肝素抗凝治療臨床監(jiān)測

1、關(guān)于肝素抗凝治療的臨床監(jiān)測第一張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 血栓問題分為血栓性疾病和血栓相關(guān)性疾病。篩選和判斷血栓高危人群，預(yù)防血栓形成；用溶栓和抗栓的方法實(shí)現(xiàn)和維持血管完全、持續(xù)通暢；降低近遠(yuǎn)期總死亡率和其他重要的心血管事件是血栓或血栓相關(guān)性疾病現(xiàn)代預(yù)防和治療的核心，因此溶栓、抗栓藥物的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測非常重要。第二張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2 Werfen. All rights reserved. Confidential. For internal use only.監(jiān)測的目的：1、調(diào)整劑量2、副作用（出血，血栓）第三張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月3

2、臨床肝素應(yīng)用實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測的組合拳1、抗凝血酶（AT）2、Anti-Xa檢測3、HIT-Ab(PF4-H)第四張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月一、抗凝血酶的檢測第五張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月什么是抗凝血酶？ 抗凝血酶（antithrombin，AT）曾稱為抗凝血酶和肝素輔因子， 是一種單鏈糖蛋白，屬于2球蛋白，其生理半衰期為17.526.5小時，它是血漿中重要的生理性抗凝因子，可以中和凝血途徑中的絲氨酸蛋白酶，如凝血酶、凝血因子a、a、a、a等。AT是凝血酶的主要抑制物，能中和血漿中2/3的凝血酶。第六張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 AT與肝素的結(jié)合，是AT抗

3、凝功能中的重要一環(huán)，在肝素存在下，AT的抗凝作用可以增加數(shù)千倍。在人體有生理意義的有3種亞型：AT-i、AT-、AT-，肝素主要通過加強(qiáng)AT-的活性而發(fā)揮間接抗凝作用，AT滅活絲氨酸蛋白酶活性的速度依賴于肝素，但滅活絲氨酸蛋白酶的量取決于AT的活性。第七張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月抗凝血酶和肝素Antithrombin & Heparin去除凝血酶抗凝血酶去除 a, a,a,a抗凝血酶肝素X1000第八張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月肝素抵抗 肝素是AT的輔因子，兩者結(jié)合后，AT的生物效應(yīng)（滅活凝血酶的速率） 可提高10002000倍，最終抑制絲氨酸蛋白酶的效應(yīng)還是取決

4、于AT的活性。有研究報(bào)道，當(dāng)AT的活性為70%時，肝素的作用約降低65%；當(dāng)AT的活性為50%時，肝素的作用只有原來的1/5。說明當(dāng)體內(nèi)AT活性降低時，單純應(yīng)用肝素治療，其療效受到明顯影響。檢測發(fā)現(xiàn)AT活性低于50%，肝素效應(yīng)與預(yù)期不符時，應(yīng)考慮補(bǔ)充AT 。第九張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床上AT缺乏主要發(fā)生在：1、各類肝病患者2、腎病綜合癥3、大手術(shù)后，嚴(yán)重創(chuàng)傷4、重癥感染5、長期使用肝素的病人6、DIC第十張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月10實(shí)驗(yàn)室檢測 抗凝血酶活性（AT%）檢測。 正常值：80-130%第十一張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月二、Anti

5、-Xa檢測 第十二張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月活化的部分凝血活酶時間（APTT）本試驗(yàn)簡便、敏感、快速和實(shí)用，是監(jiān)測肝素的首選指標(biāo)APTT 較正常對照組延長 1.5 2.5 倍可取得最佳抗凝效果而出血風(fēng)險最小（國人適宜用到 1.5 2.0 倍）APTT 達(dá)到正常對照的 1.5 倍時稱為肝素起效閾值第十三張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第十四張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月5585PTT Therapeutic Range第十五張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月5585Anti-Xa therapeutic RangeAPTT Therapeutic R

