真實世界證據支持藥物研發(fā)與審評的指導原則試行

1、一、引言(一)背景與目的隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial , RCT) 一般被認為是評價藥物安全性和有效性 的金標準，并為藥物臨床研究普遍采用。RCT嚴格控制試驗入組、排除標準和其它條件，并進行隨機化分組，因此能夠最大限度地減少其它因素對療效估計的影響，使得研究結論較為 確定，所形成的證據可靠性較高。但RCT有其局限性：一是 RCT的研究結論外推于臨床實際應用時面臨挑戰(zhàn)，如嚴苛的入排標準使得試驗人群不能充分代表目標人群，所采用的標準 干預與臨床實踐不完全一致，有限的樣本量和較短的隨訪時間導致對罕見不良事件探測不足 等；二是對于某些疾病領域，傳統(tǒng)RCT難以實施

2、，如某些缺乏有效治療措施的罕見病和危及生命的重大疾??；三是傳統(tǒng) RCT或需高昂的時間成本。因此，在藥物研發(fā)和監(jiān)管領域如何利 用真實世界證據(Real World Evidence , RWE)評價藥物的有效性和安全性，已成為全球相 關監(jiān)管機構、制藥工業(yè)界和學術界共同關注且具有挑戰(zhàn)性的問題。一是需要從概念上厘清真實世界證據的定義、范疇和內涵。二是真實世界數據(Real World Data, RWD )是否適用于回答臨床所關注的科學問題，所生 成的真實世界證據能否或如何起到充分的支撐作用，涉及諸多亟待商榷和解決的問題，包括 數據來源、數據標準、數據質量、數據共享、數據的基礎建設等，也對指南的制定

3、提出了迫 切需求。三是利用真實世界數據的方法學有待規(guī)范。真實世界證據源于對真實世界數據的正確和充分 分析，所采用的分析方法主要是因果推斷方法，涉及較復雜的模型、假設甚至人工智能和機 器學習方法的應用等，對相關人員提出了更高的要求。四是真實世界證據的適用范圍有待明確。真實世界證據與傳統(tǒng)RCT提供的證據均可以是藥物監(jiān)管決策證據的組成部分，支持監(jiān)管決策形成綜合、完整而嚴謹的證據鏈，從而提高藥物研 發(fā)和監(jiān)管的科學性和效率。因此，需要根據藥物研發(fā)和監(jiān)管的現實情況明確真實世界證據的 適用范圍，并能夠隨現實情況變化進行調整。鑒于上述情況，本指南旨在厘清藥物研發(fā)和監(jiān)管決策中真實世界證據的相關定義，指導真實 世

4、界數據收集以及適用性評估，明確真實世界證據在藥物監(jiān)管決策中的地位和適用范圍，探 究真實世界證據的評價原則，為工業(yè)界和監(jiān)管部門利用真實世界證據支持藥物監(jiān)管決策提供 參考意見。本指導原則僅代表當前的觀點和認識，隨著研究和認識的深入將不斷修訂和完善。(二)國內外監(jiān)管機構在法規(guī)或指南制定方面的進展2009年美國復蘇與再投資法案對實效比較研究(Comparative Effectiveness Research, CER)起到了巨大推動作用?；?CER的真實世界環(huán)境的背景，真實世界研究( Real World Research/Study, RWR/RWS )得以更廣泛的應用。美國于2016年12月通

5、過21世紀治愈法案，鼓勵美國食品藥品監(jiān)督管理局( The Food and Drug Administration , FDA)開展研究并使用真實世界證據支持藥物和其它醫(yī)療產品的監(jiān) 管決策，加快醫(yī)藥產品開發(fā)。在該法案的推動下，2017-2019年FDA先后發(fā)布了使用真實世界證據支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策臨床研究中使用電子健康檔案數據指南真實世界證 據計劃的框架和使用真實世界數據和真實世界證據向FDA遞交藥物和生物制品資料。歐盟藥品管理局(European Medicines Agency, EMA)于 2013年參與的 GetReal Initiative 項 目，致力于開發(fā)出收集與綜合RWE的新方

