細胞信號轉導的研究及其醫(yī)學應用論文

1、細胞信號轉導的研究及其醫(yī)學應用摘要：細胞信號轉導是指細胞通過胞膜或胞內受體感受信息分子的刺激，經細胞內信號轉 導系統(tǒng)轉換，從而影響細胞生物學功能的過程。水溶性信息分子及前列腺素類（脂溶性）必 須首先與胞膜受體結合，啟動細胞內信號轉導的級聯(lián)反應，將細胞外的信號跨膜轉導至胞內； 脂溶性信息分子可進入胞內，與胞漿或核內受體結合，通過改變靶基因的轉錄活性，誘發(fā)細胞特定的應答反應。在啟動細胞內信號轉導的過程中都能激活蛋白激酶，同時細胞內還存在與它們作用相反的蛋白磷酸酶，通過對蛋白質的磷酸化或去磷酸化的作用控制信號的轉導或終止；信號的發(fā)散或整合，最終完成對胞外信號的反應。因此蛋白質的磷酸化或去磷酸化是信號

2、轉導過程中的共同通路是細胞生長、發(fā)育、凋亡、癌變的調控中心。通過對細胞信號轉到的研究可以解學醫(yī)學上的問題。關鍵詞：細胞信號轉導蛋白激酶 膜受體細胞凋亡Cell signal transduction and its medical applicationsAbstract: Cellular signal transduction refers to the cell membrane or intracellular receptors through signal molecules stimulate feelings by intracellular signal transducti

3、on system conversion, thus affecting the biological function of the process. Water-soluble molecules and prostaglandins information （fat soluble） and membrane receptors must first start the intracellular signal transduction cascade, the extracellular signal transduction to the intracellular; fat-sol

4、uble molecules can be information into the intracellular, and cytoplasmic or nuclear receptors, by changing the transcriptional activity of target genes to induce cell-specific responses. Start cells in the process of signal transduction can activate protein kinase,At the same time there with their

5、intracellular protein phosphatase opposite effect, by protein phosphorylation or to phosphorylation control of signal transduction or termination; signals divergence or the integration of extracellular signals the end to complete the reaction. Therefore, protein phosphorylation or dephosphorylation

6、of signal transduction pathway is a common cell growth, development, apoptosis, cancer of control center. Go through the study of cell signaling can solve the problem of medical school. Keywords: Cellular signal transduction Protein kinase Membrane receptor Apoptosis細胞信號轉導是指細胞外因子通過與受體（膜受體或核受體）結合，引發(fā)細

7、胞內的一系列生物化學反應以及蛋白間相互作用，直至細胞生理反應所需基因開始表達、各種生物學效應形 成的過程.現(xiàn)已知道，細胞內存在著多種信號轉導方式和途徑，各種方式和途徑間又有多個層次的交叉調控，是一個十分復雜的網絡系統(tǒng)。高等生物所處的環(huán)境無時無刻不在變化，機體功能上的協(xié)調統(tǒng)一要求有一個完善的細胞間相互識別、相互反應和相互作用的機制，這一機制可以稱作細胞通訊。在這一系統(tǒng)中，細胞或者識別與之相接觸的細胞，或者識別周圍環(huán)境中存在的各種信號（來自于周圍或遠距離的細胞），并將其轉變?yōu)榧毎麅雀鞣N分子功能上的變化，從而改變細胞內的某些代謝過程，影 響細胞的生長速度，甚至誘導細胞的死亡。這種針對外源性信號所發(fā)生

8、的各種分子活性的變 化，以及將這種變化依次傳遞至效應分子，以改變細胞功能的過程稱為信號轉導（SignalTransduction）,其最終目的是使機體在整體上對外界環(huán)境的變化發(fā)生最為適宜的反應。在物 質代謝調節(jié)中往往涉及到神經-內分泌系統(tǒng)對代謝途徑在整體水平上的調節(jié)，其實質就是機體內一部分細胞發(fā)出信號，另一部分細胞接收信號并將其轉變?yōu)榧毎δ苌系淖兓倪^程。 所以，闡明細胞信號轉導的機理就意味著認清細胞在整個生命過程中的增殖、分化、代word文檔可自由復制編輯謝及死亡等諸方面的表現(xiàn)和調控方式，進而理解機體生長、發(fā)育和代謝的調控機理信號轉導并非是傳統(tǒng)想象中的一維的，直線的，單一的模式，而且非常復

