【1203】腫瘤醫(yī)生筆記：結直腸癌篇(超詳細!)

1、【 1203】腫瘤醫(yī)生筆記：結直腸癌篇(超詳細！)右半結腸癌指來自盲腸、升結腸和近端2/3 橫結腸的惡性腫瘤；左半結腸癌指來自遠端1/3 的橫結腸、降結腸、乙狀結腸和直腸。( Outcomes of right vs. left colectomy forcolon cancer )大腸發(fā)病部位的發(fā)病率依次為直腸、乙狀結腸、盲腸、 TOC o 1-5 h z 升結腸、降結腸及橫結腸；發(fā)病率從40 歲開始上升，60-75歲達峰，中國大腸癌發(fā)病中位年齡為45 歲左右；2012 年數據統計大腸癌發(fā)病率居惡性腫瘤第3 位。大腸癌的發(fā)病病因不明，但與高脂肪低纖維素飲食、大腸炎癥、大腸腺瘤、遺傳因素等有關

2、。膽囊切除術后患者，右半結腸癌發(fā)病率明顯增加；輸尿管乙狀結腸吻合術后，大腸癌發(fā)生率增加，多發(fā)生于術后20年左右，發(fā)病部位在吻合口附近。CEA 測定具有非特異性，對大腸癌的陽性率為70% ，故常用語術后檢測是否有復發(fā)及轉移；CA199 也可作為診斷和檢測的腫瘤標志物。大腸癌初治分期：I 期占 15%； II 期占 20%-30%； III 期占 30%-40% ； IV 期占 20%-25%。結腸癌根治術后5 年生存率約70%左右，直腸癌為50%左右。結直腸癌I 期患者術后一般不需要輔助化療，但有血管侵犯/脈管癌栓者應行術后輔助化療。其中 I 期直腸癌視情況可給與同步放化療或放療。AJCC 和美

3、國病理學家協會建議至少需檢出12 枚淋巴結才能準確判斷為期結直腸癌。（文獻報道最低標準常不統一）陰性淋巴結數目是B 期和 C 期結腸癌的獨立預后因素。 11. II 期結腸癌伴有淋巴結清掃12. R0 切除指切緣陰性的完全切除；R1 是指顯微鏡下腫瘤殘留（切緣陽性）； R2 是指有肉眼腫瘤殘留（肉眼陽性）。結直腸癌復發(fā)的高危因素包括：組織學低分化（除外MSI-H 樣腫瘤） ，淋巴管/血管侵犯，腸梗阻，送檢淋巴結MSI-H 腫瘤的 II 期結腸癌，低分化不屬于高危因素。II 期患者中若提示DNA 錯配基因修復蛋白（MMR ）表達缺失或高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H ）是預后良好的標志，說明該部分患

4、者不能從單藥氟尿嘧啶輔助化療中獲益，甚至起反作用。微衛(wèi)星不穩(wěn)定腫瘤可以分為，高度微衛(wèi)星不穩(wěn)（ MSI-H ） ；低度微衛(wèi)星不穩(wěn)（ MSI-L ） ； 不具備上述特征的稱為微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS） 。MMR 缺失（ dMMR ）的患者，生物學上與MSI-H 屬于同一類群體。（ dMMR=MSI-H ； pMMR=MSI-L/MSS ）dMMR 的良好預后作用在III 期結腸癌的作用有限。III 期結腸癌患者術后常規(guī)進行輔助化療；IV 期以全身化療為主，輔以局部治療手段。IIb 期及 III 期直腸癌：應行術前同步放化療或放療，如術前未做者應行術后同步放化療或放療，術后常規(guī)行輔助化療。21. 基于歐洲

5、MOSAIC 結果，靜脈滴注5-Fu/LV 聯合奧沙利鉑 （ FOLFOX ） 方案患者可有顯著的DFS 和 OS 的獲益；目前被認為是可切除III 期結腸癌術后輔助化療的標準方案。目前尚無證據表明FOLFIRI （ 5-FU 灌注 /LV/伊立替康）優(yōu)于 5-FU/LV ，因此，不支持在II 期或 III 期結腸癌的輔助化療中使用含有伊立替康的方案。NSABP C-08 試驗比 （ 6 個月的 mFOLFOX6 VS. 6 個月的 mFOLFOX6 加 1 年貝伐單抗）和III 期臨床試驗AVANT 研究均證實貝伐單抗對II/III 期結腸癌患者輔助治療無效，甚至有相反的趨勢。目前，尚無證據