6、法，以便更早地用于藥品研發(fā)和醫(yī)療保健決策過程中。EMA于2014年啟動了適應性許可試點項目，探索利用真實世界數據包括觀察性研究數據等用于監(jiān)管決策的可行性。2017年藥品局總部（Heads of Medicines Agencies, HMA ）與EMA聯合成立大數據工作組，旨在使用大數據改進監(jiān)管決策并提高證據標準，其中 RWE 是大數據的一個子集，包括電子健康檔案、登記系統(tǒng)、醫(yī)院記錄和健康保險等數據。日本藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）在國際人用藥品注冊技術要求協(xié)調會（International Council for Harmonisation of Technical Requiremen

7、ts for Pharmaceuticals for Human Use , ICH ） 層面提出更高效利用真實世界數據開展上市后藥物流行病學研究的技術要求新議題。事實上，全球使用真實世界數據對醫(yī)療產品進行安全性評價已經積累了豐富的實踐經驗，例如2008年美國FDA啟動了哨點計劃，利用現有的電子醫(yī)療健康數據實現對上市后醫(yī)療產品 安全性的主動監(jiān)測。我國系統(tǒng)性開展使用真實世界證據支持藥物監(jiān)管決策的工作尚處于起步階段。國家藥品監(jiān)管部門在審評審批實踐中開始應用真實世界證據，相關示例參見附2。二、真實世界研究的相關定義圖1支持藥物監(jiān)管決策的真實世界研究路徑（實線所示）真實世界研究是指針對預設的臨床問題，

8、在真實世界環(huán)境下收集與研究對象健康有關的數據（真實世界數據）或基于這些數據衍生的匯總數據，通過分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風險的臨床證據（真實世界證據）的研究過程（如圖 1所示）。真實世界研究所產生的真實世界證據既可用于支持藥物研發(fā)與監(jiān)管決策，也可用于其它科學目的（如不以注冊為目的的臨床決策等）。本指南主要用于支持藥物監(jiān)管決策、以臨床人群為研究對象的真實世界研究，個別情形下也會涉及更廣泛的自然人群，如疫苗等健康人群的 預防用藥。真實世界研究的類型大致分為非干預性（觀察性）研究和干預性研究。前者包括不施予任何 干預措施的回顧性和前瞻性觀察性研究，患者的診療、疾病的管理、信息的收集等完全依

9、賴 于日常醫(yī)療實踐；后者與前者最大的不同是主動施予某些干預措施，如實用臨床試驗（Pragmatic Clinical Trial , PCT）等。由于真實世界研究的多樣性、設計的復雜性、分析方 法的高要求和對結果解釋的不確定性，對藥物的安全性和有效性的評價以及監(jiān)管決策提出了 更高的要求。（一）真實世界數據.定義真實世界數據是指來源于日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關的數據。并非所有的真實世界數據經分析后都能成為真實世界證據，只有滿足適用性的真實世界數據才 有可能產生真實世界證據。.真實世界數據的來源真實世界數據的常見來源包括但不限于：（1）衛(wèi)生信息系統(tǒng)（Hospital Inf

10、ormation System , HIS）:類似于電子健康檔案，包括結構 化和非結構化的患者記錄，如患者的人口學特征、臨床特征、診斷、治療、實驗室檢查、安 全性和臨床結局等。（2）醫(yī)保系統(tǒng)：包含患者基本信息、醫(yī)療服務利用、診斷、處方、結算、醫(yī)療付費和計劃 保健等結構化字段的數據。（3）疾病登記系統(tǒng)：特定疾?。ㄍǔＪ锹圆。┗颊叩臄祿?，通常來源于醫(yī)院的疾病人群隊列登記。(4)國家藥品不良反應監(jiān)測哨點聯盟( China ADR Sentinel Surveillance Alliance , CASSA): 利用醫(yī)療機構電子數據建立藥品及醫(yī)療器械安全性的主動監(jiān)測與評價系統(tǒng)。(5)自然人群隊列和

11、專病隊列數據庫：國內已經建立或正在建立的自然人群隊列和專病隊 列數據庫。(6)組學相關數據庫：采集患者的生理學、生物學、健康、行為和可能的環(huán)境相互作用的 組學相關信息，如藥物基因組學、代謝組學和蛋白質組學的數據庫。(7)死亡登記數據庫：由醫(yī)院、疾病預防控制中心和戶籍部門聯合確認的死亡登記所形成 的數據庫。(8)患者報告結局數據：由患者自行填報的自我評估或測量的數據。(9)來自移動設備端的數據：應用醫(yī)用移動設備，如可穿戴設備，檢測受試者獲得的相關數據。(10)其他特殊數據源：部分地區(qū)醫(yī)療機構根據相關政策、法規(guī)，因臨床急需進口少量境外 已上市藥品等用于特定醫(yī)療目的而生成的有關數據；為特殊目的創(chuàng)建的