9、雜的，不僅是直線的， 而且是曲線的，網絡的，甚至混沌的，同時還包括很強的定位和定量特性。所謂曲線，因為 機體內蛋白質相互作用十分復雜，一個信號不可能是單一傳導，而且有許多其它蛋白質或信號去增強它，抑制它，構成了一個信號反饋網絡，從而保證了信號傳導的精確性。如果將信號比作為一個大型機器，它在每一級傳導過程中，都會有相應的檢測機制，通過正負反饋的 調節(jié)使信號定量和定位地傳導下去。本期Science上發(fā)表文章認為 NF-KB信號由于正負反饋的調控，存在明顯的震蕩現(xiàn)象。信號轉導的震蕩是一種普遍現(xiàn)象，正負反饋地調節(jié)決定了震蕩存在的必然性，而且這種震蕩還不是我們想象中這樣簡單，信號傳導的每一級都會形成一個

10、小的反饋環(huán)，而整個信號又會形成一個大的反饋環(huán)，通過不斷地調控和震蕩，使信號精確傳導下去。可以相信，在未來幾年內，會出現(xiàn)一個理想的數(shù)學模型研究信號傳導的機理， 它將極大推動人類對信號轉導的認識。信號轉導中還存在一個定位傳導問題。細胞接受外界信號，細胞內蛋白質傳導這一信號，但信號并非遍布整個細胞，而是局限于細胞的局部。而且同一信號在細胞的不同部位，最終產生的效應也將是不同的，這種信號轉導的定位特征， 使信號轉導變得更為復雜而有趣。目前有關信號的定位研究還僅僅局限于神經細胞和心肌細胞的信號研究，但相信這種現(xiàn)象同樣存在于所有的細胞類型中。1細胞信號轉導的研究信號轉導受體受體位于細胞膜上或細胞內，核受體

11、包括管體激素受體、甲狀腺素受體、維甲酸受體。存在于細胞漿和核內。當其與配體結合后發(fā)生構象變化，能與核內靶基因中的激素反應元件結合， 激活或抑制靶基因， 調節(jié)機體的生長、發(fā)育、 生殖與參與體內的免疫與炎癥反應。能特異性識別生物活性分子并與之結合，進而引起生物學效應的特殊蛋白質，膜受體多為鑲嵌糖蛋白：胞內受體全部為 DNA結合蛋白。受體在細胞信息傳遞過程中起極為重要的作用。信號轉導 受體分為膜受體和保內受體，其中膜受體非為環(huán)狀受體，蛇型受體，單跨膜a -螺旋受體。而保內手提名于胞液或胞核，結合信號分子后，受體表現(xiàn)為反式作用因子，可結合DNA順式作用元件，活化基因轉錄及表達。包括類固醇激素受體、甲狀

12、腺激素受體等。胞內受體都是單鏈蛋白，有 4個結構區(qū)：高度可變區(qū)DNA結合區(qū) 激素結合區(qū) 絞鏈區(qū)。細胞信號轉導的主要途徑. G蛋白介導的信號轉導途徑G丫亞基組成的異三聚體在膜受體與效應器之間起中介作用。小G蛋白只具有 G功能，參與細胞內信號轉導。信息分子與受體結合后，激活不同G蛋白，有以下幾種途經：（1）腺甘酸環(huán)化酶途徑 通過激活G蛋白不同亞型，增加或抑制腺甘酸環(huán)化酶 （AC）活性， 調節(jié)細胞內cAMP濃度。cAMP可激活蛋白激酶 A （PKA）,引起多種靶蛋白磷酸化，調節(jié) 細胞功能。（2）磷脂酶途徑激活細胞膜上磷脂酶C（PLC）,催化質膜磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）水解，生成三磷酸肌醇（IP3

