肝藥酶存在飽和性，藥物濃度超過其最大催化能力后，將導(dǎo)致藥物消除動力學(xué)方式轉(zhuǎn)變。 13（五）排泄（excretion） 定義：藥物及其代謝物排出體外的過程。藥物排泄的途徑：1. 腎臟 原尿中代謝物因極性高，一般不被重吸收，而原型藥仍可在腎小管以擴散等方式重吸收。隨著原尿的濃縮，其中的藥物及其代謝物濃度最終將遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血中濃度，一些藥物可因此產(chǎn)生腎毒性。142. 膽汁 部分藥

7、物及其代謝物，可隨膽汁經(jīng)膽道系統(tǒng)排入腸腔，隨糞排出體外。一些排入腸腔的藥物及其結(jié)合型代謝物經(jīng)腸道細(xì)菌水解后，可被腸道重吸收，形成腸-肝循環(huán)。3. 揮發(fā)性氣體藥可由肺排泄.4. 汗液 排泄少量藥物。5.弱堿性藥可有相當(dāng)部分從偏酸性的乳汁中排泄。 15第二節(jié) 藥物代謝動力學(xué)基礎(chǔ)及有關(guān)參數(shù)的應(yīng)用 藥物代謝動力學(xué)（pharmacokinetics）簡稱藥動學(xué)，是以數(shù)學(xué)模型和公式，研究體內(nèi)藥物量（濃度）隨時間變化的規(guī)律。16藥物代謝動力學(xué)研究的基本任務(wù)：1. 在理論上建立模型，并求出模型的特性與共性。2. 建立體內(nèi)與體外、藥動與藥效等相關(guān)關(guān)系在內(nèi)的一系列公式。3. 應(yīng)用藥物代謝動力學(xué)參數(shù)以及有關(guān)動力學(xué)公

8、式，設(shè)計出合理的給藥方案。17一、藥動學(xué)模型藥動學(xué)模型是為了定量研究藥物體內(nèi)過程而建立的模擬數(shù)學(xué)模型。常用的有房室（隔室）模型和消除動力學(xué)模型。 18藥物在機體內(nèi)的分布類型:一類藥物在吸收后，能立即遍布到全身各有關(guān)部位，瞬即完成分布，直接進(jìn)入分布后期，這時整個機體用藥物動力學(xué)觀點來看，是一個各部位間的藥物轉(zhuǎn)運均處于動態(tài)平衡的“均一”體，即可把整個機體看作為一個“隔室”，這種藥物常稱為“單室模型”藥物。（一）房室模型（compartment model）房室模型:把機體看成一個系統(tǒng)，由一個或幾個隔室組成。19另一類藥物在吸收后，只能很快進(jìn)入機體的某些部位（主要是血流豐富的某些組織器官，如肝、腎臟

9、等），而較難進(jìn)入另一些部位（特別如脂肪、骨骼等血流貧乏的組織），藥物要完成向這些部位的分布需要一段時間。 20 第一隔室包括血液以及瞬時分布的組織，稱為中央室（或中室）；第二隔室則綜合了那些慢分布的區(qū)域，稱為周邊室（或外室）。這類藥物則稱為“兩室模型”藥物。 若在上述第二隔室中又有一部分組織、器官或細(xì)胞內(nèi)藥物的分布特別慢，則還可以從第二隔室中劃出第三隔室，分布稍快些的可稱為“淺外室”，分布最慢的則稱為“深外室”。 多室模型藥物21 單室模型和兩室模型較為常用，這兩種模型在數(shù)學(xué)處理上也比較簡單。 多室模型由于數(shù)學(xué)處理相當(dāng)繁瑣，因而應(yīng)用受到限制。 隔室的劃分具有抽象性，一般不具有解剖學(xué)的實體意義。

