文獻(xiàn)閱讀-頭孢他啶阿維巴坦優(yōu)勢(shì)及其臨床應(yīng)用

1、頭孢他啶阿維巴坦鈉優(yōu)勢(shì)與其臨床應(yīng)用匯報(bào)人：XXX日期：20XX.XX.XXcontents01藥物簡(jiǎn)介與優(yōu)勢(shì)02抗菌譜研究03臨床應(yīng)用研究One藥物簡(jiǎn)介與優(yōu)勢(shì)簡(jiǎn)介我國(guó)革蘭陰性菌耐藥形式嚴(yán)峻，CRE增長(zhǎng)趨勢(shì)尤為迅速。根據(jù)中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)監(jiān)測(cè)結(jié)果，肺炎克雷伯菌對(duì)常見的碳青霉烯類藥物（美羅培南）的耐藥率從2005年的2.9%左右飆升至2018年的28.6%，耐藥率上升幅度高達(dá)8倍。當(dāng)前可用于治療CRE感染的藥物極為有限，患者死亡率高。研究顯示對(duì)于CRE引起的各種感染，粗死亡率在30%-44%。與此同時(shí)，尤其需要引起重視的是，治療選擇有限的多重耐藥菌、廣泛耐藥菌引起的感染發(fā)生率不斷升高，導(dǎo)致患者的病

2、程延長(zhǎng)、住院時(shí)間延長(zhǎng)和死亡風(fēng)險(xiǎn)更高，疾病負(fù)擔(dān)嚴(yán)重。臨床迫切需要新型抗菌藥物突破治療困境，解決目前日益突出的耐藥挑戰(zhàn)。頭孢他啶阿維巴坦鈉為新型酶抑制劑復(fù)合制劑，可以治療耐藥革蘭陰性菌，包括CRE、多重耐藥銅綠假單孢菌、產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)細(xì)菌等引起的感染。上市背景簡(jiǎn)介頭孢他啶阿維巴坦鈉2015年在美國(guó)被授予合格的新型抗生素資格（QIDP）并獲得批準(zhǔn)，2016年在歐盟獲得批準(zhǔn)。2016年4月，CHMP向歐盟委員申請(qǐng)Zavicefta（頭孢他啶-阿維巴坦）新型多重耐藥菌治療藥在歐洲上市。近日，歐洲藥品管理局(EMA)授予該藥上市許可。新型抗生素思福妥 ZAVICEFTA（注射用頭孢他啶阿

3、維巴坦鈉2.5g）于2019年5月21日獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于治療復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）、醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）、在治療方案選擇有限的成人患者中治療由下列對(duì)本品敏感的革蘭陰性菌引起的感染：肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌和銅綠假單胞菌。上市歷史簡(jiǎn)介復(fù)方制劑，其組分為頭孢他啶五水合物和阿維巴坦鈉藥物結(jié)構(gòu)頭孢他啶五水合物阿維巴坦鈉簡(jiǎn)介臨床上常用的內(nèi)酰胺酶抑制劑主要有：克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿維巴坦、雷利巴坦、法硼巴坦。 前三者均含有內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)，為不可逆競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，能抑制除碳青霉烯酶外的大部分A類內(nèi)酰胺酶，但對(duì)B、

4、C、D類酶的絕大多數(shù)沒有抑制能力。 阿維巴坦和雷利巴坦是屬于三乙烯二胺類（DABCOs）的酶抑制劑，不具有內(nèi)酰胺酶結(jié)構(gòu)，因此不易被水解，具有更加廣譜的內(nèi)酰胺酶抑制作用和可逆的抑酶效果，能夠抑制包括碳青霉烯酶在內(nèi)的A類、C類內(nèi)酰胺酶。阿維巴坦還對(duì)D類酶中的OXA48具有抑制作用，但是雷利巴坦無(wú)法抑制OXA48。 法硼巴坦是屬于硼酸復(fù)合物的新一代酶抑制劑，能夠抑制包括碳青霉烯酶在內(nèi)的A 類、C 類內(nèi)酰胺酶，但對(duì)包括OXA48在內(nèi)的D類碳青霉烯酶無(wú)抑制作用。結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)簡(jiǎn)介-內(nèi)酰胺酶的分類 分類活性位點(diǎn)酶的種類宿主底物A絲氨酸廣譜-內(nèi)酰胺酶（TEM, SHV）腸桿菌科和非發(fā)酵菌氨芐西林，頭孢菌素ESBL