13、）和甘油二酯（DG）。IP3促進肌漿網或內質網儲存的 Ca2+釋放。Ca2+可作為第二信使啟動多種細胞反應。Ca2+與鈣調蛋白結合，激活 Ca2+/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶或磷酸酯酶，產生多種生物學效應。DG與Ca2+能協(xié)調活化蛋白激酶C（PKC）。1.2.2.受體酪氨酸蛋白激酶（RTPK）信號轉導途徑 受體酪氨酸蛋白激酶超家族的共同特征是受體本身具有酪氨酸蛋白激酶（TPK）的活性，配體主要為生長因子。RTPK途徑與細胞增殖肥大和腫瘤的發(fā)生關系密切。配體與受體胞外區(qū)結合后，受體發(fā)生二聚化后自身具備（TPK）活性并催化胞內區(qū)酪氨酸殘基自身磷酸化。RTPK的下游信號轉導通過多種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶

14、的級聯(lián)激活：（1）激活絲裂原活化蛋白激酶（ MAPK）, （2）激活蛋白激酶C （PKC）, （3）激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）,從而引發(fā)相應的生物學效應。.非受體酪氨酸蛋白激酶途徑此途徑的共同特征是受體本身不具有TPK活性，配體word文檔可自由復制編輯主要是激素和細胞因子。其調節(jié)機制差別很大。如配體與受體結合使受體二聚化后，可通過G蛋白介導激活 PLC- 3或與胞漿內磷酸化的 TPK結合激活PLC-丫，進而引發(fā)細胞信號轉 導級聯(lián)反應。.受體鳥甘酸環(huán)化酶信號轉導途徑 一氧化氮（NO）和一氧化碳（CO）可激活鳥昔 酸環(huán)化酶（GC）,增加cGMP生成，cGMP激活蛋白激酶 G （PKG）,磷

15、酸化靶蛋白發(fā)揮生 物學作用。細胞內受體分布于胞漿或核內，本質上都是配體調控的轉錄因子，均在核內啟動信號轉導并影響基因轉錄，統(tǒng)稱核受體。核受體按其結構和功能分為類固醇激素受體家族和甲狀腺素 受體家族。類固醇激素受體（雌激素受體除外）位于胞漿，與熱休克蛋白（HSP）結合存在， 處于非活化狀態(tài)。配體與受體的結合使 HSP與受體解離，暴露DNA結合區(qū)。激活的受體二 聚化并移入核內，與 DNA上的激素反應元件（HRE）相結合或其他轉錄因子相互作用，增 強或抑制基因的轉錄。甲狀腺素類受體位于核內，不與 HSP結合，配體與受體結合后，激 活受體并以HRE調節(jié)基因轉錄。細胞凋亡細胞凋亡是一個主動的信號依賴過程

16、，可由許多因素誘導， 如放射線照射、缺血缺氧、病毒感染、藥物及毒素等。這些因素大多可通過激活死亡受體而觸發(fā)細胞凋亡機制。死亡受體存在于細胞表面。屬于腫瘤壞死因子受體超家族，它們與相應的配體或抗體結合而活化后， 其胞漿區(qū)即可與一些信號轉導蛋白結合，其中重要的是含有死亡結構域的胞漿蛋白。它們通過死亡結構域一方面與死亡受體相連，另一方面與下游的capase蛋白酶結合，使細胞膜表面的死亡信號傳遞到細胞內。capase蛋白酶家族作為細胞凋亡的執(zhí)行者，它們活化后進一步剪切底物，如多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）該酶與DNA修復及基因完整性監(jiān)護有關， PARP被剪切后，失去正常的功能，使受其抑制的核酸

