驗證的分類及適用條件

1、第三章 驗證的分類及適用條件在“藥品生產(chǎn)驗證指南”總則中FDA的專家將驗證基本上分為三大類：前驗證(Pro-spective Validation)回顧性驗證(Retrospective Validation)和再驗證(Revalidation)。在企業(yè)驗證的實踐中， 驗證還存在另一種形式，即同步驗證(C oncurrent Validation)。每種類型的驗證活動均有其特定的 適用條件。第一節(jié)前驗證前驗證通常指投入使用前必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗證。這一方式通常用于產(chǎn)品要求高， 但沒有歷史資料或缺乏歷史資料，靠生產(chǎn)控制及成品檢查不足以確保重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工 藝或過程。無菌產(chǎn)品生產(chǎn)中所

2、采用的滅菌工藝，如蒸汽滅菌、干熱滅菌以及無菌過濾應(yīng)當(dāng)進(jìn)行前驗證， 因為藥品的無菌不能只靠最終成品無菌檢查的結(jié)果來判斷。對最終滅菌產(chǎn)品而言，我國和世界其 他國家的藥典一樣，把成品的染菌率不得超過百萬分之一作為標(biāo)準(zhǔn)；對不能最終滅菌的產(chǎn)品而言， 當(dāng)置信限設(shè)在95%時，產(chǎn)品污染的水平必須控制在千分之一以下。這類工藝過程是否達(dá)到設(shè)定 的標(biāo)準(zhǔn)，必須通過前驗證一一以物理試驗及生物指示劑試驗來驗證。氨基酸以及葡萄糖類輸液產(chǎn)品生產(chǎn)中采用的配制系統(tǒng)及灌裝系統(tǒng)的在線滅菌程序應(yīng)當(dāng)前驗 證，因為企業(yè)必須有可靠的手段，在系統(tǒng)出現(xiàn)異常的微生物污染時使污染受控。凍十劑生產(chǎn)用的 中小型配制設(shè)備的滅菌，灌裝用具、工作服、手套、過

3、濾器、玻璃瓶、膠塞的滅菌以及最終可以 滅菌產(chǎn)品的滅菌，凍干劑生產(chǎn)相應(yīng)的無菌灌裝工藝都屬于前驗證的類型。前驗證是這類產(chǎn)品安全 生產(chǎn)的先決條件，因此要求在有關(guān)工藝正式投入使用前完成前驗證。新品、新型設(shè)備及其生產(chǎn)工藝的引入應(yīng)采用前驗證的方式，不管新品屬于哪一類劑型。前驗 證的成功是實現(xiàn)新工藝從開發(fā)部門向生產(chǎn)部門轉(zhuǎn)移的必要條件，它是一個新品開發(fā)計劃的終點， 也是常規(guī)生產(chǎn)的起點。對于一個新品及新工藝來說，應(yīng)注意采用前驗證方式的一些特殊條件。由 于前驗證的目標(biāo)主要是考察并確認(rèn)工藝的重現(xiàn)性及可靠性，而不是優(yōu)選工藝條件，更不是優(yōu)選處 方。因此，前驗證前必須有比較充分和完整的產(chǎn)品和工藝的開發(fā)資料。從現(xiàn)有資料的審

4、查中應(yīng)能 確信：配方的設(shè)計、篩選及優(yōu)選確已完成；中試性生產(chǎn)已經(jīng)完成，關(guān)鍵的工藝及工藝變量已經(jīng)確定，相應(yīng)參數(shù)的控制限已經(jīng)摸清；已有生產(chǎn)工藝方面的詳細(xì)技術(shù)資料，包括有文件記載的產(chǎn)品穩(wěn)定性考察資料；即使是比較簡單的工藝，也必須至少完成了一個批號的試生產(chǎn)。此外，從中試放大至試生產(chǎn)中應(yīng)無明顯的“數(shù)據(jù)漂移”或“工藝過程的因果關(guān)系發(fā)生畸變” 現(xiàn)象。為了使前驗證達(dá)到預(yù)計的結(jié)果，生產(chǎn)和管理人員在前驗證之前進(jìn)行必要的培訓(xùn)是至關(guān)重要 的。其實，適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)是實施前驗證的必要條件，因為它是一項技術(shù)性很強的工作。實施前驗證 的人員應(yīng)當(dāng)清楚地了解所需驗證的工藝及其要求，消除盲目性，否則前驗證就有流于形式的可能。 由于沒有將

