ANDA以及仿制藥業(yè)務(wù)

1、ANDA及仿制藥業(yè)務(wù)ANDA and generic business developmentFrancis Luo86-1IND Investigational Dew Drug;NDA New Drug Application;ANDA Abbreviated New Drug Application2IND新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng) 一般新藥實(shí)驗(yàn)申請(qǐng)的目的是請(qǐng)求FDA核準(zhǔn)進(jìn)行第一次人體臨床實(shí)驗(yàn) FDA1571，15723IND所需要的資料新藥的物理化學(xué)性質(zhì)，臨床前(pre-clinical)或非臨床(non-clinical)健康志愿者(healthy volunteer)或者病人的使用經(jīng)驗(yàn)。 最

2、重要的資料是第一次美國(guó)進(jìn)行人體實(shí)驗(yàn)的計(jì)劃書(clinical protocol)4NDA美國(guó)的新藥包括：創(chuàng)新藥和仿制藥新藥申請(qǐng)有四類： 新藥申請(qǐng)； 簡(jiǎn)明新藥申請(qǐng)； 新藥申請(qǐng)修正； 補(bǔ)充新藥申請(qǐng) 5化學(xué)原料藥不需要單獨(dú)進(jìn)行新藥申請(qǐng)，抗生素原料藥和制劑要分別提出新藥申請(qǐng)；生物制品要按照有關(guān)衛(wèi)生法提出上市申請(qǐng)，而不是按照新藥申請(qǐng)6ANDA仿制藥的簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)基本與新藥申請(qǐng)一樣，但不必提供藥理，毒理和臨床等資料 最重要是保證生物等效性(BE)7Registration procedureFDA CDERCenter for Drug Evaluation And Research藥物評(píng)審及研究中心8O

3、rganization of CDER13科室 包括了秘書，總務(wù)，進(jìn)修，顧問，研究發(fā)展以及7個(gè)藥品專業(yè)評(píng)審室和一個(gè)藥品標(biāo)準(zhǔn)室 工作人員數(shù)量：10009Registration File DMF Drug Master File10Registration File 第一部分：綜述資料 A 行政信息 B 產(chǎn)品特征的綜述 C 專家報(bào)告11Registration File第二部分：化學(xué)、藥學(xué)和生物學(xué)信息 A. 配方的詳細(xì)內(nèi)容 B. 生產(chǎn)方法的描述 C. 起始物料的描述 D. TSE特殊檢測(cè) E. 生產(chǎn)中間過程的控制 F. 最終產(chǎn)品檢驗(yàn) G. 穩(wěn)定性試驗(yàn)12Registration File第三部分

4、：生物等效性試驗(yàn)結(jié)果 對(duì)于大部分藥品，生物等效性試驗(yàn)數(shù)據(jù)是必須的，但一些情況除外：如口服液、注射液和其它易溶解的藥品等。13DMF introduction保密部分由生產(chǎn)單位直接遞交公開部分由代理單位遞交14DMF Submission提交材料-接受確認(rèn)-專家審查-申請(qǐng)材料評(píng)估-作出結(jié)論-后續(xù)跟蹤 A B C D E FABDE8days16weeks4weeks15DMF & COS(CEP)DMF Drug Master FileCOS(CEP) Certificate of Suitability to monograph of European Pharmacopoeia16生產(chǎn)廠直接

5、申請(qǐng)歐洲共同體通用注冊(cè)程序簡(jiǎn)化COS17International Conference on Harmonization of Technical Requirements ForRegistration of Pharmaceuticals for Human UseICH18Common Technical DocumentCTD19仿制藥通用名藥品普藥學(xué)名藥Generic drug product20Product Life CyclePre-ProjectDevelopmentGrowth / LaunchMaturity / GenericsVolume of ProductTim

6、eSmall MoleculeFCC & API/HAPI SSPLaunchRIV APISSP APIDrug product life cycle藥物產(chǎn)品生命周期21Clinical 1Clinical 2Cilinical3 ProcessDev. ProcessDev.AnimalToxicity Discovery KineticsClinical 1Clinical 2Cilinical3Clinical 1Clinical 2Clinical 1Clinical 2Clinical 1Cilinical3Clinical 2Clinical 1 ProcessDev.Cilin

7、ical3Clinical 2Clinical 1 ProcessDev.Cilinical3Clinical 2Clinical 1 ProcessDev.MarketingGenericClinical 1Clinical 2Cilinical322幾個(gè)數(shù)字的背后：新藥開發(fā)的艱難6000分子 3分子0.75-0.9藥品10-15年時(shí)間10-12億美金23 Motivation of generic products launching: 一旦仿制藥進(jìn)入市場(chǎng)，專利藥的價(jià)格一般會(huì)下降30%到35%，兩年后就會(huì)下降75% 或更多！ 阿斯利康的發(fā)言人雷切爾（Rachel Bloom-Baglin）

8、說：“專利藥商每開發(fā)一個(gè)新藥要花5-10億美元，而這個(gè)新藥可能成功，也可能失敗，相比之下仿制藥商只須證明他的仿制藥被血液吸收情況與專利藥一樣就可以出售” 24首仿Hatch Waxman 為鼓勵(lì)仿制藥積極參加競(jìng)爭(zhēng)，F(xiàn)DA給予第一個(gè)成功申請(qǐng)ADNA的仿制藥商180天的保護(hù)期，即在此期間其他仿制藥商不得生產(chǎn)和銷售這個(gè)藥物（稱為180天獨(dú)家銷售180-day marketing exclusivity） 25全球醫(yī)藥市場(chǎng)份額%，200826醫(yī)藥市場(chǎng)發(fā)展速度%平均3-4%，2008272008年全球仿制藥市場(chǎng)282001-2008年全球仿制藥的市場(chǎng)增長(zhǎng)29仿制藥市場(chǎng)發(fā)展全球預(yù)測(cè)其中包括450億美元的生