6、ange第十六張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月5585Anti-Xa therapeutic RangePatient is sub-therapeuticPatient is therapeuticPatient is supra -therapeuticAPTT Therapeutic Range第十七張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月APTT 優(yōu)點(diǎn)1、 價格便宜，快速，使用簡單2、 用于UFH 缺點(diǎn)1、APTT是常規(guī)過篩檢測，所以是非特異性的，如對LA，增高的F VIII, 纖維蛋白原，因子抑制物敏感2、不同廠家的APTT對肝素有不同的反應(yīng)率3、需要建立和抗Xa的對應(yīng)關(guān)

7、系來建立治療范圍4、只適用于普通肝素，不適用于低分子肝素。第十八張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月Anti-Xa 活性檢測第十九張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月監(jiān)測肝素的必要性1、UFH的藥代動力學(xué)與藥效學(xué)均不穩(wěn)定。以皮下注射為例，UFH注入皮下后很大一部分被皮下基質(zhì)各種成分結(jié)合而破壞，進(jìn)入血液后大部分又被血漿中各種蛋白分子結(jié)合掉，最終能達(dá)到有效抗凝效果的僅有30%左右，而且個體化程度較高。第二十張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2、UFH在體內(nèi)的代謝清除主要通過二種機(jī)制，首先大量UFH分子片段與巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合而被清除，余下部分主要通過腎臟清除，因此UFH是通

8、過飽和與非飽和兩種機(jī)制被清除的，個體差異較大，臨床應(yīng)用必須進(jìn)行監(jiān)測。第二十一張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月3、低分子肝素臨床監(jiān)測現(xiàn)狀第二十二張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月8/12/2022 UFH雖然有著很強(qiáng)的抗凝效果，但又有許多難以克服的缺陷，包括藥代動力學(xué)不穩(wěn)定，個體抗凝效果差異大，有較高的HIT和骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率等。 LMWH雖然藥代動力學(xué)和藥效學(xué)相對穩(wěn)定，但同樣存在個體差異，是否需要抗凝監(jiān)測以及如何進(jìn)行抗凝監(jiān)測近年來已成為人們研究的熱點(diǎn)。第二十三張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 LMWH與UFH相比有許多優(yōu)勢：1、LMWH與血漿蛋白結(jié)合力下降，劑效關(guān)

9、系較穩(wěn)定；2、LMWH與巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合率降低，細(xì)胞途徑清除減少而主要從腎臟排泄，半衰期延長；3、LMWH與血小板4因子的結(jié)合力低，肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）的發(fā)生明顯減少；4、LMWH與成骨細(xì)胞結(jié)合減少，破骨細(xì)胞激活的機(jī)會降低，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生減少。 第二十四張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月在許多情況下，臨床應(yīng)用LMWH可能并不需要常規(guī)監(jiān)測，先前進(jìn)行的許多大型臨床試驗(yàn)似乎也證實(shí)了該點(diǎn)，不進(jìn)行抗凝監(jiān)測的LMWH與通過APTT監(jiān)測調(diào)整劑量的UFH相比，兩者有著相似的臨床療效和安全性。 第二十五張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 但是，這些大型臨床試驗(yàn)所入選的是經(jīng)過嚴(yán)

10、格挑選的病人，把體重過高或過低、嚴(yán)重腎功能不全、兒童、嬰幼兒、孕婦、有出血傾向等患者排除在外，而正是這些患者應(yīng)用常規(guī)劑量LMWH的有較高的出血風(fēng)險，大型臨床試驗(yàn)結(jié)果并不能推廣到所有人群。在臨床實(shí)踐中有許多患者需要進(jìn)行劑量的調(diào)整，但是如果沒有方便的LMWH監(jiān)測手段，藥物劑量調(diào)整則失去了參考依據(jù)而變得很盲目。第二十六張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月LMWH的抗a活性測定用于以下情況：1、嚴(yán)重腎衰患者，以防藥物蓄積及藥物過量2、難于確定LMWH劑量時，如腎衰、肥胖、妊娠、嬰幼兒，可通過檢測抗a活性，提供劑量參考3、有意外出血時，抗a活性檢測可提供鑒別線索。第二十七張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作