10、隔室雖然是一個抽象化的概念，但具有客觀性，是根據(jù)藥物在體內(nèi)的吸收、分布與清除過程并經(jīng)科學(xué)分析劃分的。一個具體藥物的體內(nèi)過程，必須經(jīng)過實驗，才能準(zhǔn)確地劃分其隔室模型。 22（二）清除動力學(xué)模型 （elimination kinetics） 消除動力學(xué)研究體內(nèi)藥物濃度變化速率的規(guī)律?？梢杂梦⒎址匠瘫硎?3清除動力學(xué)微分方程清除動力學(xué)（elimination kinetics）可用微分方程表示為： 式中C為藥物濃度，t為時間，k為清除速率常數(shù)，n代表清除動力學(xué)級數(shù)。當(dāng) n = 1時即為一級清除動力學(xué)模型； n = 0 時則為零級清除動力學(xué)模型。24一級清除轉(zhuǎn)運速度（或稱一級動力學(xué)過程）：指藥物在體內(nèi)

11、某部位的轉(zhuǎn)運速度與該部位的藥量或血藥濃度的一次方成正比。多數(shù)藥物常用劑量在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程多具有或近似的一級動力學(xué)過程。25零級清除速度：指藥物的轉(zhuǎn)運速度在任何時間都是恒定的，與濃度無關(guān)。臨床上恒速靜脈滴注的給藥速度為零級速度過程。 在動力學(xué)研究中，其清除速度過程有一級、零級速度過程。261. 一級清除動力學(xué)的表達(dá)式 積分得 一級清除動力學(xué)的特點是藥物濃度隨時間按恒定比值k減少，即恒比清除 。272.零級清除動力學(xué)微分表達(dá)式 積分得 零級清除動力學(xué)的特點為藥物濃度隨時間以恒定的量K減少，即恒量清除。28 任何藥物當(dāng)其在體內(nèi)的濃度未達(dá)到機體的最大清除能力（主要是催化生物轉(zhuǎn)化的酶的

12、飽和限）時，都將按一級動力學(xué)方式清除。 一旦其濃度超過機體最大清除能力后，將只能以最大清除能力K為恒量進(jìn)行零級動力學(xué)方式清除, 即飽和清除，出現(xiàn)清除動力學(xué)模型轉(zhuǎn)換。 存在清除動力學(xué)方式轉(zhuǎn)換的藥物清除，不能用一種統(tǒng)一的線性過程描述，故稱非線性動力學(xué)清除。29二、單室模型血藥濃度清除動力學(xué) （一）單劑量給藥 .靜脈注射 由于為單室模型，并且藥物直接注入血管，可不考慮吸收和分布的影響。血藥濃度的數(shù)學(xué)表達(dá)式為：30 k 表示單位時間內(nèi)機體能清除的藥物固定比值。 指體內(nèi)藥物從測量部位不可逆地消失， 包括代謝與排泄過程。又稱為表觀一級清除速度常數(shù)，單位：時間的倒數(shù)，如min-1或h-1等。（1）消除速率常

13、數(shù)(elimination rate constant, k): 31k值的大?。?衡量藥物從體內(nèi)清除速度的快慢，值越大，則表明藥物清除越快。 反映了體內(nèi)藥物總清除情況，包括經(jīng)腎排泄、經(jīng)膽汁排泄、生物轉(zhuǎn)化以及從體內(nèi)其它可能途徑的清除。因此，k為各個清除過程的速度常數(shù)之和。32（2）半壽期（half life, t 1/2）半壽期：體內(nèi)藥量或血藥濃度降低一半所需的時間。常以t1/2表示，可以衡量藥物清除速度的快慢。由于為常數(shù)，半壽期亦為常數(shù)。 33 不同藥物的生物半衰期不同，即使結(jié)構(gòu)相似的藥物，其生物半衰期也相差很大，如磺胺噻唑的生物半衰期為2.5 h，而磺胺二甲氧嘧啶為40 h。生物半衰還與機

