醫(yī)學(xué)專(zhuān)題藥品國(guó)際注冊(cè)基礎(chǔ)知識(shí)

1、1藥品國(guó)際注冊(cè)基礎(chǔ)知識(shí)藥品國(guó)際注冊(cè)的定義： 藥品國(guó)際注冊(cè)是指藥品出口到國(guó)外時(shí)必須獲得進(jìn)口國(guó)的許可，即獲得許可證，按照進(jìn)口國(guó)對(duì)進(jìn)口藥品注冊(cè)等級(jí)管理辦法編制相關(guān)文件，提出申請(qǐng)，遞交資料，獲得許可證的過(guò)程。 2021/7/20 星期二2. 藥品國(guó)際注冊(cè)的分類(lèi)：1) 按區(qū)域分：美國(guó)注冊(cè)（簡(jiǎn)稱(chēng)FDA注冊(cè)）；歐洲藥典委員會(huì)注冊(cè)（即COS）；出口到歐洲的某個(gè)國(guó)家（即EDMF）；世界上其它國(guó)家的注冊(cè)（如在印度，日本，南非，俄羅斯等國(guó)的注冊(cè)）。22021/7/20 星期二32) 按種類(lèi)分： FDA注冊(cè)；申請(qǐng)COS；申請(qǐng)EDMF號(hào).3) 按注冊(cè)藥品的使用對(duì)象分：人用藥注冊(cè)，即DMF注冊(cè);獸用藥注冊(cè)，即VMF注冊(cè).

2、2021/7/20 星期二3. FDA、COS和EDMF相關(guān)內(nèi)容：1) FDA的相關(guān)內(nèi)容：a. FDA 簡(jiǎn)介 FDA即美國(guó)食品與藥物管理局的英文縮寫(xiě)，全稱(chēng)US Food and Drug Administration。FDA成立于1906年，現(xiàn)有職工約7500人，其中藥品局約300人。FDA隸屬于美國(guó)衛(wèi)生教育福利部，負(fù)責(zé)全國(guó)藥品、食品、生物制品、化妝品、獸藥、醫(yī)療器械及診斷品等的管理。42021/7/20 星期二b) FDA管制要求 FDA要求所有的外國(guó)廠商（化妝品除外）在進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)以前進(jìn)行生產(chǎn)設(shè)施及產(chǎn)品注冊(cè)，以便于FDA對(duì)產(chǎn)品的全稱(chēng)跟蹤與監(jiān)控。FDA是一執(zhí)法機(jī)構(gòu)而非服務(wù)機(jī)構(gòu)。52021/7

3、/20 星期二6c) 原料藥申請(qǐng)F(tuán)DA檢查的基本流程編寫(xiě)CTD (Common Technical Document，即通用技術(shù)文件) 格式DMF文件；通過(guò)一個(gè)美國(guó)代理(商)，明確其責(zé)任，并在藥品注冊(cè)事務(wù)上與FDA聯(lián)系，向FDA遞交DMF文件，遞交DMF無(wú)需任何費(fèi)用；FDA收到DMF后，立即進(jìn)行格式審查，如果沒(méi)有問(wèn)題，會(huì)馬上給出一個(gè)DMF號(hào)；制劑用戶(hù)上市申請(qǐng)引用原料藥的DMF；原料藥廠家提供3批符合客戶(hù)標(biāo)準(zhǔn)，商業(yè)生產(chǎn)的樣品；制劑用戶(hù)進(jìn)行制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，6個(gè)月證明符合要求；制劑用戶(hù)向FDA申請(qǐng)對(duì)原料藥廠家進(jìn)行檢查；FDA檢查前DMF缺陷信的整改;2021/7/20 星期二7DMF文件遞交后，原料

4、藥廠家按ICH Q7A原料藥的GMP指導(dǎo)原則的要求對(duì)工廠進(jìn)行整改和培訓(xùn)；FDA派官員到原料藥生產(chǎn)廠家，按Q7A指南對(duì)照已上報(bào)的DMF文件，對(duì)申請(qǐng)產(chǎn)品進(jìn)行檢查。FDA官員在現(xiàn)場(chǎng)檢查的基礎(chǔ)上出具書(shū)面意見(jiàn)給生產(chǎn)廠家，并向FDA報(bào)告檢查結(jié)果；FDA審核批準(zhǔn)后將審核結(jié)果通知生產(chǎn)廠家，并輸入美國(guó)海關(guān)的管理系統(tǒng)，該原料藥即獲準(zhǔn)可以進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)；根據(jù)用戶(hù)訂單，可能需要用戶(hù)審計(jì)，該產(chǎn)品銷(xiāo)往美國(guó)市場(chǎng)；原料藥生產(chǎn)廠家每年向FDA遞交一份DMF年度修訂報(bào)告；一般每2-3年可能要接受一次復(fù)查。2021/7/20 星期二82) COS相關(guān)內(nèi)容：a.COS簡(jiǎn)介 歐盟委員會(huì)規(guī)定，任何想要進(jìn)入歐盟市場(chǎng)的原料藥，都應(yīng)該得到主管部