11、于2022年6月27什么患者需要監(jiān)測需要監(jiān)測的患者1、具有出血、血栓問題，劑量較大2、大手術(shù)前需要確認(rèn)殘余藥量3、致命性出血，需要及時翻轉(zhuǎn)抗凝劑4、腎功能不全（在腎臟外排）5、肝功能不全（在肝臟轉(zhuǎn)化）6、加用其他藥物增加/減少抗凝效果7、高齡患者（血栓、出血風(fēng)險都大）第二十八張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測方法發(fā)色底物法抗-Xa檢測：29第二十九張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月Anti-Xa檢測的特點(diǎn)： 針對肝素直接、準(zhǔn)確；且檢測結(jié)果的均一性遠(yuǎn)好于APTT，能可靠地反映治療范圍；也可用于低分子肝素的監(jiān)測。有文獻(xiàn)報(bào)道，針對VTE的治療，應(yīng)用APTT監(jiān)測24小時內(nèi)治療

12、濃度的達(dá)標(biāo)率只有57%，而依靠肝素監(jiān)測者的達(dá)標(biāo)率為87%。另有研究發(fā)現(xiàn)，依靠APTT監(jiān)測，血栓復(fù)發(fā)/出血事件分別是6.1%/6.1%,而肝素監(jiān)測的則為1.5%/4.6%。第三十張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月30APTT與肝素定量檢測的結(jié)果并不總是相符的。因此，對二者的結(jié)果應(yīng)該綜合分析：1）在炎癥時，可以因?yàn)橐蜃蛹袄w維蛋白的升高而抵消肝素所導(dǎo)致的APTT延長；2）AT缺乏時，肝素的抗凝作用不能很好發(fā)揮，導(dǎo)致APTT延長不明顯；3）在某些凝血障礙的情況下，可有APTT明顯延長，但肝素含量卻很低。可見于循環(huán)抗凝物質(zhì)存在，或凝血因子缺乏等。4）肝移植或切除、過敏性休克、DIC低凝期等，患者

13、的自身肝素含量會增加。第三十一張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月31抗因子a活性測定（因子a抑制試驗(yàn)）： LMWH用于預(yù)防血栓形成，首次給藥后34h時，其血漿濃度可以選擇在 0.20.4抗因子a單位/ml；用于血栓性疾病治療時，LMWH的血漿濃度應(yīng)維持在0.51.0抗因子a單位/ml較為適宜。注：摘自第七屆全國血栓與止血學(xué)術(shù)會議制定的幾項(xiàng)診斷參考標(biāo)準(zhǔn)32第三十二張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月需要注意的問題：1、針對肝素抵抗患者，對抗a的監(jiān)測會優(yōu)于APTT。肝素抵抗機(jī)制包括：AT不足；肝素的清除增加；肝素結(jié)合蛋白升高；因子水平和纖維蛋白原濃度升高，結(jié)果導(dǎo)致肝素抗凝效果解離。2

14、、在肝素治療的最初階段，AT活性會暫時下降20%-30%?？鼓Ч艿紸T不足的影響，而與肝素的治療劑量無關(guān)。3、機(jī)體主要通過腎臟清除低分子量肝素。任何損害腎臟功能因素都可能潛在地減少低分子肝素的清除率，增加血中低分子肝素含量。第三十三張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月33三、肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)第三十四張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 肝素目前是臨床上應(yīng)用最廣泛的抗凝藥物之一，肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)是肝素治療中的常見不良反應(yīng)并發(fā)癥。美國每年有一千余萬人因肢體或肺部血栓、心臟病或血管成型術(shù)而接受肝素抗凝治療，其中約有36萬人發(fā)生HIT，最終3.6萬人

15、死亡。第三十五張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月雖然HIT的臨床發(fā)病幾率較小，但是由于使用肝素治療的患者數(shù)量較多，因此在此治療過程中引發(fā)HIT也就成為藥物引起的最強(qiáng)不良反應(yīng)之一（不包括化療引起的血小板減少癥），同時也是免疫介導(dǎo)的以及藥物誘導(dǎo)的血細(xì)胞紊亂的最強(qiáng)反應(yīng)之一。第三十六張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月然而，診斷HIT較困難。HIT有兩個指導(dǎo)性癥狀：血小板減少和血栓形成，但是這兩個癥狀都不是HIT特有的。這就對臨床診斷構(gòu)成了挑戰(zhàn)，尤其是在那些已經(jīng)出現(xiàn)血小板減少的而且發(fā)病率很高的危重病人中，僅根據(jù)血小板計(jì)數(shù)來作為臨床診斷HIT的依據(jù)可能是不夠的。據(jù)統(tǒng)計(jì)臨床中有50%的重癥監(jiān)