6、支持貝伐單抗可用于II/III期結直腸癌患者術后輔助治療。N0147 試驗和 PETACC-8 試驗都旨在評價FOLFOX C225 在結腸癌術后輔助治療的效果，結果顯示：C225 并未帶來額外的生存獲益，反而增加了3/4 級的不良反應。因此不推薦 C225 用于術后輔助治療。NSABP C-01 試驗入組DukesB 和 C 期結腸癌患者，采用 MOF 方案的化療組較對照組有更好的PFS 和 OS。 這是第一個證明局部晚期結腸癌術后接受輔助化療能夠帶來臨床 獲益的臨床試驗。晚期大腸癌化療公認有效的藥物是氟尿嘧啶及其衍生物，其單藥有效率在20%左右。卡培他濱為選擇性腫瘤內活化的氟尿嘧啶氨甲酸酯

7、，口服經肝羧基酯酶脫羧為5 -DFCR，經胞苷脫氨酶轉化成5-DFUR，在腫瘤組織中經TP 酶（胸甘酸磷酸化酶）催化，轉化成5-Fu。因為TP 酶在腫瘤組織中高于正常組織，所以對腫瘤具有一定選擇性。替吉奧（S-1 ）由替加氟（主體）+吉美嘧啶（阻止氟尿嘧啶活化物降解，增強抗癌作用）+奧替拉西鉀（保護胃黏膜，減少消化道反應）組成，三者比例為1:0.4:1 。亞葉酸鈣（calcium folinate ， CF， LV）甲酰四氫葉酸可促使5-Fu 的活性代謝產物5-FduMP（ 5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸）與TS 共價形成三元復合物，從而增加抗癌效果。QUASAR 試驗結果：結直腸癌R0 切除后推注5

8、-FU 聯合亞葉酸化療，亞葉酸劑量175mg 與 25mg 生存率和3 年復發(fā)率沒有差別。31. 200mg/m2 的左旋亞葉酸鈣等效于400mg/m2 的亞葉酸鈣。32. 5-Fu 具有時間依賴性，作用于細胞周期的S 期，多數研究顯示：5-Fu 長時間靜脈輸注的療效較常規(guī)靜注療效高。V308 試驗比較FOLFIRI 和 FOLFOX6 先后序貫使用治療晚期大腸癌。結果：A 組：一線FOLFIRI 方案有效率56%，二線 FOLFOX6 方案有效率為15%； B 組：一線FOLFOX6方案有效率54%，二線FOLFIRI 方案有效率為4%，兩組療效無明顯差別。但3-4 度副作用發(fā)生率A 組明顯

9、低于B 組（ P2005 年報道了FOLFIRI 和 FOLFOX 方案治療晚期結直腸癌的 III 期臨床研究，結果：兩個方案在中位TTP（均為 7 個月 ） ；中位有效時間（9 個月 VS 10 個月） ；中位OS（ 14 個月 VS 15 個月） 統計學沒有差異。該研究認為兩個方案療效相當，都可以作為晚期結直腸癌的一線治療標準方案。（ Giuseppe Colucci 等） 35. 奧沙利鉑的主要劑量限制性為神經毒性，并且呈累積性。OPTIMOX1 試驗患者行6 周期 FOLFOX 方案化療后，停用奧沙利鉑，繼續(xù)該方案中的其他藥物至進展，結果：“ stopand go”策略不但可以減少神經

10、毒性，并且不影響總生存。OPTIMOX2 試驗： 6 周期 FOLFOX 方案化療后，一組患者停止治療，直至腫瘤進展再次使用FOLFOX 方案化療；一組使用 5-Fu/LV 直至進展后重新加奧沙利鉑，結果在中位PFS（ 6.6 個月 VS 8.6個月）和中位OS（ 19.5個月 VS 23.8 個月） 。維持治療效果更好。2002 年報道 XELOX 方案一線治療轉移性大腸癌多中心II 期臨床研究，結果：中位緩解期8.6個月， PFS 7.6個月，OS 19.5個月。 該研究證明XELOX 方案療效高，毒副作用小，安全性好。（ Javier Saster等）2004 年報道 XELIRI 一線

11、治療晚期大腸癌的研究，比較CPT-11 125mg/m2 d1 聯合 Xeloda 2000mg mg/m2 d2-15 和 CPT-11 100mg/m2 d1 聯合 Xeloda 1800mg mg/m2 d2-15 結果： TTP 6.1 個月 VS 8.1 個月； 中位緩解期7.0個月VS 7.5 個月。并且證實TP 酶表達高低對原發(fā)腫瘤和轉移具有相似的預測價值（TP+ 療效高；TP-，療效低）， TS 酶和DPD 酶表達與療效無關。（ Meropol NJ 等）美國 BICC-C 試驗： XELIRI 較 FOLFIRI 的無進展生存期 短（ 5.8 個月 VS 7.6 個月）并且副