5、（TEM, SHV, CTX-M）青霉素，第3代頭孢菌素碳青霉烯酶（KPC, GES, SME）所有-內(nèi)酰胺類B鋅結(jié)合硫醇基碳青霉烯酶又稱金屬酶，VIM, IMP）腸桿菌科和非發(fā)酵菌所有-內(nèi)酰胺類C絲氨酸AmpC頭孢菌素酶（AmpC）腸桿菌屬檸檬酸桿菌屬頭孢菌素類，第3代頭孢菌素D絲氨酸AmpC頭孢菌素酶（CMY, DHA, MOX FOX, ACC）腸桿菌科頭孢菌素類，第3代頭孢菌素廣譜-內(nèi)酰胺酶（OXA）腸桿菌科和非發(fā)酵菌甲氧西林，氨芐西林，頭孢菌素ESBL（OXA）青霉素，第3代頭孢菌素碳青霉烯酶（OXA）所有-內(nèi)酰胺類產(chǎn)生KPC型碳青霉烯酶或NDM-1型金屬酶是腸桿菌科細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類

6、耐藥最主要的機(jī)制。簡(jiǎn)介結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)克拉維酸他唑巴坦/舒巴坦阿維巴坦TEM, SHVCTX-MKPCIMP, VIM, NDM1染色體腸桿菌科 AmpC染色體假單胞菌 AmpC質(zhì)粒編碼:ACC, DHA, CMY, FOX, LAT, MOX, MIR, ACT碳青霉烯酶類 OXAOXA-48簡(jiǎn)介結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)阿維巴坦對(duì)C類酶的抑酶作用于較其他兩者強(qiáng); 阿維巴坦對(duì)ESBL中的CTM的抑酶作用與他唑巴坦相當(dāng); 阿維巴坦對(duì)ESBL中SHV的抑酶作用與克拉維酸相當(dāng)簡(jiǎn)介用法、用量簡(jiǎn)介藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)簡(jiǎn)介藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)血漿蛋白結(jié)合率：頭孢他啶與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合率10%；阿維巴坦的人血漿蛋白結(jié)合率很低（5.7%8.2%）

7、組織分布：健康成人連續(xù)11天輸注本品 (CAZ 2.0g / AVI 0.5g，每8小時(shí)1次) 后的穩(wěn)態(tài)分布容積：頭孢他啶：17 L 阿維巴坦：22.2 L組織穿透性：健康男性受試者連續(xù)3天多次輸注（每8小時(shí)1次，每次輸注2小時(shí)）后，支氣管上皮內(nèi)襯液與血漿中阿維巴坦Cmax和AUC0-tau的平均比值為35%。支氣管上皮內(nèi)襯液與血漿中頭孢他啶Cmax和AUC0-tau的平均比值分別為26%和31%。頭孢他啶很少透過(guò)完整的血腦屏障。如果出現(xiàn)腦膜炎癥，腦脊液（CSF）中頭孢他啶的濃度可達(dá)420mg/L 或更高。臨床上尚未研究阿維巴坦的血腦屏障透過(guò)情況。然而，在有腦膜炎癥的兔中，頭孢他啶和阿維巴坦的

8、CSF暴露量分別為血漿中AUC的43%和38%。頭孢他啶易進(jìn)入胎盤，并且可進(jìn)入乳汁。簡(jiǎn)介不良反應(yīng)很常見（1/10）常見（1/100且1/10）不常見（1/1,000且1/100）罕見（1/10,000且1/1,000)非常罕見（90%In Vitro Activities of Ceftaroline/Avibactam, Ceftazidime/Avibactam, and Other Comparators Against Pathogens From Various Complicated Infections in China ，Clinical Infectious Diseases

9、, 抗菌譜敏感率90%In Vitro Activities of Ceftaroline/Avibactam, Ceftazidime/Avibactam, and Other Comparators Against Pathogens From Various Complicated Infections in China ，Clinical Infectious Diseases, 抗菌譜銅綠假單胞菌對(duì)CAZ- AVI 的敏感率90% In Vitro Activities of Ceftaroline/Avibactam, Ceftazidime/Avibactam, and Othe

10、r Comparators Against Pathogens From Various Complicated Infections in China ，Clinical Infectious Diseases, 抗菌譜Yin D, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2019. pii: AAC.02431-18. Three臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染 全球RECLAIM研究:在2項(xiàng)相同的隨機(jī)、多中心、多國(guó)、雙盲研究中（RECLAIM1和RECLAIM2，合稱RECLAIM），共1058例復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染成人患者（定義為需要手術(shù)干預(yù)，且從空腔臟器延