16、護(hù)病人伴血小板減少癥與HIT無關(guān)。第三十七張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月此外，第二個主要癥狀新的血栓形成可對HIT的診斷帶來困難，也就是所謂的HIT 悖論患者應(yīng)用肝素進(jìn)行抗凝治療卻罹患血栓。這就給臨床醫(yī)師帶來了很大的挑戰(zhàn)：即在患者應(yīng)用肝素治療過程中，一個新的血栓形成是由于“肝素失敗”（如劑量不夠）還是由于HIT誘導(dǎo)的血栓形成。第三十八張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月概念和分型第三十九張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月1、概念 在肝素抗凝治療過程中，由肝素誘導(dǎo)的血小板減少稱為HIT，若同時并有血栓形成，則稱為肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥和血栓形成(heparin indu

17、ced thrombocytopenia and thrombosis，HITT)。第四十張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2、分型 據(jù)發(fā)病機(jī)制及臨床特點(diǎn)HIT可分為兩型：最常 見的為I型，主要發(fā)生在初次使用普通肝素(UFH)治 療后的13天內(nèi)。通常認(rèn)為是由大劑量肝素引起血 小板和纖維蛋白原結(jié)合而導(dǎo)致的一種輕微的血小板減少癥，屬非免疫介導(dǎo)反應(yīng) ，表現(xiàn)為血小板計(jì)數(shù) 一過性輕微減少，隨著繼續(xù)應(yīng)用肝素治療，血小板 計(jì)數(shù)將會逐漸上升，預(yù)后多較好。第四十一張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月II型HIT則屬于自身免疫反應(yīng)，表現(xiàn)為明顯的血小板減少(100 l09 L)，其持續(xù)時間較長，可引起

18、四肢血管閉塞或 危及生命的動、靜脈血栓栓塞，多發(fā)生在肝素治療 后510天內(nèi)，亦稱為HITT。第四十二張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月42 但是針對血清HPF4抗體陽性的患者，根據(jù)抗 體的產(chǎn)生、血小板減少或血栓形成情況，又可將HIT分為3個臨床類型： 隱性HIT：患者產(chǎn)生HPF4 抗體，但無血小板減少癥； HIT：患者產(chǎn)生HPF4抗體，同時伴有血小板減少癥； HITT：患 者產(chǎn)生HPF4抗體，同時伴有血小板減少癥和血栓栓塞癥。第四十三張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月43HITTHIT隱性HIT血清H-PF4抗體陽性的患者第四十四張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)病機(jī)

19、制第四十五張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 HIT的核心在于血小板減少，其減少機(jī)理包括 血小板被激活后壽命縮短、活化的血小板聚集、 在血栓形成過程中被消耗以及聚集的血小板結(jié)合到內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞上后被清除。其中血小板激活是II型HIT發(fā)生的關(guān)鍵。下面主要介紹II型HIT的發(fā) 生機(jī)制。 第四十六張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月461、抗體的產(chǎn)生 PF4是巨核細(xì)胞合成的、存在于巨核細(xì)胞和血小板顆粒中帶高正電荷的特異性蛋白，是人體內(nèi)正常存在的一種能夠抑制肝素抗凝活性的物質(zhì)，當(dāng)血小板被激活PF4釋放出來，可以高親和力地與肝素結(jié)合，形成肝素-PF4(H-PF4)大分子復(fù)合物，形成H-P