5、影響質(zhì)量的重要因素列入驗證方案，或在驗證中沒有制訂適當(dāng)?shù)暮细駱?biāo)準(zhǔn)，結(jié)果驗證 獲得了一大堆所謂的驗證文件，但最終并沒有起到確立“運行標(biāo)準(zhǔn)”及保證質(zhì)量作用的事例并不 少見。第二節(jié)同步驗證同步驗證系指“在工藝常規(guī)運行的同時進(jìn)行的驗證，即從工藝實際運行過程中獲得的數(shù)據(jù)來 確立文件的依據(jù)，以證明某項工藝達(dá)到預(yù)計要求的活動”。以水系統(tǒng)的驗證為例，人們很難制造 一個原水污染變化的環(huán)境條件來考察水系統(tǒng)的處理能力并根據(jù)原水污染程度來確定系統(tǒng)運行參 數(shù)的調(diào)控范圍。又如，泡騰片的生產(chǎn)往往需要低于20%的相對濕度，而相對濕度受外界溫度及 濕度的影響，空調(diào)凈化系統(tǒng)是否符合設(shè)定的要求，需要經(jīng)過雨季的考驗。這種條件下，同步

6、驗證 成了理性的選擇。如果同步驗證的方式用于某種非無菌制劑生產(chǎn)工藝的驗證，通常有以下先決條 件：有完善的取樣計劃，即生產(chǎn)及工藝條件的監(jiān)控比較充分；有經(jīng)過驗證的檢驗方法，方法的靈敏度及選擇性等比較好；對所驗證的產(chǎn)品或工藝過程已有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗及把握。在這種情況下，工藝驗證的實際概念即是特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)，而在試生產(chǎn)性的工藝驗 證過程中，可以同時獲得兩方面的結(jié)果：-是合格的產(chǎn)品；二是驗證的結(jié)果，即“工藝重現(xiàn)性及 可靠性的證據(jù)。驗證的客觀結(jié)果往往能證實工藝條件的控制達(dá)到了預(yù)計的要求。專家們對這 種驗證方式的應(yīng)用曾有過爭議，爭議的焦點是在什么條件下可以采用這種驗證方式。在無菌藥品 生產(chǎn)工藝中采用這種驗

7、證方式風(fēng)險太大，口服制劑中一些新品及新工藝也比較復(fù)雜，采用這種驗 證方式也會存在質(zhì)量的風(fēng)險。當(dāng)然，驗證是一個技術(shù)性很強的工作，人員的素質(zhì)及設(shè)備條件將直 接影響驗證的結(jié)果和可靠性。什么條件下采用何種驗證方式，企業(yè)須根據(jù)自己的實際情況作出適 當(dāng)?shù)倪x擇。重要的問題是在制訂驗證方案并實施驗證時，應(yīng)當(dāng)特別注意這種驗證方式的先決條件， 分析主客觀的情況并預(yù)計驗證結(jié)果對保證質(zhì)量可靠性的風(fēng)險程度。第三節(jié)回顧性驗證當(dāng)有充分的歷史數(shù)據(jù)可以利用時，可以采用回顧性驗證的方式進(jìn)行驗證。同前驗證的幾個批 或一個短時間運行獲得的數(shù)據(jù)相比，回顧性驗證所依托的積累的資料比較豐富；從對大量歷史數(shù) 據(jù)的回顧分析可以看出工藝控制狀況