14、體清除器官的功能有關(guān)。總的來說，同一藥物在正常人之間的半衰期基本上相同。但由于消除器官功能的變化，將會直接導(dǎo)致半衰期的變化。 生物半衰期的改變是在疾病狀態(tài)下調(diào)整給藥方案的重要參考依據(jù)。 34V：藥物分布平衡后，假設(shè)體內(nèi)的藥物按血藥濃度均勻分布所需要的容積。 V = Xt/Ct = X0/C0 Xt為時間的體內(nèi)藥量； Ct為時間的血藥濃度； X0為注射量； C0為剛注射完時的血藥濃度。單位：體積單位 體積單位/kg體重（推薦使用）。 （3）表觀分布容積（apparent volume of distribution, V）35表觀分布容積的應(yīng)用只要知道某藥的，應(yīng)用測定的血藥濃度，根據(jù) Xt= V

15、Ct, 可計算得該時刻體內(nèi)的總藥量。計算欲達(dá)某一初始濃度所需的劑量= V。用于評估藥物在體內(nèi)的分布特點。人的總體液量約0.6 L/kg體重，若某藥 0.6 L/kg體重，提示其主要分布在細(xì)胞內(nèi)，致使包括血漿在內(nèi)的細(xì)胞外液中濃度低。如奎尼丁的可達(dá)2 L/kg。如果某藥 0.6 L/kg體重，則提示其主要分布在血漿等細(xì)胞外液中。如水楊酸的僅0.2 L/kg體重。 36（4）藥-時曲線下面積（area under the C-t curve, AUC）AUC：血藥濃度-時間曲線與縱軸和橫軸間圍成的范圍的面積，單位為濃度單位時間單位。AUC可代表進(jìn)入體內(nèi)的藥量多少。應(yīng)用該式求得的是藥-時曲線隨時間無限

16、外延，直至體內(nèi)藥物完全消除的AUC。 37定義：單位時間內(nèi)機體清除藥物的表觀分布容積數(shù)。單位：ml/min。對于單室模型藥物為：每分鐘所清除的藥量：清除率與血藥濃度的乘積。 藥物清除率（Cl）38藥物從機體內(nèi)清除常常有一個以上的途徑，因此藥物在體內(nèi)的清除率分為總體清除率、肝清除率、腎清除率和其它途徑的清除率?？傮w清除率等于藥物各個途徑清除率的總和。 多數(shù)藥物在體內(nèi)系通過在肝臟的生物轉(zhuǎn)化和/或原形藥物被腎臟排泄從體內(nèi)清除，因而藥物的總體清除率常被認(rèn)為近似等于肝清除率與腎清除率之和。39某受試者體重為49 kg，靜注某藥物500 mg后，測得各時間血藥濃度數(shù)據(jù)如下表： t（h）0.5123468C

17、（g / ml）10.18.36.04.63.72.10.9、試求出該藥物的藥物動力學(xué)參數(shù)解：根據(jù)血藥濃度數(shù)據(jù)，以 t作圖。數(shù)據(jù)點呈直線散布，說明該藥物在體內(nèi)符合單室模型分布。 (5) 舉 例4041（2）根據(jù)式： 令 則y與x存在線性關(guān)系： 42求解藥物動力學(xué)參數(shù) h-1 h g / ml L L/kg （g / ml）血藥濃度 式為：43列表，利用實驗數(shù)據(jù)對、做線性回歸：x（t）y（lgC）x yx2y20.51234681.00430.91910.77820.66280.56820.3222-0.04580.50220.91911.55641.98842.27281.9332-0.366

18、40.251491636641.00860.84470.60560.43930.32290.10380.002124.54.20908.8057130.253.3270()2600.2517.715744回歸方程為： 45與單劑靜脈注射不同，藥物一面以恒速的零級動力學(xué)方式進(jìn)入體內(nèi)，又一面按一級動力學(xué)的方式從體內(nèi)恒比消除。其藥-時關(guān)系表達(dá)式為:R0：滴注速度，：消除速率常數(shù)， t ：滴注時間.恒速靜脈滴注46Css：從體內(nèi)清除的藥量與進(jìn)入體內(nèi)的藥量相等時的血藥濃度。（1）穩(wěn)態(tài)血藥濃度（steady state plasma concentration ，Css）臨床上恒速靜脈滴注時，經(jīng)過個半壽期

