制藥用水美國USP附錄翻譯稿件

1、 制藥用水(USP31-NF28附錄)在生產(chǎn)、加工、配制藥品(Compendialarticles)時，水是最為廣泛使用的物質(zhì)、原料或成份。這就要對這類水進行微生物質(zhì)量控制。因為在水的純化、貯存和分配過程中，水中的微生物可能發(fā)生增殖。如水是用在最終成品，這些微生物或其代謝產(chǎn)物必然會引起不良結(jié)果。如水用在生產(chǎn)藥物早期階段，以及作為制備各種不同類別純水的進水，則必須符合環(huán)境保護局(EnvironmentalProtectionAgencyEPA)發(fā)布的國家基本飲用水規(guī)定(NationalPrimaryDrinkingWaterRegulationsNPDWR)(40CFR141)。歐洲共同體或日本

2、的有關(guān)飲用水規(guī)定也可適用。這些規(guī)定保證水中不存在大腸桿菌(coliforms)。如經(jīng)確定該菌來自糞便，則可預示或標示可能有糞便源的其他微生物，包括病毒，對人可能是致病的。另一方面，符合國家飲用水標準并不排除有其他微生物的存在。這類微生物對公眾衛(wèi)生健康不是一件重大事件，但是如果存在的話，可能對藥物或制劑產(chǎn)品構(gòu)成危害或被認為不應有的。由于這些原因，藥用水有許多不同級別。水的類別飲用水(DrinkingWater)在藥學中未有專論涉及飲用水這一品種，但必須符合EPANPDWR的質(zhì)量標準或者符合歐共體或日本的相類似的規(guī)定。飲用水可來自不同的水源，包括公用水生產(chǎn)設施，私人供水設施(如井)，或者是混合供水

3、源。在化學合成的早期階段以及早期階段的藥品生產(chǎn)設備的清洗可用飲用水，飲用水是生產(chǎn)藥用水的規(guī)定水源，飲用水的質(zhì)量可隨季節(jié)變化而變化，藥用水的生產(chǎn)工序設計時必須考慮這一特點。純水(PurifiedWater)純水(用USP純水)是生產(chǎn)法定制劑的一個輔料，用于某些設備的清洗；以及用于一些原料藥的制備。純水必須符合離子和有機化學純度的規(guī)定要求而且必須防止微生物的增殖。純水的制備是用飲用水作為進水的，是用單元操作方法，如去離子化、蒸餾、離子交換、反滲透、過濾或其他合適的方法純化的，純水系統(tǒng)必須經(jīng)過驗證。在常規(guī)條件下生產(chǎn)，貯存和循環(huán)的純水系統(tǒng)是易于形成粘著的微生物膜，這種膜可能是出水中活的微生物或內(nèi)毒素量

4、超過標準的根源。純水系統(tǒng)需要經(jīng)常消毒并作微生物監(jiān)測以保證水在使用點的微生物質(zhì)量。無菌純水(SterilePurifiedWater)無菌純水是純水經(jīng)包裝并使其無菌。無菌純水是用在制備非注射用劑型，這種制劑需要用無菌的純水。注射用水(WaterforInjection)注射用水(見USP)是生產(chǎn)注射劑的一個成分以及清洗某些設備以及制備有些原料藥時使用的。這一類水的進水為飲用水，可能已經(jīng)初步的純化，但最后要經(jīng)過蒸餾或反滲透處理。注射用水必須符合純水的所有化學規(guī)定要求，此外還須符合細菌內(nèi)毒素的檢測85要求。注射用水還必須防止微生物污染。注射用水生產(chǎn)、貯存和分配的系統(tǒng)的設計必須防止微生物污染和形成細菌

5、內(nèi)毒素而且該系統(tǒng)必須經(jīng)驗證。無菌注射用水(SterileWaterforInjection)無菌注射用水(見USP)是注射用水經(jīng)包裝并使其無菌。無菌注射用水是用于臨時配方并作為無菌件發(fā)貨的。無菌注射用水也可用作注射產(chǎn)品的稀釋劑。無菌注射用水以單一劑量容器包裝，每件不超過1升。注射用制菌水(BacteriostaticWaterforInjection)注射用制菌水(見USP)是無菌注射用水，加有一種或一種以上的制菌劑。注射用制菌水是用作無菌制品的稀釋劑，其包裝可以為單一劑量或多劑量容器，容器容積不超過30ml。無菌透析水(SterileWaterforIrrigation)無菌透析水(見USP

6、)是注射用水用單一劑量容器包裝，容量超過1升，目的是可以快速發(fā)放并使其無菌。無菌透析水不需符合小針劑微粒(ParticulateMatter)檢測的規(guī)定要求。無菌吸入水(SterileWaterforInhalation)無菌吸入水(見USP)是注射用水，經(jīng)包裝并使其無菌。無菌吸入水是在吸入器中使用的并用于吸入溶液的配制。水的純化貯存和分配系統(tǒng)的驗證和鑒定確定藥用水純化，貯存及分配系統(tǒng)的可靠性(Dependability)需要有適當?shù)谋O(jiān)測和觀察時期。通常在保持純水和注射用水的化學純度上遇到的問題很少。然而，要始終如一的符合確立的微生物質(zhì)量標準就較為困難。在每一抽樣點確定了運行標準后，典型的方案