12、作用更大，該試驗組被中途終止；EORTC-40015 試驗也因XELIRI 的副反應太大，而提前終止。41. NO 16966 研究比較FOLFOX4 和 XELOX 一線治療轉移性結直腸癌的研究，結果：對于轉移性CRC 的初始治療方案，XELOX 不劣于 FOLFOX4 。 42. EGFR 與配體（ EGF 和 TGF- ）結合后，磷酸化形成二聚體，激活下游傳導通路，通過Ras-Raf-MEK 和 PI3K/Akt 這兩條通路將信號傳導傳遞到細胞核內，控制細胞的增殖、分化、凋亡、侵襲及血管形成。據文獻報道：EGFR 在 49%-82%的 CRC中存在過表達。43. 結直腸癌腫瘤細胞的EGF

13、R 檢測對于C225 和帕尼單抗均無療效預測價值。44. 西妥昔單抗是人鼠嵌合型IGG1EGFR 單克隆抗體，可與EGFR 胞外區(qū)域特異性結合，競爭性抑制其與天然配體結合，阻斷配體受體誘導的EGFR 酪氨酸激酶磷酸化，從而抑制腫瘤細胞生長。具體機制：抑制腫瘤細胞周期，誘導腫瘤細胞凋亡；抑制腫瘤新生血管生成；抑制腫瘤的浸潤與轉移；阻斷細胞毒藥物和放射線誘導的EGFR 信號通路激活，從而增加放化療療效；內化和下調EGFR 受體；引發(fā)抗體依賴型細胞介導的細胞毒作用，從而增強其抗腫瘤活性。（ 2016 年首醫(yī)考博原題）西妥昔單抗主要不良反應為皮疹，皮疹程度與療效呈正相關。 （ BOND 研究）CRYS

14、TAL 研究比較C225+FOLFIRI 和 C225 單藥在晚期結直腸癌一線治療中療效，結果在K-ras 野生組聯合化療的療效優(yōu)于單藥。亞組分析證明K-ras 基因狀態(tài)是C225 的有效預測指標。該試驗首次證實EGFR 抑制劑能使患者在OS 上獲益， 但 OS 僅延長 3.5個月。 OPUS 研究 （ FOLFOX+C225 ）與 CRYSTAL 結果類似，亞組分析亦證明K-ras 野生型的患者接受 C225 治療有獲益。EPOC 試驗對于結直腸癌伴有初始可切除肝轉移的治療具有里程碑式的意義。該研究在術前和術后各給予3 個月的FOLFOX 圍手術期化療模顯著提高患者的無瘤生存，也延長了近8

15、個月的OS。COIN 研究和 NORDIC VII 研究中在含鉑化療方案（ XELOX/FOLFOX/FLOX ） 的基礎上加C225 沒有生存獲益。試驗失敗原因：推斷COIN 研究化療聯合C225 組中化療藥物給藥不足及接受2 線治療患者較少；NORDIC VII研究中接受FLOX 方案的患者，氟尿嘧啶給藥方式不是靜脈泵入從而降低療效。（ PRIME 、 OPUS、 CELIM 等研究也發(fā)現持續(xù)靜脈泵入5-Fu 聯合 C225 患者可以獲益）。貝伐單抗、C225、 帕尼單抗及CPT-11 除臨床試驗外不用于 II 期和 III 期患者的輔助化療中。轉移性 CRC 患者進行RAS（ KRAS

16、和 NRAS） 基因檢測，如果有 RAS 基因突變，不適合使用C225 和帕尼單抗。51. 患者如果存在V600E 突變， 一線治療進展后使用抗EGFR 單抗治療無效。52. FOLFOX 方案適用于高危II 期的結腸癌，不適合用于預后良好和低危的II 期結腸癌。cTNM 是臨床分期；pTNM 是病理分期；ypTNM 是接受新輔助治療后腫瘤分期。Lynch 綜合征是遺傳決定的結直腸癌易感性中最常見的類型， 大約占所有結直腸癌的2%-4%， 是 DNA 錯配 （ MMR ）基因（ MLH1 ， MSH2、 MSH6、 PMS2）發(fā)生胚系突變的結果。對于 70 歲的老年患者的II/III 期結腸癌