19、后，可視為已達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。47半衰期倍數(shù)與穩(wěn)態(tài)濃度的關(guān)系n123.32456.64fss（%）50.075.090.093.796.999.048為達(dá)Css，至少需6個/以上的時間。需迅速達(dá)到治療所需Css時，可首先使用增大的劑量，即負(fù)荷劑量。先靜脈注射負(fù)荷劑量（D），繼之恒速靜脈滴注維持: D = CssV = R0/k先靜脈負(fù)荷速度（R）滴注，t 時間后達(dá)到Css，再改為恒速R0靜脈滴注維持： R = R0/（1 - e-kt） R0:為恒速靜脈滴注速度 （2）負(fù)荷劑量（loading dose, D）49解：根據(jù)，6 h后血藥濃度為：，穩(wěn)態(tài)血藥濃度為： 達(dá)穩(wěn)態(tài)95所需的半衰期數(shù)為： 達(dá)穩(wěn)態(tài)

20、濃度95所需時間為： 負(fù)荷量： D= CssV = 37.6g /ml15.36L=575.28mg（3）舉 例某藥物以每小時50 mg的速度靜脈滴注，已知該藥t1/2 = 8 h , V =15.36 L。試求出滴注6 h后的血藥濃度及穩(wěn)態(tài)血藥濃度，并計算出達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度的95所需時間。50包括肌內(nèi)、皮下、口服等方式。此時，既存在藥物從用藥部位以一級動力學(xué)方式吸收入血液中，也同時存在藥物從血液中以一級動力學(xué)方式消除。藥-時關(guān)系表達(dá)式為：3. 血管外單劑用藥 F為生物利用度，ka為吸收速率常數(shù), X0為用藥量。51血管外注射時，F(xiàn)可視做1。其他血管外用藥方式的F值，只能根據(jù)某藥口服時的藥-時曲線下

21、面積（AUC）與相同量的該藥靜脈注射AUC的此值計算出。現(xiàn)在多數(shù)口服藥的說明書中已告知該劑型的F值。(1)生物利用度（bioavailability) 又稱吸收分?jǐn)?shù)(absorption fraction, F）：表示血管外用藥時，藥物被機體吸收進(jìn)入體循環(huán)的分?jǐn)?shù)。52藥-時曲線下面積（area under the C-t curve, AUC）AUC：血藥濃度-時間曲線與縱軸和橫軸間圍成的范圍的面積，單位為濃度單位時間單位。一種藥物不論以何種劑型和方式用藥，只要進(jìn)入體內(nèi)都是同一種藥物分子，其消除相同，因此，AUC可代表進(jìn)入體內(nèi)的藥量多少。藥-時曲線下面積常用積分法公式計算：應(yīng)用該式求得的是藥-

22、時曲線隨時間無限外延，直至體內(nèi)藥物完全消除的AUC。 5354ka表示單位時間內(nèi)機體從用藥部位吸收的固定比值，單位為時間的倒數(shù)。反映藥物被吸收的快慢。 (2)吸收速率常數(shù)（absorption rate constant, ka） 55 血管外用藥時，其血藥濃度首先上升，達(dá)到某一濃度后轉(zhuǎn)為下降。達(dá)到最高血藥濃度所需的時間即tp。(3)達(dá)峰時間（time of the peak concentration, tp）56Cmax指血管外用藥時所能達(dá)到的最大濃度。只需將按上式計算出的tp代入（5）式即可求得。(4) 峰濃度（maximum concentration, Cmax）57解：根據(jù)（5）式