8、的全貌，因而其可靠性也更好?；仡櫺则炞C也應(yīng)具備若干必要的條件。這些條件包括:通常需要求有20個連續(xù)批號的數(shù)據(jù)，如回顧性驗證的批次少于20批，應(yīng)有充分理由并 對進(jìn)行回顧性驗證的有效性作出評價；檢驗方法經(jīng)過驗證，檢驗的結(jié)果可以用數(shù)值表示并可用于統(tǒng)計分析；批記錄符合GMP的要求，記錄中有明確的工藝條件。不難理解，沒有明確的工藝條件 下的數(shù)據(jù)是無法用作回顧性驗證的。以最終混合而言，如果沒有設(shè)定轉(zhuǎn)速，沒有記錄最終混合的 時間，那么相應(yīng)批的檢驗結(jié)果就不能用于統(tǒng)計分析。又如，成品的結(jié)果出現(xiàn)了明顯的偏差，但批 記錄中沒有任何對偏差的調(diào)查及說明，這類缺乏可追溯性的檢驗結(jié)果也不能用作回顧性驗證；有關(guān)的工藝變量必須

9、是標(biāo)準(zhǔn)化的，并一直處于控制狀態(tài)。如原料標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝的潔凈 級別、分析方法、微生物控制等。同步驗證、回顧性驗證通常用于非無菌工藝的驗證。一定條件下二者可結(jié)合使用。在移植一 個現(xiàn)成的非無菌產(chǎn)品時，如已有一定的生產(chǎn)類似產(chǎn)品的經(jīng)驗，則可以以同步驗證作為起點，運行 一段時間，然后轉(zhuǎn)入回顧性驗證階段。經(jīng)過一個階段的正常生產(chǎn)后，將生產(chǎn)中的各種數(shù)據(jù)匯總起 來，進(jìn)行統(tǒng)計及趨勢分析。這些數(shù)據(jù)和資料包括：批成品檢驗的結(jié)果；批生產(chǎn)記錄中的各種偏差的說明；中間控制檢查的結(jié)果；各種偏差調(diào)查報告，甚至包括產(chǎn)品或中間體不合格的數(shù)據(jù)等。系統(tǒng)的回顧及趨勢分析常常可以揭示工藝運行的“最差條件”，預(yù)示可能的“故障”前景。 回顧性工

10、藝驗證還可能導(dǎo)致“再驗證”方案的制訂及實施?；仡櫺怨に囼炞C通常不需要預(yù)先制訂 驗證方案，但需要一個比較完整的生產(chǎn)及質(zhì)量監(jiān)控計劃，以便能夠收集足夠的資料和數(shù)據(jù)對生產(chǎn) 和質(zhì)量進(jìn)行回顧性總結(jié)。第四節(jié)再驗證所謂再驗證，系指一項生產(chǎn)工藝、一個系統(tǒng)或設(shè)備或者一種原材料經(jīng)過驗證并在使用一個階 段以后，旨在證實其“驗證狀態(tài)”沒有發(fā)生漂移而進(jìn)行的驗證。根據(jù)再驗證的原因，可以將再驗 證分為下述三種類型：藥監(jiān)部門或法規(guī)要求的強制性再驗證；發(fā)生變更時的“改變”性再驗證；每隔一段時間進(jìn)行的“定期”再驗證。一、強制性再驗證和檢定強制性再驗證/檢定包括下述幾種情況：無菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗（WHO GMP指南的要求）；計量

11、器具的強制檢定，包括：計量標(biāo)準(zhǔn)，用于貿(mào)易結(jié)算，安全防護(hù)、醫(yī)療衛(wèi)生、環(huán)境 監(jiān)測方面并列入國家強制檢定目錄的工作計量器具。此外，一年一次的高效過濾器檢漏也正在成為驗證的必查項目。二、改變性再驗證藥品生產(chǎn)過程中，由于各種主觀及客觀的原因，需要對設(shè)備、系統(tǒng)、材料及管理或操作規(guī)程 作某種變更。有些情況下，變更可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成重要的影響，因此，需要進(jìn)行驗證，這類驗 證稱為改變性再驗證。例如：原料、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的改變或產(chǎn)品包裝形式（如將鋁塑包裝改為瓶裝）的改變；工藝參數(shù)的改變或工藝路線的變更；設(shè)備的改變；生產(chǎn)處方的修改或批量數(shù)量級的改變；常規(guī)檢測表明系統(tǒng)存在著影響質(zhì)量的變遷跡象。上述條件下，應(yīng)根據(jù)運行和變更情況以及對質(zhì)量影響的大小確定再驗證對象，并對原