12、數據庫，如法定報告 傳染病數據庫、國家免疫規(guī)劃數據庫等。.數據標準統(tǒng)一的數據標準使遞交的資料具有可預測性和一致性，并能與其它數據庫之間共享信息。遞 交的數據應當在數據標準的規(guī)劃、數據的采集和編碼及儲存、分析數據的格式、數據的核查 和可溯源性、電子遞交的格式等方面有統(tǒng)一的標準。(二)數據的適用性真實世界數據的適用性主要通過數據相關性和可靠性進行評估。.相關性評估真實世界數據是否與所關注的臨床問題密切相關，其重要因素包括但不限于：(1)是否包含與臨床結局相關的重要變量和信息，如藥物暴露、患者人口學和臨床特征、協(xié)變量、隨訪時間、結局變量等；(2)臨床結局定義是否準確，相應的臨床意義是否明確；(3)真

13、實世界數據中的患者對于研究的目標人群是否具有代表性；(4)是否有足夠的樣本量以及隨訪時間以證明療效并獲取充分的潛在安全性事件。.可靠性真實世界數據的可靠性主要從數據的完整性、準確性、透明性和質量保證方面進行評價。(1)完整性：真實世界數據無法避免數據缺失問題，包括變量的缺失和變量值的缺失。當 數據缺失比例超過一定限度時，尤其涉及研究的關鍵變量時，例如影響研究結局的諸多重要 預后協(xié)變量缺失或變量值缺失，會加大研究結論的不確定性，此時，需要慎重考慮該數據能 否支持產生真實世界證據。(2)準確性：數據的準確性極為重要，通常需要參照較權威的數據來源進行識別或驗證。數據元素和轉化數據的算法均應保證其正確

14、。數據的準確性還反映在數據的一致性和合理性 上，一致性包括數據庫內部的相關數據標準、格式和計算方法等必須一致；合理性包括變量 數值的唯一性、合理的區(qū)間和分布、相關變量的預期依從關系以及時變型變量是否按預期改 變等。（3）透明性：數據的來源、收集與治理的全過程應透明、清晰，并具有可溯源性，尤其是 關鍵的暴露、協(xié)變量以及結局變量等應能追溯到源數據。數據的透明性還包括數據的可及性、 數據庫之間的信息共享和對患者隱私的保護方法的透明。（4）質量保證：真實世界數據的可靠性需考慮數據質量，質量保證的措施包括但不限于： 數據收集是否有明確流程和合格人員；是否使用了共同定義框架，即數據字典；是否遵守采 集關鍵

15、數據點的共同時間框架；是否建立與收集真實世界數據有關的研究計劃、協(xié)議和分析 計劃的時間安排；用于數據元素采集的技術方法是否充分，包括各種來源數據的集成、藥物 使用和實驗室檢查數據的記錄、隨訪記錄、與保險數據的鏈接以及數據安全等。（三）真實世界證據真實世界證據是指通過對適用的真實世界數據進行恰當和充分的分析所獲得的關于藥物的使 用情況和潛在獲益-風險的臨床證據，包括通過對回顧性或前瞻性觀察性研究或者實用臨床試 驗等干預性研究獲得的證據。三、真實世界證據支持藥物監(jiān)管決策真實世界證據應用于支持藥物監(jiān)管決策，涵蓋上市前臨床研發(fā)以及上市后再評價等多個環(huán)節(jié)。例如，為新產品批準上市提供有效性或安全性的證據；

