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1、肝臟損傷機制講解：肝臟損傷機制肝對化學(xué)物的攝取和濃縮1線粒體損傷4膽汁淤積5肝血竇細(xì)胞活化6炎癥和免疫反應(yīng)7化學(xué)物代謝活化與解毒2破壞細(xì)胞骨架32肝對化學(xué)物的攝取和濃縮首過性效應(yīng)親脂化學(xué)物易于擴散進入肝細(xì)胞肝臟主動攝取和貯存的生理過程可使毒物在肝臟蓄積肝臟對毒物的易感性較高3化學(xué)物代謝活化與解毒肝是外源化學(xué)物最主要的代謝器官 舉例： 對乙酰氨基酚 四氯化碳4對乙酰氨基酚肝細(xì)胞CYP2E1CYP3ANAPA1形成GSH耗竭“預(yù)激”肝細(xì)胞細(xì)胞死亡激活劑如維生素A，內(nèi)毒素枯否細(xì)胞活性枯否細(xì)胞信號（？）細(xì)胞因子對乙酰氨基酚代謝活化和肝毒性發(fā)生過程中的關(guān)鍵事件5影響CCl4肝損傷程度的因素保護作用因素包

2、括CYP450活性低的幼小動物CYP450抑制劑處理用小劑量同一毒物預(yù)處理降低肝CYP450水平增加毒性的因素包括缺氧糖尿病膳食維生素E缺乏其他化學(xué)物預(yù)處理（如乙醇、丙酮）6代謝活化與解毒過程的影響因素遺傳因素:代謝酶的基因多態(tài)性后天因素:如藥物或化學(xué)物的I相酶誘導(dǎo)效應(yīng)和/或抗氧化劑耗竭效應(yīng)代謝活化解毒過程肝損傷7 破壞細(xì)胞骨架微管蛋白激酶磷酸酶磷酸化微管蛋白 膽鹽有機陰離子微囊藻素微管動蛋白微囊藻素磷酸化微管蛋白 小劑量大劑量分泌和輸出減少磷酸化微管蛋白 微囊藻素微管蛋白細(xì)胞骨架肝細(xì)胞變形微囊藻素?fù)p害肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能完整性的作用機制和事件8膽汁淤積活性物質(zhì)富集攝取障礙膽小管伸縮性下降轉(zhuǎn)胞吞作用減低細(xì)胞連接泄漏分泌障礙六種致膽汁淤積的潛在機制9線粒體損傷代謝失衡和/或氧化應(yīng)激反應(yīng)乙醛(大量蓄積)乙醇（酒精）線粒體線粒體乙醇脫氫酶活性氧細(xì)胞色素 氧化酶加合反應(yīng)NAD解毒反應(yīng)10肝血竇細(xì)胞活化枯否細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞毒物Ito細(xì)胞 毒物誘發(fā)的肝細(xì)胞與血竇細(xì)胞之間的相互作用及其復(fù)雜的級聯(lián)反應(yīng)11炎癥和免疫反應(yīng)藥物藥物藥物-蛋白質(zhì)加合物藥物-蛋白質(zhì)加合物P450P450后期接觸早期接觸生物活化和加合物形成免疫系統(tǒng)抗體形成抗體與質(zhì)膜蛋白質(zhì)加合物結(jié)合引發(fā)抗體介導(dǎo)型細(xì)胞毒性細(xì)胞損傷和加合物釋放藥物-蛋白質(zhì)加合物 作為免疫原（

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