23、，服藥后3 h的血藥濃度為：g / ml（5）舉 例已知某藥（F = 0.8）口服后，其ka = 0.8 h-1，k = 0.1 h-1, V = 10 L,今服用250 mg后，試求出服藥后3 h的血藥濃度。若該藥在體內(nèi)的最低有效血藥濃度為10 g / ml，試問第一次給藥后經(jīng)幾小時必須第二次給藥？58當(dāng)t取適當(dāng)大的值時，故上式中可忽略不計。上式可簡化為：兩邊同取對數(shù)后可計算出值：所以，第二次給藥在8 h左右即可。 h第二次給藥最好應(yīng)在血藥濃度降到10 g / ml之前?，F(xiàn)需求出第一次給藥后血藥濃度降至l0 g / ml 時所需的時間，則為：59多劑量函數(shù)（multiple dose fun

24、ction, r）：多劑用藥時，固定間隔時間和用藥次數(shù)n，對體內(nèi)血藥濃度或藥量影響的通用函數(shù)表達(dá)式。ki代表清除速率常數(shù)或吸收速率常數(shù)同前可知，當(dāng)n 6/時，0，則（二）多劑量給藥1.多劑量函數(shù)及多劑用藥的藥-時關(guān)系表達(dá)式多劑用藥穩(wěn)態(tài)函數(shù)式60 （6） 多劑靜脈用藥：61 多劑血管外用藥： 多劑穩(wěn)態(tài)達(dá)峰時間： (8)(8) 62多劑用藥時血藥濃度-時間關(guān)系曲線圖 63對半壽期較長或急需迅速發(fā)揮療效的藥物，往往需使用負(fù)荷劑量。多劑用藥時欲使第一次用藥后即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，可按以下公式計算出負(fù)荷劑量。靜脈注射： 血管外用藥： X0為擬使用的固定劑量2. 負(fù)荷劑量（D）首劑使用按上述公式計算得的D，再按

25、恒定劑量X0和間隔時間用藥，即可在首次用藥后便達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度范圍，并維持之。64某藥物每隔12 h靜注210 mg，已知該藥的，求達(dá)穩(wěn)態(tài)時最大及最小血藥濃度。解： g / ml g / ml 3舉 例65三、非線性動力學(xué)消除產(chǎn)生的主要原因：體內(nèi)藥物濃度超過了生物轉(zhuǎn)化酶系的最大催化能力。用米氏方程表達(dá)非線性動力學(xué)消除的速率，即 Vm為最大消除速度，Km為米氏常數(shù)，相當(dāng)于恰可產(chǎn)生最大消除速度一半時的藥物濃度。當(dāng)C Km時，67第三節(jié) 治療藥物濃度監(jiān)測的目的和依據(jù)一、治療藥物監(jiān)測的目的 通過血藥濃度的測定，研究生物體液中的藥物濃度、療效和毒性的關(guān)系，并利用藥代動力學(xué)的原理和公式設(shè)計出給藥的最佳治療劑量

26、,調(diào)節(jié)每個患者的適合劑量，以達(dá)到最佳治療效果，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，使給藥個體化。68個體給藥方案設(shè)計1、臨床病人個體藥動學(xué)參數(shù)的測定 臨床上個體給藥方案的設(shè)計與調(diào)整，有賴于預(yù)知病者的一些藥動學(xué)參數(shù)，其中最重要的是 k與t 1/2。為求取這些參數(shù)，必須測定血藥濃度。2、給藥方案設(shè)計 根據(jù)血藥濃度、藥代動力學(xué)公式及動力學(xué)參數(shù)調(diào)整臨床用藥方式、用量、授藥速度等。69二、治療藥物監(jiān)測依據(jù)（一）藥效學(xué)原因1. 安全范圍窄，治療指數(shù)低 治療濃度和最小中毒濃度接近甚至重疊，極易中毒，如強心甙、抗癲癇藥等。2. 以控制疾病發(fā)作或復(fù)發(fā)為目的的用藥 多需數(shù)月或數(shù)年的長期用藥，如抗癲癇治療等。3. 不同治療目的需不