16、為已獲批產品修改說明書提供證據， 包括增加或修改適應癥，改變劑量、給藥方案或給藥途徑，增加新適用人群，增加實效比較 信息，增加安全性信息等；作為上市后要求的一部分支持監(jiān)管決策的證據等。下面是真實世界證據支持藥物監(jiān)管決策的某些應用范圍，但并不排除其它合理的應用。（一）為新藥注冊上市提供有效性和安全性的證據根據不同疾病的特征、治療手段的可及性、目標人群、治療效果和其它與臨床研究相關的因 素等，可以通過真實世界研究獲得藥物的效果和安全性信息，為新藥注冊上市提供支持性證 據。常見的為新藥注冊上市提供有效性和安全性證據的真實世界研究有：使用真實世界數據獲得的結局或安全性數據的隨機臨床試驗，包括PCT設計

17、等；以及針對某些缺乏有效治療措施的罕見病和危及生命的重大疾病，而采用基于真實世界證據作為外部對照的單臂臨床試驗。（二）為已上市藥物的說明書變更提供證據對于已經上市的藥物，新增適應癥通常情況下需要RCT支持。但當RCT不可行或非最優(yōu)的研究設計時，采用PCT或觀察性研究等生成的真實世界證據支持新增適應癥可能更具可行性 和合理性。在兒童用藥等領域，利用真實世界證據支持適應癥人群的擴大也是藥物監(jiān)管決策可能適用的 情形之一。總的來說，真實世界證據支持已上市藥物的說明書變更主要包括以下幾種情形：.增加或者修改適應癥；.改變劑量、給藥方案或者用藥途徑；.增加新的適用人群；.添加實效比較研究的結果；.增加安全

18、性信息；.說明書的其它修改。（三）為藥物上市后要求或再評價提供證據基于RCT證據獲批的藥物，通常由于病例數較少、研究時間較短、試驗對象入組條件嚴格、 干預標準化等原因，存在安全性信息有限、療效結論外推不確定、用藥方案未必最優(yōu)、經濟 學效益缺乏等不足，需要利用真實世界數據對藥物在真實醫(yī)療實踐中的效果、安全性、使用 情況，以及經濟學效益等方面進行更全面的評估，并不斷根據真實世界證據做出決策調整。（四）名老中醫(yī)經驗方、中藥醫(yī)療機構制劑的人用經驗總結與臨床研發(fā)對于名老中醫(yī)經驗方、中藥醫(yī)療機構制劑等已有人用經驗藥物的臨床研發(fā)，在處方固定、生 產工藝路線基本成型的基礎上，可嘗試將真實世界研究與隨機臨床試驗

19、相結合，探索臨床研 發(fā)的新路徑。應用真實世界證據支持已有人用經驗中藥的臨床研發(fā)策略可以有多種，應根據產品的特點、 臨床應用情況以及數據適用性等方面的考慮，選擇不同的研發(fā)策略。例如可以探索將觀察性 研究（包括回顧性和前瞻性）代替常規(guī)臨床研發(fā)中I期和/或II期臨床試驗，用于初步探索臨床療效和安全性；在觀察性研究的基礎上，再通過RCT或PCT進一步確證已有人用經驗中藥的有效性，為產品的注冊上市提供支持證據。如果經過評價，存在適用的高質量真實世界 數據，且通過設計良好的觀察性研究形成的真實世界證據科學充分，也可與藥品監(jiān)管部門溝 通，申請直接作為支持產品上市的依據。圖2已有人用經驗中藥臨床研發(fā)的路徑之一

20、針對觀察性研究與 RCT或PCT研究相結合的研發(fā)策略，其實現也可以有多種路徑，圖2和圖3是可能路徑中的兩種，但不限于此。圖2是觀察性研究與 RCT研究相結合的路徑，第一階段先開展回顧性觀察性研究，此階段應盡可能地收集既往與使用該藥品有關的真實世界數 據，包括所有可能的協(xié)變量；制定數據清理規(guī)則；選擇可能的對照；對數據質量進行評估； 采用恰當的統(tǒng)計方法進行全面詳細的分析。如果通過回顧性觀察性研究得出該藥品在臨床應 用中對患者具有潛在獲益，可以進入下一研究階段，否則研究終止。第二階段開展前瞻性觀 察性研究。由于有了第一階段的研究基礎，該階段可以將前瞻性觀察性研究設計得更加周密， 包括數據的采集及其系