17、，輔助化療中加入奧沙利鉑尚未證實有生存獲益。根治術后一旦患者身體條件允許，術后輔助化療應盡早開始， 輔助化療每延遲4 周， 總生存就降低14%。（ Associationbetween time to initiation of adjuvant chemotherapy andsurvival in colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. ）PACEE 試驗：以奧沙利鉑或伊立替康為基礎+貝伐單抗+帕尼單抗，不論KAR 是基因狀態(tài)如何，明顯縮短PFS 并且治療毒性增加；CAIRO 2 試驗在卡培他濱、奧沙利鉑和貝伐單抗

18、為基礎+西妥昔單抗得到類似結果。Ca/Mg 注射液不能預防或減少奧沙利鉑引起的相關神級毒性。CPT-11 經尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UGT1A1 ）代謝； 基因的多態(tài)性可導致UGT1A1 的缺乏， 從而引起未結合膽紅素的累積。故 Gilbert 綜合征， 血清膽紅素升高的患者謹慎使用 CPT-11。UGT1A1 的基因類型包括*1/*1, *1/*28, *28/*28 每 3周的伊立替康靜脈最大耐受量為量850mg/750mg/400mg 。 61. 貝伐單抗可引起壞死性筋膜炎，有時為致死性。通常繼發(fā)于貝伐單抗使用后并發(fā)的傷口愈合并發(fā)癥，消化道穿孔和瘺道形成。（說明書新增）62. C22

19、5 和帕尼單抗都是作用于EGFR的單克隆抗體，抑制下游的信號傳導通路。帕尼單抗是純人源化單克隆抗體，C225 是人鼠嵌合抗體。約有 40%的 CRC 伴有編碼KRAS 基因的區(qū)域第2 外顯子的 12 和 13 密碼子突變。第 2 外顯子及第2 外顯子以外突變及NRAS 基因突變可以預測對C225 和帕尼單抗治療無效。因此，對有KRAS/NRAS 突變的患者均不應使用C225 和帕尼單抗?？?EGFR 治療在 I/II/III 期的結直腸癌的治療沒有作用。FIRE-3 研究第一個“頭對頭”比較 C225+FOLFIRI 和貝伐單抗 +FOLFIRI 一線治療KRAS 野生型 mCRC 的 III

20、 期臨床研究。 結果： C225+FOLFIRI 可使中位OS延長3.7個月 （ 28.7個月 VS 25 個月） ，但該試驗未到達主要研究終點。CALGB80405 試驗頭對頭比較化療+C225 和化療+貝伐單抗治療 KRAS 野生型的初治mCRC 患者， 以 OS 為主要研究終點。結果：C225 的 OS 為 29.9 個月，貝伐單抗的OS 為29 個月（P=0.34） 。回顧性 80405 試驗數據，結果： 接受 C225 治療的患者中，左半結腸腫瘤患者生存36 個月，而右半結腸腫瘤患者生存16.7 個月；接受貝伐珠單抗治療的患者：左半結腸腫瘤和右半結腸腫瘤患者的總生存期分別是31.4個

21、月和 24.2 個月。（ 2016ASCO ）ML18147 試驗入組晚期結直腸癌一線接受含貝伐單抗治療后進展，二線換用其他方案貝伐單抗的患者。結果：貝伐單抗跨線治療，可有OS 獲益（ 11.2個月 VS 9.8 個月） 。BEBYP 試驗也得出類似結果。（貝伐單抗可以跨線治療，并且有 OS 的獲益）目前尚沒有C225 和帕尼單抗的 “頭對頭”比較， 如果進展期的方案含有EGFR 抑制劑，那么后續(xù)治療不建議繼續(xù)應用 EGFR 抑制劑。 （沒有證據支持C225/帕尼單抗治療失敗后換用帕尼單抗/C225 會有生存獲益）71. 區(qū)域局限性結直腸癌R0 切除術后出現CEA 升高，大約一半為假陽性。當C

22、EA15ng/ml 極少是假陰性；CEA 35ng/ml 均為真陽性。（ MSKCC回顧性研究）72. BRAF 突變提示預后不良，但療效預測作用尚未得到肯定。結直腸癌（colorectal cancer， CRC）是最常見的惡性腫瘤之一， 據 WHO 2012 年全球結直腸癌發(fā)病率居男性惡性腫瘤的第 3 位，居女性惡性腫瘤的第2 位。 CRC 肝腦轉移轉移極為常見，在初次確診時已有20%-25%患者伴有肝轉移；在原發(fā)灶根治切除術后，異時性肝轉移發(fā)生率達30%左右，即在 CRC 過程中有約50%的患者最終發(fā)生肝轉移。國際上將結直腸癌確診時同時發(fā)現的或在結直腸癌原發(fā)灶根治性切除術后6 個月內發(fā)生