17、內切酶活性增高，裂解核小體間的 DNA ,最終引起細胞凋亡。這個過程可概括為：死亡受體含有死亡結構域的胞漿蛋白一capase蛋白酶家族一底物 PARP 染色體斷裂一細胞凋亡。不同種類的細胞在接受不同的細胞外刺 激后引起凋亡的形態(tài)學改變是高度保守的，但是它們并不是遵循同一種固定的或有規(guī)律的模式進行，而是通過各自的信號轉導途徑來傳遞胞膜上的死亡 2.細胞信號轉導異常與疾病 指細胞通過胞膜或胞內受體感受信息分子的刺激，經細胞內信號轉導系統(tǒng)轉換，從而影響細胞生物學功能的過程。水溶性信息分子及前列腺素類（脂溶性）必須首先與胞膜受體結合， 啟動細胞內信號轉導的級聯(lián)反應，將細胞外的信號跨膜轉導至胞內；脂溶性

18、信息分子可進入胞內，與胞漿或核內受體結合， 通過改變靶基因的轉錄活性，誘發(fā)細胞特定的應答反應。導致信號轉到特意的因素分別有生物學因素；理化因素；遺傳因素；免疫學因素和內環(huán)境因素無論是受體，配體或者受體后信號轉到通路的任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)故障都可能會影響到最終效 應，使細胞曾之，分化，凋亡，代謝或者功能失常，并導致疾病2.1.信息分子異常指細胞信息分子過量或不足。如胰島素生成減少，體內產生抗胰島素抗體或胰島素拮抗因子等，均可導致胰島素的相對或絕對不足，引起高血糖。受體信號轉導異常指受體的數(shù)量、結構或調節(jié)功能改變，使其不能正確介導信息分子信號的病理過程。原發(fā)性受體信號轉導異常，如家族性腎性尿崩癥是AD

19、H受體基因突變導致ADH受體合成減少或結構異常，使 ADH對腎小管和集合管上皮細胞的刺激作用減弱 或上皮細胞膜對 ADH的反應性降低，對水的重吸收降低，引起尿崩癥。 繼發(fā)性受體異常指配體的含量、pH、磷脂環(huán)境及細胞合成與分解蛋白質等變化引起受體數(shù)量及親和力的繼發(fā)性改變。如心力衰竭時，3受體對兒茶酚胺的刺激發(fā)生了減敏反應，3受體下調，是促進心力衰竭發(fā)展的因素之一。word文檔可自由復制編輯G蛋白信號轉導異常如假性甲狀旁腺機能減退癥（ PHP）是由于靶器官對甲狀旁腺激素（PTH）的反應性降低而引起的遺傳性疾病。PTH受體與Gs耦聯(lián)。PHP1A型的發(fā)病機制是由于編碼 Gs“等位基因的單個基因突變，患

20、者Gsa mRNA可比正常人降低 50%,導致PTH受體與腺甘酸環(huán)化酶（AC）之間信號轉導脫耦聯(lián)。細胞內信號的轉導異常細胞內信號轉導涉及大量信號分子和信號蛋白，任一環(huán)節(jié)異常均可通過級聯(lián)反應引起疾病。如Ca2+是細胞內重要的信使分子之一。在組織缺血-再灌注損傷過程中，胞漿 Ca2+濃度升高，通過下游的信號轉導途徑引起組織損傷。多個環(huán)節(jié)細胞信號轉導異常在疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中，可涉及多個信息分子影響多個信號轉導途徑，導致復雜的網絡調節(jié)失衡。以非胰島素依賴性糖尿病（NIDDM ）為例加以說明。胰島素受體屬于 TPK家族，受體后可激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）,啟動與代謝和生長有關的下游信號轉導過程

21、。NIDDM發(fā)病涉及胰島素受體和受體后多個環(huán)節(jié)信號轉導異常：（1）受體基因突變使受體合成減少或結構異常，受體與配體的親和力降低或受體活性降低。（2）受體后信號轉導異常：PI3K基因突變可產生胰島素抵抗，使胰島素對PI3K的激活作用減弱。同一刺激引起不同的病理反應同一刺激作用于不同的受體，從而引起不同的反應。例如感染性休克發(fā)病過程中，在同一刺激源（內毒素）作用下使交感神經興奮，若作用 于“受體，則引起動脈收縮表現(xiàn)為冷休克；若交感神經興奮激活 3受體，使動、靜脈短路開放，則表現(xiàn)為暖休克。不同刺激引起相同的病理反應不同的信號途徑之間存在廣泛交叉，不同刺激常可引起相同的病理反應或疾病。 例如心肌肥大的

