芳胺以及芳烴胺類藥物分析

1、關(guān)于芳胺及芳烴胺類藥物的分析第一張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 芳胺類藥物指氨基直接與苯環(huán)相連。 芳胺類* : 酰胺類、對氨基苯甲酸酯類 苯乙胺類 氨基醚衍生物芳烴胺類藥物指氨基在烴基側(cè)鏈上。第二張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月1.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 苯胺酰基衍生物，酰胺基鄰位或?qū)ξ挥腥〈?。第一?jié) 芳胺類藥物的分析一、酰胺類第三張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月代表藥物有：對乙酰氨基酚鹽酸利多卡因第四張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月2性質(zhì)：利多卡因，酰胺基鄰位上有兩個(gè)甲基，有很大空間位阻，水解較為困難。（利多卡因在80%的硫酸溶液中加熱才能水解） 水解后可發(fā)生

2、重氮化反應(yīng)具有酰胺結(jié)構(gòu)共性。水解成芳伯氨基，發(fā)生重氮化偶合反應(yīng)。第五張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 堿性利多卡因側(cè)鏈中具有叔氨N原子，顯弱堿性，能與酸成鹽，且能與生物堿沉淀試劑或重金屬離子反應(yīng)。 與FeCl3反應(yīng)具有酚羥基或水解后能產(chǎn)生酚羥基（對 乙酰氨基酚），可與FeCl3作用呈色。 紫外吸收具有苯環(huán)結(jié)構(gòu)，有紫外吸收。第六張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月二、對氨基苯甲酸酯類具有對氨基苯甲酸酯基本結(jié)構(gòu)。具有游離的芳伯氨基。1結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：第七張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月代表藥物有： 鹽酸普魯卡因苯佐卡因鹽酸丁卡因第八張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月2性

3、質(zhì)： 具有芳伯氨基，發(fā)生重氮化或重氮化-偶合反應(yīng) 堿性具有脂烴胺側(cè)鏈堿性，能與生物堿沉淀試劑發(fā)生反應(yīng)。第九張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 具有酯的結(jié)構(gòu)，容易水解。 紫外吸收具有苯環(huán)結(jié)構(gòu)，有紫外吸收。第十張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月三、鑒別反應(yīng)1、重氮化-偶合反應(yīng)具有芳伯氨基藥物，如鹽酸普魯卡因等，在酸性溶液中與NaNO2TS發(fā)生重氮化反應(yīng)，再與堿性-萘酚偶合產(chǎn)生紅色偶氮化合物。具有潛在芳伯氨基，如對乙酰氨基酚，水解后可得芳伯氨基，能發(fā)生類似反應(yīng)。第十一張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 鹽酸丁卡因（芳香第二胺結(jié)構(gòu)）與NaNO2作用生成乳白色N-亞硝基化合物沉淀

4、。第十二張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月2、三氯化鐵反應(yīng)具有酚羥基（如對乙酰氨基酚），可 與FeCl3TS作用顯藍(lán)紫色。3、與生物堿沉淀試劑反應(yīng)具有烴胺側(cè)鏈，與生物堿沉淀試劑反應(yīng).根據(jù)沉淀顏色或測定沉淀熔點(diǎn)進(jìn)行鑒別。常用生物堿沉淀試劑：氯化金試液, 碘試液,碘化汞鉀試液,苦味酸試液等。第十三張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月4、與重金屬離子反應(yīng)(1)與銅離子的反應(yīng)(2)與鈷鹽反應(yīng)第十四張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月5羥肟酸鐵的反應(yīng)具有酰胺結(jié)構(gòu)，被H2O2氧化成羥肟酸，羥肟 酸與FeCl3反應(yīng)生成紫紅色羥肟酸鐵，隨即 變?yōu)榘底厣磷睾谏?。如鹽酸普魯卡因胺。具有酰胺結(jié)

5、構(gòu)的藥物羥肟酸羥肟酸鐵第十五張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月6、水解產(chǎn)物的反應(yīng)(1)苯佐卡因的鑒別試驗(yàn)第十六張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月(2).鹽酸普魯卡因的鑒別試驗(yàn) 第十七張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月三雜質(zhì)檢查1、對乙酰氨基酚雜質(zhì)檢查 對乙酰氨基酚中除檢查酸度、氯化物、硫酸鹽、重金屬、水分、熾灼殘?jiān)纫话汶s質(zhì)外，還需要檢查：乙醇溶液的澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)（對氯乙酰苯胺） 、對氨基酚等特殊雜質(zhì)。第十八張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月對乙酰氨基酚以對硝基氯苯為原料合成。第十九張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月(1)乙醇溶液的澄清度與顏色對