20、F4后,肝素則失去活性，這是體內(nèi)肝素失活的途徑之一。第四十七張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 血小板活化后釋放的PF4與帶負(fù)電荷的肝素分子有很高的親和性，二者結(jié)合形成H-PF4復(fù)合物并使PF4 分子構(gòu)象發(fā)生改變，而暴露的抗原表位則具有抗原性。肝素PF4復(fù)合物以T細(xì)胞依賴方式誘發(fā)產(chǎn)生身抗體，即H-PF4抗體，包括IgG、IgM和IgA 三種，其中80為IgG，IgG是引起HIT患者血小板活化的主要抗體。第四十八張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月482、血小板的激活 H-PF4復(fù)合物形成后可結(jié)合于血小板表面，剛開始接觸肝素時，血小板表面僅有少量H-PF4復(fù)合物，H-PF4抗體的F

21、ab段與活化血小板表面的H-PF4復(fù)合物結(jié)合形成H-PF4-IgG復(fù)合物，F(xiàn)c段則通過與Fab段結(jié)合的血小板或鄰近血小板Fc II a受體交聯(lián)結(jié)合，進(jìn)一步觸發(fā)自身或鄰近血小板活化，引起血小板凝集，同時形成血栓素，增強(qiáng)凝血反應(yīng)。第四十九張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 活化的血小板又釋放更多的PF4，導(dǎo)致血小板表面出現(xiàn)更多的H-PF4復(fù)合物和凝血反應(yīng)進(jìn)一步加劇，這種正反饋機(jī)制最終引起血小板數(shù)量減少和血液高凝狀態(tài) 。第五十張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月503、內(nèi)皮細(xì)胞損傷 H-PF4抗體作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起內(nèi)皮細(xì)胞的免疫性損傷、組織因子表達(dá)和和炎性介質(zhì)釋放，從而促進(jìn)血管損

22、傷部位血栓形成。人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞也能表達(dá)與肝素類似的氨基葡聚糖分子，如PF4存在，則H_PF4抗體也能夠識別與之發(fā)生反應(yīng)。由于這一過程可被肝素抑制，但不能被Fc Y II a受體的抗體抑制，說明血管內(nèi)皮細(xì)胞與H-PF4抗體之間發(fā)生了抗原抗體反應(yīng)，從而也參與HIT的發(fā)生 。第五十一張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 HIT的病理過程Caiola E, Cleve Clin J Med 2000; 67:621-624Bartholomew JR et al 2005; 72(S1):S32-S36第五十二張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月52Consequences of HIT

23、Erythematous plaques Skin necrosis Venous gangreneDeep venous thrombosis 第五十三張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月53HIT的臨床表現(xiàn)第五十四張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月1、血小板減少： 血小板數(shù)量進(jìn)行性下降往往是HIT的首發(fā)癥狀，通常在使用肝素后的5-10天內(nèi)出現(xiàn)，HIT患者的血小板絕對值通?？山抵?0109L-80109L(LMWH磺達(dá)肝睽鈉；外科術(shù)后患者發(fā)生HIT的風(fēng)險內(nèi)科患者妊娠婦女；肝素應(yīng)用時間與HIT發(fā)生率的關(guān)系為：4l0d11-14d14d；第六十張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年

24、6月女性發(fā)生HIT的風(fēng)險大于男性；從牛身上提取的肝素比從豬身上提取的抗原性強(qiáng)；靜脈應(yīng)用肝素比皮下注射發(fā)生HIT的風(fēng)險高；病情重(如腫瘤或敗血癥)和高齡患者發(fā)生HIT的風(fēng)險高；黑人比白人發(fā)生HIT的比例高。第六十一張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月肝素用量對HIT發(fā)生亦有影響。Greinacher等就普通肝素、LMWH及磺達(dá)肝睽鈉在不同臨床狀況下不同的免疫原性做了研究，結(jié)果顯示在大多數(shù)的臨床情況下僅少量的血小板被激活，而通常使用的普通肝素或LMWH的劑量都遠(yuǎn)大于形成肝素-PF4復(fù)合物的最佳劑量，這就可能是大手術(shù)(血小板激活較多)比小手術(shù)發(fā)生HIT的概率高的原因。第六十二張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月HIT的診斷方法第六十三張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月14T評分系統(tǒng)：HIT診斷的主要依據(jù)是使用肝素后血小板計(jì)數(shù)減少而疑診，但因?yàn)椴l(fā)血栓栓塞癥者不常見，故不