23、的肝轉移定義為同時性肝轉移（ synchronous metastases） ；結直腸癌根治術后6 個月后發(fā)生的肝轉移，稱為異時性肝轉移（meta chronousmetastases） （傳統標準）。結直腸癌肝轉移新概念，同時性肝轉移僅指那些在腸道原發(fā)瘤診斷的同時或之前發(fā)現的轉移瘤；其他所有在原發(fā)瘤診斷之后發(fā)現的轉移瘤均稱異時性轉移，不論時間長短。距離原發(fā)瘤診斷時時間間隔超過12 個月的異時性轉移瘤稱為近期異時性轉移；反之稱為遠期異時性轉移。近期異時性轉移危險度相對較高，預后不良。（ Managing synchronous livermetastases from colorectal c

24、ancer: a multidisciplinaryinternational consensus）寡轉移指腫瘤轉移過程中的一種中間狀態(tài)，他是介于局限于原發(fā)瘤和廣泛性轉移瘤之間、生物侵襲性較溫和的階段， 在這個階段中，原發(fā)腫瘤只引起少數局部的繼發(fā)轉移瘤，數目通常 5 個，代表潛在可治愈的狀態(tài)。2015 年 ESMO 結直腸癌診療指南首次將“寡轉移”的概念引出， 用來描述結直腸癌肝/肺轉移。其治療目標是達到治愈意向的無瘤狀態(tài)；治療的核心原則是在全身治療有效的基礎上更要強調局部治療；關鍵是放療、手術和射頻消融等局部治療，同時兼顧預防遠處轉移。直腸癌首選檢查方法是盆腔MRI 平掃 +增強；次選檢查方

25、法：盆腔CT 平掃+增強/直腸腔內超聲（ERUS） 。直腸癌部位指腫瘤下緣與肛緣距離、上緣與腹膜返折的關系。 下段： 據肛緣 10cm ，超過腹膜返折。（ MRI 評估）結腸癌首選檢查方法：腹部、盆腔CT 平掃+增強；備選檢查方法：腹部、盆腔平掃+增強。 81. 肝轉移灶的首選檢查方法上腹部MRI （或CT）平掃加增強；備選檢查方法肝、膽、胰、脾常規(guī)超聲+肝臟超聲造影。82. 單個肝轉移灶且轉移灶 3 個；最大徑5cm；轉移瘤出現距離原發(fā)灶切除時間200ng/ml 。只要具備任何一項標準，推薦圍手術期化療。方案可選mFOLFOX6或 CapeOX ；若患者原發(fā)病灶輔助化療結束后12 個月內出現

26、肝轉移或外周神經毒性未完全緩解，可考慮FOLFIRI 方案（尚無循證醫(yī)學證據）；暫不推薦使用靶向治療。術前新輔助療程一般不超過2-3 個月；避免發(fā)生影像學CR； 術后輔助化療使用新輔助有效的方案；圍手術期化療總療程為 6 個月（雙周方案12 個療程，3 周方案 8 個療程） 。局部進展期直腸癌，臨床分期為cT3-4 和 /或 cN（ +） ；MRI 測量腫瘤浸潤系膜深度5mm 或 CRM（ +） 推薦新輔助放化療。新輔助放療可選用3D-CRT 或 IMRT 技術， DT45-50Gy；分次DT 1.8-2,0Gy；或5Gy 5 次，在化療間歇期進行。 86. 新輔助同期放化療方案：放療期間同步

27、采用氟尿嘧啶或卡培他濱為基礎的化療或參加臨床研究。對于多發(fā)、位置較深、直徑5cm 以上的腫瘤采用消融治療。潛在可切除腫瘤的轉化性化療方案首選FOLFIRI/FOLFOX+C225 （ RAS 野生型） ，或 FOLFOXIRI 貝伐單抗，或臨床研究；其次可選擇FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI 貝伐單抗。若患者身體條件許可的情況下，采用有效率高的化療方案。轉化治療開始后2 個月內應重新評估可切除性，如果不能切除，則繼續(xù)化療；每2 個月再次評估，一旦可以手術立即手術切除。術后化療，使用轉化化療有效方案，圍手術期化療總療程為6 個月 （雙周方案12 個療程， 3 周方案 8 個療程） 。如果轉化治療中使用了貝伐單抗，那么最后一次貝伐單抗治療結束和手術的間隔最少6 周，術后6-8 周方可再次使用貝伐單抗。91. 轉化治療6 個月后肝轉移瘤依然無法切除，則進入姑息治療。