22、發(fā)病過程中， 心肌負荷過重引起的機械刺激， 神經體液調節(jié)產生的去甲腎上腺素、血管緊張素等，可通過不同的信號轉導蛋白的傳遞，最終引起相同的病理反應一心肌肥大。3.細胞信號轉導異常性疾病防治的病理生理學基礎調整細胞外信息分子的水平如帕金森病患者的腦中多巴胺濃度降低，通過補充其前體L-多巴，可起到一定的療效。調節(jié)受體的結構和功能針對受體的過度激活或不足，可分別采用受體抑制劑或受體激動劑達到治療目的。調節(jié)細胞內信使分子或信號轉導蛋白目前臨床應用較多的有調節(jié)胞內鈣濃度的鈣通道阻滯劑，維持細胞cAMP濃度的3受體阻滯劑和 cAMP磷酸二酯酶抑制劑。調節(jié)核轉錄因子的水平如NF- K B的激活是炎癥反應的關鍵

23、環(huán)節(jié)，早期應用抑制NF-k B活化的藥物，對控制一些全身炎癥反應過程中炎癥介質的失控性釋放，改善病情和預后可能是有益的。4細胞信號轉到的醫(yī)學應用細胞間的協(xié)調、細胞與環(huán)境的相互作用也是由信號轉導來完成的。細胞增殖和凋亡的不平衡導致癌癥等重大疾病的發(fā)生，細胞癌變的本質是細胞信號轉導的失調?，F(xiàn)在，分子腫瘤學的發(fā)展使人們認識到，癌變是因為調控細胞的分子信號從細胞表面向核內轉導的過程中某些環(huán) 節(jié)發(fā)生病變，使細胞失去正常調節(jié)而發(fā)生的。以這些病變環(huán)節(jié)為靶點的信號轉導阻遏劑有望成為高效低毒的抗癌藥物，因為從理論上它們可以區(qū)分癌細胞和正常細胞，干擾引起癌變的根本環(huán)節(jié)，起到選擇性治療作用。與電信號傳導類似，細胞信

24、號轉導也有其統(tǒng)一性和復雜性。細胞信號轉導的多樣性和重要性也成為后基因組學和功能基因組學研究的最重要方面。在正常情況下，細胞增殖與死亡處于動態(tài)平衡中，這種平衡受到外環(huán)境和內在因子通過細胞信號轉導分子傳遞的變化影響。如腫瘤細胞的原癌基因過度表達以及抑癌基因失活等使該平衡破壞，細胞無限增殖而形成腫 瘤。阻斷腫瘤相關基因的信號轉導途徑，能誘導細胞凋亡，抑制腫瘤生長有四條細胞信號轉word文檔可自由復制編輯導途徑的異常與腫瘤的發(fā)生有密切關系，它們包括TGF 周期素途徑、p19-p53途徑、端粒酶途徑和Ras-MARP途徑。這些信號轉導途徑既獨立又相互影響，以這些信號轉導途徑中的分子為靶點可尋找新型特異性

25、抗腫瘤藥物。除此之外，還有其他一些信號轉導途徑與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有關。TGF 3及其相關生長因子(如BMP、Activin等)參與調節(jié)多種生命過程，影響多種細胞增殖、分化和凋亡。一方面，TGF- 3通過誘導細胞 G1期的阻斷而引起細胞周期的停止，從而抑制表皮細胞的增殖；另一方面，TGF 3能誘導多種腫瘤細胞，如淋巴瘤、肝癌、多發(fā)性骨髓瘤細胞的凋亡。此外， TGF- 3還能刺激細胞外基質的產生而 促進成纖維細胞的生長。近幾年的研究表明，在腫瘤發(fā)展的不同階段，TGF - 3會抑制或促 進腫瘤的發(fā)展。端粒酶的功能是把TTAGGG重復序列加到端粒上，以穩(wěn)定人干細胞、生殖細胞和腫瘤細胞 端粒的長度。端粒