9、物仿制藥產(chǎn)品2012年前不包括生物仿制藥平均增長(zhǎng)9%30從2006年期起全球制藥企業(yè)與仿制藥進(jìn)入熱戀期！“抗?fàn)幉贿^，不如加入” 31Mergers and Acquisitions2009年初制藥行業(yè)三大并購：Pfizer+WyethMerck+Schering PloughRoche+Genetech32Mergers and AcquisitionsTeva:BarrPfizer:印度Aurobindo,華納藍(lán)伯特(Warner-Lambert)及孟山都(Monsanto)與法瑪西亞普強(qiáng)(Pharmacia & Upjohn) Sanofi-Aventis: 巴西Medley，5億美元；墨

10、西哥Kendrick；捷克Zentiva，20億美元Ranbaxy: 羅馬尼亞Terapia;比利時(shí)Ethimed日本第一三共制藥:全資收購Ranbaxy,45億美金Sandoz:德國(guó)Hexal，美國(guó)EonlabsDr.Reddy:德國(guó)BetapharmWatson:AndrexGSK:Dr.Reddy33Why so many Mergers and Acquisitions?34Global leaders in generic businessTeva; 11% global marketSandoz; 9%Mylan; 8%Ranbaxy;Dr.ReddyRelianceBiocon3

11、5Competitors第一個(gè)層次是印度的仿制藥企業(yè) 主要有Dr.Reddy、Ranbaxy（現(xiàn)已被日本第一三共制藥并購）、Cipla、Sun、Wockhardt和魯賓公司等。這些印度企業(yè)盡管規(guī)模不大，年銷售額在十多億美元左右，但來勢(shì)卻咄咄逼人 36Competitors第二個(gè)層次是國(guó)際規(guī)范市場(chǎng)的制劑企業(yè)， 主要有以色列Teva、德國(guó)山德士、美國(guó)Mylan、加拿大Apotex、德國(guó)Ratiopharm、美國(guó)Watson等。這些企業(yè)大多數(shù)以生產(chǎn)品牌仿制藥為主，在全球尤其是高端市場(chǎng)憑借上乘的產(chǎn)品質(zhì)量，較廣的業(yè)務(wù)范圍和穩(wěn)定的客戶源，不斷鞏固其市場(chǎng)地位，并正有意識(shí)地向研發(fā)創(chuàng)新方向發(fā)展，延伸其產(chǎn)品的價(jià)值

12、鏈 37Competitors第三個(gè)層次就是以研發(fā)為基礎(chǔ)的大型跨國(guó)制藥企業(yè) 主要有輝瑞、默沙東、禮來、賽諾菲-安萬特、諾華等知名的原研企業(yè)為代表。這些企業(yè)大多以生產(chǎn)專利產(chǎn)品為主，是制藥界的巨無霸。近年來，因大量專利藥到期，這些公司的銷售業(yè)績(jī)有所下降，也開始生產(chǎn)部分仿制藥，以彌補(bǔ)品牌產(chǎn)品的效益低增長(zhǎng)，這從默沙東和禮來公司近已表示將進(jìn)軍生物仿制藥即可窺一斑。38Teva Pharmaceutical Industries Limited Income statementAll numbers in thousand-PERIOD ENDING 31-Dec-08 31-Dec-07 31-Dec-

13、06 Total Revenue 11,085,000 9,408,000 8,408,000 Cost of Revenue 5,117,000 4,531,000 4,149,000 -Gross Profit 5,968,000 4,877,000 4,259,000 Operating Income or Loss 1,145,000 2,395,000 801,000 -Net Income 635,000 1,952,000 546,000 -39Dr. Reddys Laboratories Ltd. Income statementAll numbers in thousand

14、-PERIOD ENDING 31-Mar-09 31-Mar-08 31-Mar-07 Total Revenue 1,340,211 1,255,141 1,497,187 Cost of Revenue 635,761 617,399 787,049 - Gross Profit 704,450 637,742 710,138 Operating Income or Loss (54,696) 62,905 255,017 -Net Income (99,742) 117,419 214,517 -40仿制藥申請(qǐng)流程！第一步：分析自身：技術(shù)，財(cái)務(wù)，國(guó)際業(yè)務(wù)開發(fā)，質(zhì)量，生產(chǎn)等等第二步：選擇產(chǎn)品：選擇適合自己的仿制藥品種41仿制藥申請(qǐng)流程！第三步：原料生產(chǎn)：落實(shí)cGMP環(huán)境下的原料藥的生產(chǎn)，推薦委托生產(chǎn)CMO第四步：制劑生產(chǎn)：生產(chǎn)符合FDA 仿制藥要求的制劑產(chǎn)品42仿制藥申請(qǐng)流程！第五步：文件編寫：編寫符合ICH要求的CTD格式的DMF文件；第六步：成立代理：在美國(guó)成立自己的非生產(chǎn)制藥公司或代理機(jī)構(gòu)，以它的名義在美國(guó)申請(qǐng)銷售43仿制藥申請(qǐng)流程！第七步：文件遞交：向FDA遞交正式的DMF文件和生物等效性試驗(yàn)報(bào)告第八步：現(xiàn)場(chǎng)審核：邀請(qǐng)F(tuán)DA到生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)審核44仿制藥申請(qǐng)流程！第九步：藥物銷售：FDA現(xiàn)場(chǎng)審核通過，批準(zhǔn)后可以在美國(guó)市場(chǎng)上正式銷售45Difficul