6、乙酰氨基酚易溶于乙醇中，如乙醇液不澄清或有顏色，則說明有雜質(zhì)存在。生產(chǎn)工藝用鐵粉作還原劑，如帶入成品，則導(dǎo)致對乙酰氨基酚乙醇溶液產(chǎn)生渾濁。中間體對氨基酚有色氧化物在乙醇中顯橙紅色或棕色。 第二十張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月（2）有關(guān)物質(zhì)（對氯乙酰苯胺） 副反應(yīng)副副反應(yīng)對硝基氯苯為原料合成對乙酰氨基酚時(shí)，如發(fā)生這樣的副反應(yīng)就能夠引入對氯乙酰苯胺。副反應(yīng)第二十一張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月TLC法 樣品液 對照液對氯乙酰苯胺乙醚溶液（50g/ml） 分離系統(tǒng)硅膠GF254氯仿-丙酮-甲苯（1352）第二十二張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 限量: 點(diǎn)樣量樣品液

7、：200l 點(diǎn)于硅膠GF254薄層板上對照液：40l 判斷在254nm波長紫外燈下觀察，供試品與對照品主斑點(diǎn)Rf值相同的斑點(diǎn)比較,不得超過其大小與顏色。第二十三張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月(3)對氨基酚制備中乙?；煌耆蛸A存不當(dāng)發(fā)生水解都能引入對氨基酚檢查原理：對氨基酚在堿性條件下，與亞硝基鐵氰化鈉作用，生成藍(lán)色絡(luò)合物，與對照液比較判斷對氨基酚的限量。 第二十四張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月檢查方法：限量：0.005%第二十五張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月四、含量測定1亞硝酸鈉滴定法 原理具有芳伯氨基藥物，在酸性條件下與NaNO2反應(yīng)生成重氮鹽，根據(jù)消耗

8、NaNO2量，計(jì)算出含量。潛在芳伯氨基藥物，如芳酰氨基、硝基等，可先水解或還原，得芳伯氨基后，再進(jìn)行測定。 第二十六張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十七張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 操作中的主要條件重氮化反應(yīng)屬于分子反應(yīng)滴定液NaNO2及反應(yīng)生成的重氮 鹽都不穩(wěn)定反應(yīng)速度受多種因素影響第二十八張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第一步反應(yīng)速度比較慢，而后兩步反應(yīng)速度則比較快。反應(yīng)速度與藥物結(jié)構(gòu)的關(guān)系重氮化反應(yīng)機(jī)制：第二十九張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月a. 當(dāng)苯環(huán)上特別是氨基鄰位或?qū)ξ簧嫌形娀鶗r(shí),如吸電基通過誘導(dǎo)效應(yīng)使氨基 上電子云密度降低，從而

9、堿 性降低，游離芳伯胺濃度增 大，所以反應(yīng)速度就快。等可使氨基的堿性降低，重氮化反應(yīng)速度加快。第三十張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月b.當(dāng)在苯環(huán)上有供電基時(shí)，則使反應(yīng)速度降低。如 等。供電基能使氨基堿性增強(qiáng)，這樣氨 基成鹽的機(jī)會就增大，游離芳伯胺 的濃度就減小，所以反應(yīng)速度就慢。第三十一張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月反應(yīng)速度與酸及酸度的關(guān)系a. 酸的種類重氮化反應(yīng)在HBr、HCl、H2SO4中反應(yīng)速度是 HBrHClH2SO4 K1比K2大300倍 第三十二張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月用HBr時(shí)，生成NOBr量大，反應(yīng)速度快。但HBr價(jià)格貴，用鹽酸代替，為加

10、快反應(yīng)速度，需加入KBr（催化劑）。產(chǎn)生HBr與HNO2反應(yīng)，可生成大 量NOBr，加快反應(yīng)速度。第三十三張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月b. 鹽酸的用量理論上: 芳胺鹽酸11mol 實(shí)際上: 芳胺鹽酸12.56mol原因：強(qiáng)酸性可加速反應(yīng)重氮鹽在酸性下穩(wěn)定酸性下避免副反應(yīng)發(fā)生。 第三十四張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月如鹽酸量增加，則反應(yīng)向左進(jìn)行。如鹽酸濃度太大，反到會使游離芳伯氨的量減小（成鹽），而影響重氮化反應(yīng)速度，使反應(yīng)速度減慢。如酸度不足則沒反應(yīng)的芳胺與生成的重氮鹽產(chǎn)生偶氮氨基化合物，而影響測定結(jié)果。第三十五張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月反應(yīng)速度與滴定