26、酶陰性細胞分裂時，往往會有一些端粒序列丟失。端粒縮短后，細胞進入不可逆的生長阻止狀態(tài)，稱為“復制衰老”。研究表明，端粒酶存在于大多數(shù)腫瘤細胞中，正常細胞將端粒酶限制在細胞核內一特定區(qū)域，只有在細胞分裂、DNA端粒需要修補時，才釋放出來。細胞信號轉導分子是尋找新型抗腫瘤藥物的重要切入點，當前研究較多的這 些藥物作用靶分子主要包括蛋白酪氨酸激酶、蛋白激酶C、磷脂酰肌醇激酶、絲裂原活化蛋白激酶、法尼基轉移酶、細胞周期調控因子和核轉錄因子NF-KB等。通過對它們的調控，可以抑制腫瘤生長或提高其他抗癌藥物的療效，這些調控劑可作為新型特異性抗癌藥物。隨著新世紀的來臨，分子靶點藥物的研究逐漸深入，細胞信號轉

27、導的某些突破性研究成果使得特異性抗癌新藥的開發(fā)成為可能，且已經有許多品種進入臨床研究，并取得可喜的療效。 另外，以p53為靶點的腫瘤基因治療也是研究的熱點之一。臨床前研究表明，腺病毒轉染 p53基因，能抑制小鼠腫瘤生長，誘導腫瘤細胞凋亡，與化療藥物順鉗合用能增強療效，而 且不影響成纖維細胞的生長。臨床應用細胞信號轉導治療藥物要注意，其抗腫瘤譜不同，對不同腫瘤治療效果不同。功能基因組學和蛋白質組學的展開，必將發(fā)現(xiàn)特異性更高的細胞信號轉導分子靶點，使得抗腫瘤細胞信號轉導藥物的研究快速發(fā)展，最終達到治愈腫瘤的目的參考文獻Claire M.Wells , Arie Abo and Anne J.Rid

28、ley.PAK4 is activated via P13K in HGF-stimulated epithelial cells.Journal of Cell Science , 2002 , 115 : 3947-3956. 2. R.Hugh Daniels and Gary M.Bokoch.P21-Activated protein kinase : a crucial component of morphological signaling? Elsevier Science Ltd.0968-0004/99/$-See front matter 1999.Marinella G

29、 . Callow , Felix Clairvoyant , Shirley Zhu , et.al.Requirement for PAK4 in the Anchorage-independent Growth of Human Cancer Cell Lines. The Journal of Biological Chemistry,2002, 277(1): 550-558.Chuntao Dan, Niharika Nath , Muriel Liberto , et al.PAK5 , a New Brain-Specific Kinase , Promotes Neurite

30、 Outgrowth in NIE-115 Cells. Molecular And Cellular Biology , 2002 , 567-5775.Ge Wang Micheal WV . Preliminary study on helical CT algorithms forpatient motion estimation and compensation .IEEE Trans. Medical Imaging,1995,14(2): 2056.Minn H, Lapela M, Klemi PJ et al. Predication of surviva l withfuo

31、rin-18-fluoro deoxyglucose and PET in head and neck caner. J Nucl M ed, 1997,38: 19077.Scheinman MM. Catheter Ablation. Circulation, 1991,83 : 1489 -1498 9.Katircioglu F , Yamak B,Battalogla B, et al .Long term re sults ofmitralword文檔可自由復制編輯 valve replacement with preservation of the posterior leaflet. JHeart Valve Dis, 1996,5(3): 30210.Peredina A, Allen A. Telemedicine technology and clinical app lication. JAMA,1995,273 : 483-48811. Yick-Pang Ching, Veronica Y.L.Leong , Chi-Ming Wong , et.al.Iden