21、統(tǒng)、數據的質量控制、數據清理的規(guī)則、明確定義對照等。在前瞻性 觀察性研究進展到某一時期，如果數據分析結果與回顧性觀察性研究結果一致，且繼續(xù)顯現 出該藥品在臨床應用中對患者具有明顯獲益，可適時平行開展第三階段的RCT研究。RCT研究可以先進行探索性 RCT研究，但如果前期的觀察性研究證據較充分，也可以直接進行確 證性RCT研究。從時間上看，RCT研究的周期可被前瞻性觀察性研究所覆蓋，后者可以在 RCT研究開始前結束，也可與 RCT研究同時結束，甚至在 RCT研究結束后繼續(xù)延展一段時 間，以積累更充分的真實世界證據，或用于其他目的，如增加適應癥或擴大適用人群范圍等。 圖3已有人用經驗中藥臨床研發(fā)的

22、路徑之二觀察性研究與PCT研究相結合的路徑如圖 3所示，第一階段先開展回顧性觀察性研究，如果 得出該藥品在臨床應用中對患者具有潛在獲益，可以進入下一研究階段，否則研究終止。第 二階段開展PCT研究，它所提供的證據可以用于支持其臨床有效性和安全性的評價。已有人用經驗中藥的臨床研發(fā)應根據產品的特點、基礎研究的信息（如毒理試驗）、臨床應 用情況、既往臨床實踐的有效數據積累等采取恰當的策略，并不局限于上述兩種可能的策略。（五）真實世界證據用于監(jiān)管決策的其它應用.指導臨床研究設計利用真實世界證據指導臨床研究設計有著現實的用途。例如，前述兩種中藥臨床研發(fā)的路徑， 都采用了回顧性觀察性研究所產生的真實世界證

23、據，包括疾病的自然史、疾病在目標人群的 流行率、標準化治療的療效和效果以及與療效和效果有關的關鍵協(xié)變量在目標人群中的分布 和變化等，為下一階段的研究設計提供了依據。更為普遍的應用是真實世界證據可為入選和 排除標準、樣本量估計的參數、非劣效界值的確定等提供有效的參考依據，有助于審評中對 設計合理性的判斷。.精準定位目標人群精準醫(yī)療旨在更好地預測藥物對特定人群（亞組）的治療獲益和風險，基于真實世界數據的 真實世界證據為精準醫(yī)療提供了可能。例如，傳統(tǒng)臨床試驗因樣本量有限，往往在研究計劃 中忽略或無暇顧及亞組效應，使得潛在的治療應答者或具有嚴重副作用的高風險人群的重要 信息不能充分體現，從而導致目標人

24、群失準。由于真實世界數據往往是不同類型的大數據， 通過詳盡的分析，可以充分考察不同亞組的治療獲益和風險，進而得到真實世界證據以支持 更精準的目標人群定位。對于靶向治療藥物的臨床前和早期臨床研究，生物標記物的識別甚為關鍵。利用人群隊列中 的組學數據、公共基因庫信息以及相關的臨床資料等真實世界數據，通過多種機器學習類的 目標靶向分析技術得到真實世界證據，可以支持靶向治療藥物的精確人群定位。四、真實世界研究的基本設計（一）實用臨床試驗實用臨床試驗又稱實操臨床試驗和實效臨床試驗，是指盡可能接近真實世界臨床實踐的臨床 試驗，是介于 RCT和觀察性研究之間的一種研究類型。與RCT不同的是：PCT的干預既可

25、以是標準化的，也可以是非標準化的；既可以采用隨機分組方式，也可以自然選擇入組；受 試病例的入選標準較寬泛，對目標人群更具代表性；對干預結局的評價不局限于臨床有效性 和安全性；PCT一般使用臨床終點，而避免使用傳統(tǒng)RCT中可能使用的替代終點；可以同時考慮多個對照組，以反映臨床實踐中不同的標準化治療；一般不設安慰劑對照；在大多數情 況下不采用盲法，但對于如何估計和糾正由此產生的測量偏倚，需給予足夠的重視；數據的 收集通常依賴于患者日常診療記錄。與觀察性研究不同的是，PCT是干預性研究，盡管其干預的設計具有相當的靈活性。例如，一項以患者為中心的、評價不同劑量阿司匹林的獲益和長期有效性的研究采用了隨機