11、時(shí)溫度的關(guān)系一般，溫度升高反應(yīng)速度加快。但重氮化反應(yīng)所生成的重氮鹽不穩(wěn)定，溫度升高重氮鹽分解速度也加快。另外，溫度高時(shí)，滴定液亞硝酸鈉也容易分解逸失，而影響測定結(jié)果。所以，重氮化反應(yīng)應(yīng)在低溫條件下進(jìn)行。第三十六張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月中國藥典規(guī)定：在30C以下，把滴定管尖端插入液面下 處進(jìn)行滴定。在滴定時(shí)一邊攪拌一邊加入大部分標(biāo)準(zhǔn)溶液。到近終點(diǎn)時(shí)把滴定管提出液面，用水沖洗后再繼續(xù)滴定至終點(diǎn)。標(biāo)準(zhǔn)溶液在液面下加入，可避免NaNO2揮發(fā)。第三十七張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月反應(yīng)速度與滴定速度的關(guān)系重氮化反應(yīng)屬分子反應(yīng)，反應(yīng)速度比較慢，滴定速度不能過快。尤其是近終點(diǎn)時(shí)

12、，更要慢慢地滴定。近終點(diǎn)時(shí)，游離芳伯胺濃度非常低，反應(yīng)速度就更慢了。所以，每加一滴標(biāo)準(zhǔn)液后，要攪拌15分鐘后再判斷終點(diǎn)。第三十八張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 指示終點(diǎn)的方法重氮化滴定法指示終點(diǎn)的方法有: 永停法 電位法 外指示劑法 內(nèi)指示劑法我國藥典主要采用永停滴定法指示終點(diǎn) 第三十九張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月永停法原理：在被測溶液中插入兩個(gè)相同鉑電極，在兩個(gè)電極間加10200mV電壓，并且在回路中串聯(lián)一個(gè)靈敏的檢流計(jì)（10A9/格）。當(dāng)用NaNO2滴定時(shí)，在終點(diǎn)前回路中沒有電流，電流計(jì)指針指零。當(dāng)?shù)竭_(dá)滴定終點(diǎn)時(shí)，由于溶液中有微過量的NaNO2，使得在兩個(gè)電極上發(fā)

13、生氧化還原反應(yīng)第四十張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 陽 極：導(dǎo)致在兩電極間有電子流動，從而回 路中有電流產(chǎn)生，使得電流計(jì)指針發(fā) 生偏轉(zhuǎn)并且不再返回零點(diǎn)。陰 極：第四十一張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月電位法在被測溶液中插入甘汞-鉑電極，到達(dá)滴定終點(diǎn)時(shí)，溶液中稍過量的NaNO2使電位產(chǎn)生突躍，從而指示終點(diǎn)。USP采用這個(gè)方法指示終點(diǎn)。第四十二張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月外指示劑法淀粉-KI糊劑或試紙?jiān)恚?當(dāng)達(dá)到滴定終點(diǎn)時(shí)，溶液中稍過量 的NaNO2在酸性條件下氧化KI析出I2， I2遇淀粉顯藍(lán)色。第四十三張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月使用方法：滴

14、定時(shí)，把淀粉-KI試液滴在白磁板上，用玻璃棒蘸取少量被滴定的溶液，在白磁板上劃，如果立即出現(xiàn)藍(lán)色即已到滴定終點(diǎn)。第四十四張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月外指示劑法的缺點(diǎn)：由于滴定的溶液是強(qiáng)酸性，KI遇光能被空氣氧化析出碘，所以，在沒有達(dá)到終點(diǎn)時(shí)，就有可能呈現(xiàn)藍(lán)色，而造成誤判。由于經(jīng)常蘸取溶液進(jìn)行試驗(yàn)，可造成滴定液的損失而帶來誤差。方法難掌握。第四十五張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月內(nèi)指示劑法內(nèi)指示劑法指示終點(diǎn)，操作簡便，但生成重氮鹽一般都帶有顏色，干擾指示劑顏色變化的觀察，尤其是顏色很深時(shí)，更是這樣。在重氮化滴定法中，內(nèi)指示劑法應(yīng)用不是很廣泛。第四十六張，PPT共五十五頁，

15、創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) 苯乙胺類藥物分析一結(jié)構(gòu)特點(diǎn)具有烴胺側(cè)鏈，屬于芳烴胺類藥物。多數(shù)在苯環(huán)上有12個(gè)羥基取代基。如在苯環(huán)3、4位上有羥基取代，則為兒茶 酚胺類藥物。第四十七張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月代表藥物 腎上腺素去甲腎上腺素第四十八張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月二性質(zhì)：1. 易被氧化鄰苯二酚或苯酚結(jié)構(gòu)，易被氧化呈色。3. 具有旋光性 具有手性碳原子，具有光學(xué)活性。2. 顯堿性 具有烴胺側(cè)鏈，顯弱堿性。能與酸成鹽。 第四十九張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月三鑒別試驗(yàn) 1.氧化反應(yīng)區(qū)別腎上腺素和去甲腎上腺素。第五十張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月2. 三氯化鐵反應(yīng)： 在0.1mol/L鹽酸中與Fe3+顯翠綠色，加氨試液后，顯紫色或紫紅色四、腎上腺素中腎上腺酮的檢查（講過）五、含量測定（一） 非水溶液滴定法（二） 溴量法第五十一張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月