5、門(mén)頒發(fā)的銷(xiāo)售許可證明。歐洲藥典適用性證書(shū)(Certificate of Suitability)，簡(jiǎn)稱(chēng)COS或CEP，就是由歐洲藥典委員會(huì)批準(zhǔn)的一種原料藥質(zhì)量符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)的證書(shū)。擁有COS證書(shū)，表明該原料藥采用歐洲藥典的有關(guān)專(zhuān)論，能夠檢查藥物原料、輔料，證明其適用于藥物制劑的生產(chǎn)。2021/7/20 星期二9b. COS的目的 COS的目的是為了方便和簡(jiǎn)化異國(guó)之間的交流，保證原料藥的質(zhì)量符合最新的歐洲藥典要求。申請(qǐng)人只要獲得了COS證書(shū)，原料藥生產(chǎn)商就只需向歐洲客戶(hù)出示并提供證書(shū)復(fù)印件，歐洲客戶(hù)即可憑此COS證書(shū)復(fù)印件向歐洲藥管當(dāng)局申請(qǐng)上市，并可在35個(gè)歐洲藥典委員會(huì)成員國(guó)中的任一國(guó)上市。

6、2021/7/20 星期二10c. COS適用范圍 本程序使用于已被歐洲藥典委員會(huì)采納了其專(zhuān)論（總論和/或指定的個(gè)論）的原料藥：制造或萃取的有機(jī)或無(wú)機(jī)物質(zhì)（活性物質(zhì)的或賦形劑）；發(fā)酵制造的間接基因產(chǎn)品，是微生物的代謝物，無(wú)論該微生物菌種是用傳統(tǒng)方法還是r-DNA技術(shù)進(jìn)行修飾與否（參閱發(fā)酵產(chǎn)品個(gè)論）；有動(dòng)物瘋牛?。═SE）因子傳播風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品（參閱動(dòng)物瘋牛病因子傳播風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品規(guī)范） 此程序不適用于直接基因產(chǎn)品（蛋白質(zhì)），從人體組織，疫苗獲得的產(chǎn)品及血液產(chǎn)品和預(yù)備品。2021/7/20 星期二11d. COS申請(qǐng)基本流程按CTD格式編寫(xiě)EDMF文件；將申請(qǐng)表和申請(qǐng)文件遞交給歐盟藥品質(zhì)量指導(dǎo)委員會(huì)(E

7、DQM)，并繳納審查費(fèi)3000歐元；按指定方式向EDQM認(rèn)證秘書(shū)處寄送2批足夠量的(一般為10克左右)具有商業(yè)代表性的樣品進(jìn)行全檢；認(rèn)證秘書(shū)處核實(shí)收到的申報(bào)文件的完整性后，于八天內(nèi)寄出收函通知。并在4個(gè)月內(nèi)指定主評(píng)審專(zhuān)家和助理對(duì)文件進(jìn)行審閱；若通過(guò)審核的話(huà)，秘書(shū)處于第5個(gè)月內(nèi)作出結(jié)論并頒發(fā)COS證書(shū)；COS有效期為五年，有效期滿(mǎn)前6個(gè)月應(yīng)進(jìn)行更新；若EDQM認(rèn)為必要時(shí)，將會(huì)通知廠家接受GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查，廠家需支付檢查費(fèi)用5000歐元。 完成一個(gè)COS認(rèn)證過(guò)程大約需要兩年時(shí)間，最快也要一年半，其中編寫(xiě)COS文件大約需69個(gè)月的時(shí)間。2021/7/20 星期二123) EDMF的相關(guān)內(nèi)容a. EDM

8、F簡(jiǎn)介 歐洲藥物管理檔案(EDMF，即European Drug Master File)，是藥品制劑的制造商為取得上市許可而必須向注冊(cè)當(dāng)局提交的關(guān)于在制劑產(chǎn)品中所使用的原料藥基本情況的支持性技術(shù)文件，又稱(chēng)原料藥主文件檔案(ASMF，即Active Substance Master File)。2021/7/20 星期二13b. EDMF遞交程序根據(jù)歐洲藥物管理檔案程序的要求，EDMF只能在遞交制劑藥品上市許可申請(qǐng)時(shí)遞交。遞交的EDMF包括兩個(gè)部分：申請(qǐng)者部分(AP，即公開(kāi)部分)和限制部分(RP，即保密部分)，亦即2003年7月1日之前所謂的Open Part(OP,即公開(kāi)部分)和Closed