11、伸到腹膜間隙的感染）隨機(jī)入組并接受治療，比較頭孢他啶/阿維巴坦（2000mg頭孢他啶和500mg阿維巴坦）聯(lián)合甲硝唑（500mg）每8小時(shí)一次120分鐘靜脈輸注給藥，與美羅培南（1000mg）每8小時(shí)一次30分鐘靜脈輸注給藥。治療持續(xù)時(shí)間為514天。臨床應(yīng)用24CAZ- AVI 治療CRKP菌血癥患者具有更高的臨床成功率和生存率。各治療組的30天臨床成功率含CAZ/AVI方案的臨床成功率顯著高于其他治療方案含CAZ/AVI方案的患者生存率顯著高于其他治療方案 (相比所有的其他方案，P=0.01)C-A: 含CAZ/AVI的治療方案； CB+AG: 碳青霉烯類+氨基糖苷類； CB+COL: 碳青

12、霉烯類+粘菌素; 其他治療方案包括：氨基糖苷類(n = 11)、碳青霉烯類(n = 8)、粘菌素(n = 4)、替加環(huán)素(n = 4)和環(huán)丙沙星(n = 2) 單藥治療，以及粘菌素+替加環(huán)素(n = 3)、氨基糖苷類+替加環(huán)素(n = 2)、氨基糖苷類+頭孢吡肟(n=1)、氨基糖苷類+粘菌素+替加環(huán)素(n=1)、粘菌素+氨曲南(n=1) 、粘菌素+頭孢吡肟(n=1) 、粘菌素+環(huán)丙沙星(n=1) 、碳青霉烯類+多西環(huán)素(n=1) 、碳青霉烯類+替加環(huán)素(n=1)。各治療組的90天生存率(n=13)(n=25)(n=30)(n=41)Shields RK, Nguyen MH, Chen L,

13、et al. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(8). pii: e00883-17. 臨床應(yīng)用2525對(duì)碳青霉烯耐藥菌染的患者使用 CAZ- AVI 進(jìn)行補(bǔ)救治療，可顯著降低KPC-KP菌血癥患者的死亡率。Tumbarello M, Trecarichi EM, Corona A, et al. Clin Infect Dis. 2019;68(3):355-364. P=0.005圖. KPC-KP菌血癥患者的Kaplan-Meier生存曲線分析調(diào)整了開始挽救治療時(shí)膿毒性休克后，組間比較仍有顯著差異P = 0.001意大利一項(xiàng)回顧性研究納入了138例

14、由產(chǎn)KPC型碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌 (KPC-Kp) 引起的感染患者，均接受了CAZ/AVI 作為其他藥物一線治療失敗后(中位時(shí)間7天) 的挽救治療。其中109例接受了CAZ/AVI聯(lián)合至少1種有抗菌活性的藥物治療 (78.9%)。138例患者中有47例(34.1%)在感染發(fā)生后的30天死亡。其他治療方案生存率 (%)菌血癥發(fā)病天數(shù)臨床應(yīng)用2626對(duì)于產(chǎn)KPC酶CRE感染：CAZ- AVI 的治療優(yōu)于粘菌素，安全性更好圖. 隨治療進(jìn)展的調(diào)整后安全性特征：腎功能衰竭 (n = 72; 限于發(fā)生腎功能衰竭的高?；颊?，治療初始時(shí)不伴腎功能衰竭). 圖A, CAZ/AVI組 (n = 26). B,

15、粘菌素組 (n = 46).van Duin D, Lok JJ, Earley M, et al. Clin Infect Dis. 2018 Jan 6;66(2):163-171.臨床應(yīng)用治療耐藥革蘭陰性菌（GNB） 感染。復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染 （cIAI）（聯(lián)合甲硝唑）：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌、陰溝腸桿菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、弗氏檸檬酸桿菌復(fù)合體和銅綠假單胞菌。復(fù)雜性尿路感染 （cUTI）（包括腎盂腎炎）：肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、粘質(zhì)沙雷菌、奇異變形桿菌、銅綠假單胞菌和流感嗜血桿菌。醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎 （HAP/VAP）：肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌和銅綠假單胞菌。適應(yīng)癥臨床應(yīng)用本適應(yīng)癥是基于頭孢他啶單獨(dú)用藥的經(jīng)驗(yàn)以及對(duì)頭孢他啶/阿維巴坦的藥代動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)關(guān)系的分析。具有豐富治療感染性疾病經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生方可使用本品用于本適應(yīng)癥的治療。為了減少耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)并維持本品及其他抗菌藥物的有效性，本品僅適用于治療確診或