26、 化的PCT設計，研究納入患有動脈粥樣硬化性心血管疾病且具有高風險缺血事件的患者，隨 機分配到兩個不同劑量的阿司匹林治療組（外加日常醫(yī)療保健），主要終點為來自電子健康 檔案和保險索賠數據庫的全因死亡、非致死性心梗導致的住院以及由中風引起的住院的復合 終點。設計PCT時還應考慮以下因素： 收集到的數據是否適用于支持產生真實世界證據；治療領域和干預措施等是否符合各種形式的常規(guī)臨床實踐；是否具有足夠的可以用于評價的病例數（特別是臨床結局罕見的情況）；參與PCT的各試驗中心甚至不同的數據庫之間對終點的評價和報告方法是否一致；是否采用隨機化方法控制偏倚；當盲法不可行時，應考慮非盲對結局變量（特別是患者報

27、告的結局）可能產生的影響，可使用不受治療分組影響的 終點（如中風、腫瘤大小等），以減少非盲帶來的可能偏倚。由于PCT需要考慮所有可能的潛在因素的影響，包括各種偏倚和混雜因素的影響，故其研究 設計和統(tǒng)計分析較為復雜，所需的樣本量通常遠超RCT設計。PCT如果采用隨機化方法將減小混雜因素的影響從而提供穩(wěn)健的因果推斷。由于是在更接近真實臨床實踐環(huán)境下開展的研 究，PCT所獲得的證據在多數情況下被視為是較好的真實世界證據。（二）使用真實世界證據作為外部對照的單臂試驗單臂臨床試驗也是驗證研究藥物有效性和安全性的一種方法。例如，針對某些罕見病的臨床 試驗，由于病例稀少導致招募困難；針對某些缺乏有效治療措施

28、的危及生命的重大疾病，隨 機對照試驗往往存在倫理問題。因此，以上兩種情況可以考慮以自然疾病隊列形成的真實世 界數據作為外部對照的基礎。外部對照主要用于單臂試驗，可以是歷史對照也可以是平行對照。歷史外部對照以早先獲得 的真實世界數據作為對照，需考慮不同歷史時期對疾病的定義、診斷、分類、自然史和可用 的治療手段等對可比性的影響；平行外部對照則是將與單臂試驗同期開展的疾病登記數據作 為對照。采用外部對照需考慮目標人群的可比性對真實世界證據的影響；對于接受其它干預 措施的病人的數據，應考慮是否有足夠的協(xié)變量以支持正確和充分的統(tǒng)計分析。使用外部對照具有局限性，主要包括醫(yī)療環(huán)境不同、醫(yī)療技術隨時間變化、診

29、斷標準不同、 結局的測量和分類不同、患者的基線水平不同、干預多樣化、數據質量難以保證等。這些局 限使得研究對象的可比性、研究結果的精確性、研究結論的可靠性和外推性等均面臨挑戰(zhàn)。 為克服或減少這些局限，一是要確保所采集的數據符合真實世界數據的適用性要求。二是采 用平行外部對照設計要優(yōu)于歷史對照，平行外部對照可采用疾病登記模式，保障數據記錄盡 可能完整、準確。三是采用恰當的統(tǒng)計分析方法，如合理利用傾向評分（Propensity Scores,PS）方法，虛擬匹配對照方法等。四是要充分使用敏感性分析和偏倚的定量分析來評價已知 或已測的混雜因素和未知或不可測量的混雜因素以及模型假設對分析結果的影響。（

30、三）觀察性研究觀察性研究所采集的數據接近真實世界，其最主要的局限在于存在各種偏倚、數據質量難以 保證、已知或已測和未知或不可測量的混雜因素較難識別等，使得研究結論具有很大的不確 定性。觀察性研究所收集的數據是否適合產生真實世界證據，以支持監(jiān)管決策，關注要點至少應包 括：數據特征：例如，數據來源及其質量、研究的人群、暴露和相關終點的數據采集、記 錄的一致性、數據治理過程、缺失數據的描述等；研究設計和分析：例如，有無合適的陽性對照，是否考慮了潛在未測或不可測混雜因素以及可能的測量結果的變異，分析方法是否 嚴謹、透明且符合監(jiān)管要求等；結果的穩(wěn)健性：為保證結果的穩(wěn)健性，預先確定了何種敏感性分析、偏倚定量分析和統(tǒng)計診斷方法。觀察性研究的主要分析方法是因果推斷（