9、 Part(CP，即保密部分)；將EDMF的公開(kāi)部分和保密部分組成一個(gè)完整的副本由原料藥生產(chǎn)廠家直接寄給某歐洲國(guó)家的相關(guān)評(píng)審機(jī)構(gòu)；EDMF公開(kāi)部分的另一個(gè)副本由原料藥廠家提前寄給制劑藥品上市申請(qǐng)者(通常簡(jiǎn)稱(chēng)為申請(qǐng)人)，申請(qǐng)人將此公開(kāi)部分作為他們制劑上市許可申請(qǐng)文件的一部分；當(dāng)該相關(guān)評(píng)審機(jī)構(gòu)評(píng)閱并證明所遞交的EDMF號(hào)申請(qǐng)文件有效性后，向申請(qǐng)人給出EDMF號(hào)(即Reference No.);當(dāng)該藥品制劑在該國(guó)上市許可后，原料藥生產(chǎn)廠家就可以將其產(chǎn)品出口到該歐洲國(guó)家。2021/7/20 星期二14c. 企業(yè)在遞交EDMF時(shí)應(yīng)注意的問(wèn)題EDMF文件分為公開(kāi)部分和保密部分，其作用就是為了保護(hù)原料藥品生

10、產(chǎn)廠家的技術(shù)機(jī)密；保密部分的內(nèi)容對(duì)于原料藥生產(chǎn)廠家是非常有價(jià)值的技術(shù)性文件，所以不應(yīng)該提供給中間商或終端用戶(hù)；在知識(shí)經(jīng)濟(jì)時(shí)代，不僅生產(chǎn)出來(lái)的產(chǎn)品是企業(yè)的財(cái)富，知識(shí)、信息和技術(shù)機(jī)密同樣也是企業(yè)的財(cái)富；由于部分原料藥廠家對(duì)歐洲藥品注冊(cè)的了解不夠，沒(méi)有原則地應(yīng)對(duì)中間商或終端用戶(hù)的要求，而無(wú)法有效地保護(hù)自己的技術(shù)秘密。2021/7/20 星期二4. COS和EDMF間的異同點(diǎn)：152021/7/20 星期二165. ICH CTD格式的DMF :1) ICH簡(jiǎn)介及其影響ICH的全文是International Conference on Harmonization of Technical Requi

11、rements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，即“人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)”，它是由歐洲聯(lián)盟、日本和美國(guó)三方的藥品管理部門(mén)和生產(chǎn)部門(mén)組成，六個(gè)參加單位分別是：歐洲聯(lián)盟(EU)、歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)(EFPIA)、日本厚生省(MHW)、日本制藥工業(yè)協(xié)會(huì)(JPMA)、美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)和美國(guó)藥物研究和生產(chǎn)聯(lián)合會(huì)(PRMA)。ICH由指導(dǎo)委員會(huì)、專(zhuān)家工作組和秘書(shū)處組成。2021/7/20 星期二 世界各國(guó)對(duì)藥品注冊(cè)的技術(shù)要求各不相同，這不利于國(guó)際貿(mào)易及技術(shù)交流，在藥品的安全性、有效性和質(zhì)量方面得不到應(yīng)有的保證。

12、ICH打破了國(guó)與國(guó)的界限，從病人利益出發(fā)，以高科技為依托，收集來(lái)自管理部門(mén)和藥物研究開(kāi)發(fā)部門(mén)各方面專(zhuān)家的意見(jiàn)，制訂出統(tǒng)一的技術(shù)要求，這無(wú)疑有利于促進(jìn)藥品研究、開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和管理，有利于提高新藥上市的質(zhì)量。172021/7/20 星期二2) CTD Format DMF內(nèi)容CTD Format (Common Technical Document Format)，即通用技術(shù)文件格式，它是一種歐盟，日本和美國(guó)三方認(rèn)可的編寫(xiě)文件的格式。進(jìn)行FDA注冊(cè)時(shí)的DMF不分公開(kāi)部分和保密部分，所以通常所說(shuō)的DMF是指美國(guó)DMF，而歐洲D(zhuǎn)MF常稱(chēng)為EDMF。整個(gè)EDMF所要遞交的內(nèi)容如下所示：182021/7/20 星期二192021/7/20 星期二202021/7/20 星期二6. 沒(méi)有COS或EDMF的原料藥能否進(jìn)入歐洲市場(chǎng)？ 在現(xiàn)有的歐洲藥品管理制度下，任何原料藥沒(méi)有經(jīng)過(guò)EDMF登記或COS認(rèn)證，是無(wú)法合法地被歐盟成員國(guó)的制藥企業(yè)用于制劑生產(chǎn)的。 那么為什么仍然有一些歐洲用戶(hù)購(gòu)買(mǎi)沒(méi)有完成上述申請(qǐng)的原料藥呢？原因有兩種：212021/7/20 星期二1) 歐洲用戶(hù)在國(guó)外的某一加工地點(diǎn)改變其所購(gòu)買(mǎi)的原料藥的包裝和標(biāo)簽，是其轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌戏◤S家(已辦理相關(guān)手續(xù))的產(chǎn)品，然后再高價(jià)轉(zhuǎn)賣(mài)給最終用戶(hù)。這種做法本身就是非法的，風(fēng)險(xiǎn)巨大，產(chǎn)品的原產(chǎn)廠家和