27、同的血藥濃度70（一）藥效學(xué)原因4. 藥物過量中毒 5. 藥物治療無效原因查找 診斷明確用藥恰當(dāng)，但病人未獲預(yù)期療時，進(jìn)行TDM可排除是否病人未按醫(yī)囑用藥、或因藥品質(zhì)量、病人個體差異等，導(dǎo)致未達(dá)治療濃度。71（二）藥動學(xué)原因1. 已知治療濃度范圍內(nèi)存在消除動力學(xué)方式轉(zhuǎn)換的藥物 2. 首過消除強及生物利用度差異大的藥物 72（二）藥動學(xué)原因3. 存在影響藥物體內(nèi)過程的病理情況： 腹瀉、嘔吐可減少口服藥物吸收；肝功能減退 生物轉(zhuǎn)化能力降低/改變血漿蛋白濃度及比例，影響藥物血漿蛋白結(jié)合率；心衰、休克時血流動力學(xué)的改變；腎功能減退 對藥物的排泄，尤其是主要以原型藥從腎排泄的藥物產(chǎn)生明顯影響。4. 長期

28、用藥及可能產(chǎn)生藥動學(xué)相互作用的聯(lián)合用藥 73三、需進(jìn)行TDM的藥物 分 類 藥 品強心甙地高辛、洋地黃毒甙抗癲癇藥苯妥因鈉、苯巴比妥、卡馬西平、撲米酮、丙戊酸鈉、乙琥胺抗心律失常藥利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁等受體阻斷劑普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等平喘藥氨茶堿抗抑郁藥丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多慮平等抗躁狂癥藥碳酸鋰免疫抑制藥環(huán)孢素A抗生素氨基甙類、萬古霉素、氯霉素等抗惡性腫瘤藥甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、阿霉素等74第四節(jié) 治療藥物監(jiān)測標(biāo)本及預(yù)處理1. 血清（漿） 通常以血清為檢測標(biāo)本。 靜脈用藥時不要在同一靜脈取血；肌肉或皮下注射后，避免在注射部位回流靜脈取血。一、常用標(biāo)本及收集75一、常用標(biāo)

29、本及收集2. 唾液 優(yōu)點：無損傷采集，病人樂意接受；唾液藥物濃度與血漿中游離藥物濃度相關(guān)性高。76一、常用標(biāo)本及收集2. 唾液 缺點：pH波動較大（約6.27.6）； 唾液分泌量及成分受機體功能狀態(tài)和多種藥物影響。 唾液藥物濃度與藥物效應(yīng)間關(guān)系的資料極少。唾液標(biāo)本的收集:在自然分泌狀態(tài)下進(jìn)行。3. 其他體液 尿、腦脊液等。 77二、取樣時間在藥動學(xué)理論、公式和參數(shù)的指導(dǎo)下，根據(jù)進(jìn)行TDM的目的，按以下原則確定：1. 監(jiān)測、調(diào)整用藥方案 應(yīng)在達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度后再取樣。 2.急性藥物中毒的診斷 應(yīng)立即取樣測定3.治療效果監(jiān)測 根據(jù)臨床需要確定取樣時間，監(jiān)測搶救效果。78二、取樣時間4.計算個體藥動學(xué)公

30、式及參數(shù) (1)藥-時關(guān)系方程式的每一指數(shù)項取樣不得少于3點，在兩相轉(zhuǎn)折點（拐點或J點）附近至少有2點。(2)消除相取樣盡量靠后，并保證時間跨度至少在兩個半壽期以上。79三、樣品預(yù)處理目的：不破壞待測定成分的前提下，濃縮純化待測組分，以減少干擾，提高檢測靈敏度、特異性，并降低對儀器的污染和損害。預(yù)處理：去蛋白、提取和化學(xué)衍生物化學(xué)反應(yīng)。80第五節(jié) 藥物濃度測定常用技術(shù)及評價（一）光譜法原理：多數(shù)藥物或代謝物本身即存在紫外光區(qū)吸收峰；一些藥物及代謝物受激發(fā)后，亦可發(fā)射熒光；一些藥物還可通過特異的顯色反應(yīng)用可見光分光法測定。優(yōu)點：檢測成本低，易于推廣。缺點：靈敏度低、特異性差，易受光譜學(xué)特性相同或

31、相近的代謝物和內(nèi)源性物質(zhì)的干擾。應(yīng)用：用于對血藥濃度水平較高，安全范圍不是特別狹窄的藥物的監(jiān)測，如阿司匹林、對乙酰氨基酚、氨茶堿、苯妥因鈉等。81紫外分光法測定茶堿1、樣本采集 靜脈采血分離血清后，如不能及時分析，可放置在48冰箱內(nèi)保存1周或放在-20 冰箱內(nèi)一年。多在達(dá)穩(wěn)態(tài)后某次用藥前采樣。2、紫外分光法原理 酸化標(biāo)本，以有機溶劑提取，沉淀血清蛋白；再反提至NaOH液中，從有機溶液中提出茶堿，分別在275 nm和300 nm測定吸光值A(chǔ)275和A300。用比色分析原理可計算出血清中茶堿的濃度。 3、方法學(xué)評價 線性在11.1277mmol/L范圍內(nèi)。變異系數(shù)4%7%;回收率為95%102%.

32、824、藥代動力學(xué) 血清治療濃度參考值：成人及少年為820g/ml， 新生兒約510g/ml。 最小中毒濃度：成人及少年為20g/ml， 新生兒為15g/ml。 口服吸收迅速完全，tp約2 h，F(xiàn)接近1，血漿蛋白結(jié)合率約55%。多數(shù)個體呈單室分布模型，成人V約0.5L/kg，新生兒及早產(chǎn)兒增大。 約90%茶堿經(jīng)肝臟代謝，僅8%左右原型從腎排泄。 成人消除半壽期均值6.5 h，兒童為5h，新生兒尤其是末成熟兒可長達(dá)20h30 h。 茶堿TDM結(jié)果一般仍按一級消除動力學(xué)處理，若茶堿血藥濃度明顯高于預(yù)測值時（約15%個體），需警惕是否為非線性動力學(xué)消除個體，應(yīng)按非線性動力學(xué)消除模式處理。不良反應(yīng)中，

33、嚴(yán)重者可出現(xiàn)心律失常、抽搐等毒性反應(yīng)。83 熒光法測定奎尼丁1、標(biāo)本采取 按規(guī)定時間采取靜脈血液標(biāo)本后，應(yīng)在暗處處理,分離血清,進(jìn)行測定。 如不能及時分析,可冰凍保存使奎尼丁保持穩(wěn)定。 2、熒光法原理 將血清堿化后,以苯為提取液,自血清提出奎尼丁。再用酸性介質(zhì)從含有藥物的苯提取液中,提出奎尼丁,用熒光光度計進(jìn)行定量分析。本法不能將奎尼丁和其代謝產(chǎn)物分離開來。 843、方法學(xué)評價 本法藥物濃度在 l15g/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好；藥物濃度在l.8g/ml時,變異系數(shù)為11%；靈敏度006g/ml。4、藥代動力學(xué) 奎尼丁口服后吸收快，13hr可達(dá)血藥濃度的峰值。成人2030hr達(dá)穩(wěn)態(tài)。 生物利用度

34、個體差異大，約為7287%。進(jìn)入血液與蛋白質(zhì)的結(jié)合率為8090%。 消除半衰期為47hr。有效血藥濃度為25g/ml（6.215.4mmol/L），超過68gml即為中毒濃度。85（二）色 譜 法氣相色譜法（gas chromatograph,GC）和高效液相色譜法（high performance liquid chromatography,HPLC）在TDM中得到廣泛應(yīng)用。HPLC 和GC 相比，不需對檢測組分高溫氣化，一般都不必進(jìn)行衍生物化學(xué)預(yù)處理；而且HPLC的固定相（層析柱）種類較多，流動相的組成和比例更是千變?nèi)f化，二者適當(dāng)組合，可對絕大多數(shù)有機化合物藥物進(jìn)行分離測定。因此，HPLC

35、為TDM的推薦方法，并常用作評估其他方法的參考方法。GC-質(zhì)譜(MC)和HPLC-MC聯(lián)機檢測，更使這類分析方法性能極大提高。86慶大霉素高效液相色譜測定法1、標(biāo)本采集 一般用血清。若用血漿不能以肝素作抗凝劑。如不能及時測定，可存放在密封的容器內(nèi)，-20冰箱內(nèi)保存。 2、高效液相色譜法 標(biāo)本經(jīng)鄰苯二醛衍化后，用梯度洗脫，采用反相色譜 法進(jìn)行分離測定。 3、方法學(xué)評價 線性關(guān)系：當(dāng)慶大霉素的濃度在150g/ml時，其線性關(guān)系良好； 回收率：101.450.03%； 精密度：日內(nèi)CV：1.962.13%、日間CV：2.933.39%； 靈敏度：0.5g/ml。874、藥代動力學(xué) 慶大霉素的有效血藥

36、濃度范圍較狹窄，為48mg/L，谷值濃度小于2mg/L，峰值濃度小于12mg/L。該類藥口服不吸收，肌肉注射吸收迅速完全，tp約1h。因極性強，與血漿蛋白結(jié)合率低，多在10%以內(nèi)，并主要分布在細(xì)胞外液，V多在0.3 L/kg左右，兒童可增大。其消除幾乎全部以原型從腎小球濾過排泄，消除半壽期2h3h。其治療作用及毒性反應(yīng)均與血藥濃度密切相關(guān)。故毒性反應(yīng)會對第八對腦神經(jīng)損害、腎損害及神經(jīng)-肌肉接點阻斷。88（三）免疫化學(xué)方法優(yōu)點： 靈敏度高，可達(dá)ng甚至pg水平； 所需標(biāo)本量少； 一般不需對樣品進(jìn)行預(yù)處理，操作簡便； 已有可供現(xiàn)在臨床實驗室較普及的多種自動化分析儀使用的各種商品化藥物檢測試劑盒。存

37、在的主要問題：特異性易受干擾，常出現(xiàn)檢測結(jié)果假性 偏高。TDM使用的免疫學(xué)方法：放射免疫法、熒光免疫法、發(fā)光免疫法、酶免疫法、免疫磁珠法、免疫比濁法等。89放射免疫法測定地高辛1、標(biāo)本采集 根據(jù)規(guī)定時間采取血液標(biāo)本,分離血清進(jìn)行測定。 必須嚴(yán)格掌握采血時間。2、放射免疫法原理 用雙抗體放射免疫法檢測血清地高辛濃度,即定量加入少量第一抗體,Abl和135I標(biāo)記地高辛（Ag*）、待測血清中的抗原地高辛（Ag）混合而生成Ag-Ab1和Ag*-Abl。 在向該反應(yīng)體系中加入抗第一抗體的第二抗體（Ab2）和聚乙二醇,促進(jìn)生成牢固而易于離心沉淀的Ag-Ab1-Ab2和Ag*-Ab1-Ab2復(fù)合物。 當(dāng)?shù)谝徊椒磻?yīng)體系中Ag和Ag*過量而Ab1不足時, Ag將競爭性抑制Ag*與Abl的結(jié)合,并最終影響Ag*-Abl-Ab2量,抑制程度取決于標(biāo)本中地高辛的濃度。以沉淀物放射強度（B）與該管總放射強度(T)之比值表示生成率,從標(biāo)準(zhǔn)曲線即可求出標(biāo)本中的地高辛濃度。 903、方法學(xué)評價 靈敏度高,檢