7、是要對主要生產(chǎn)點每天抽樣和檢驗，至少要進行一個月。驗證是一種方法以高度保證這一特定方法可始終如一的生產(chǎn)出符合所制定的規(guī)定要求，并記錄成文。驗證要確定重要的生產(chǎn)參數(shù)及其運行范圍。驗證方案要鑒定設計、安裝、運行以及設備性能。在生產(chǎn)系統(tǒng)已確定，就要經(jīng)過：安裝鑒定(IQ,InstallationQualification)；運行鑒定(0Q,OperationalQualification)及性能鑒定(PQ,PerformanceQualification),圖1例示典型的水系統(tǒng)驗證周期的圖解說明。水系統(tǒng)的驗證方案包括下列步序：確定質(zhì)量標準及運行參數(shù)。確定適用于從現(xiàn)有水源生產(chǎn)所需質(zhì)量水的生產(chǎn)系統(tǒng)及其輔助

8、系統(tǒng)。確定設備,控制和監(jiān)測技術(shù)。制定安裝鑒定IQ，包括儀器設備的校驗，檢查證實圖紙正確描述了水系統(tǒng)的結(jié)構(gòu),而且在必要時要有特定檢驗來證實安裝符合設計要求。制定運行鑒定0Q,包括測試和檢查以證實設備，警戒系統(tǒng)裝置以及控制器運行可靠,而且制定了合適的警戒和行動限值。這一階段的鑒定可能與下一步的鑒定內(nèi)容有重復。制定預期的運行性能鑒定以確證重大生產(chǎn)參數(shù)的運行范圍的適用性。要完成進行時或后進行的性能鑒定,以證明系統(tǒng)在一定期間運行的重現(xiàn)性。在這一驗證階段,要證實主要質(zhì)量和運行參數(shù)的警戒和行動限值。要增補持續(xù)驗證方案(也稱作連續(xù)驗證周期),包括水系統(tǒng)更動的管理方法以及實施有計劃的預防性維修保養(yǎng),包括儀器設備

9、的再校驗。此外持續(xù)驗證包括重大生產(chǎn)參數(shù)的監(jiān)測方法及改正措施計劃。制定定期審閱水系統(tǒng)運行性能和再鑒定。做好文件工作及按步序18的編寫。 圖1水系統(tǒng)的驗證周期 藥用水系統(tǒng)特殊用途的水的質(zhì)量是由其使用要求決定的。圖2說明了不同藥用用途水處理的隨后加工方法。圖3特定藥用水的水質(zhì)要求。這些圖解可用來確定特定用水的規(guī)圖2藥用用途的水純水及注射用水系統(tǒng)生產(chǎn)純水和注射用水系統(tǒng)的設計、安裝和運行，包括類似的組件、管理控制方法和生產(chǎn)方法，這兩種水質(zhì)量上的差異只是注射用水有細菌內(nèi)毒素的規(guī)定以及在生產(chǎn)方法上至少在最后的制備步序有差別。質(zhì)量要求上相似，在設計水系統(tǒng)時就有許多共同處以符合兩者的要求。關(guān)鍵差別是水系統(tǒng)的控制

10、程度以及最后的純化步序以保證除去細菌和細菌內(nèi)毒素。生產(chǎn)藥用水要使用順序的單元操作（加工步序），這些操作表達了水的特定質(zhì)量并保護隨后處理步序的運行。用來生產(chǎn)注射用水的最后單元操作限定為蒸餾法及反滲析。蒸餾法有悠久的歷史，且工作性能可靠，并可作為生產(chǎn)注射用水的單元操作加以驗證。其他生產(chǎn)技術(shù)，如超濾，可用于生產(chǎn)注射用水但從目前來說這一方法的經(jīng)驗不是眾所周知的。驗證方案的設計應確定系統(tǒng)的適用性并可從而徹底了解純化方法，運行條件范圍，所需的預處理以及可能的故障方式。驗證方案還必須證明監(jiān)測計劃的有效性并確定持續(xù)驗證的規(guī)定要求。用中型裝置進行試驗對確定運行參數(shù)以及預期水質(zhì)和鑒別故障方式可能是有價值的。然而特

11、定單元的運行鑒定只可以作為安裝運行系統(tǒng)驗證的部分內(nèi)容。選擇水系統(tǒng)的特定單元運行和設計特征應考慮進水質(zhì)量，此后生產(chǎn)步序所選用的技術(shù)，水分配系統(tǒng)的范圍和復雜程度以及有關(guān)文件的要求。例如，在設計注射用水系統(tǒng)時，最后生產(chǎn)（蒸餾或反滲析）必須要有有效地降低細菌內(nèi)毒素的能力，而且必須經(jīng)過驗證。下面是對所選單元操作及其運行和驗證有關(guān)事項作簡要說明。這一綜述是不夠全面的，并未對所有的單元操作加以討論，也沒有述及所有可能潛在的問題。目的是突出的問題要有利于水系統(tǒng)的驗證，重點是有關(guān)設計、安裝、運行、維修保養(yǎng)和監(jiān)測參數(shù)等。過濾技術(shù)在水系統(tǒng)中起著重要的作用，而且過濾單元有各種不同的設計和不同的應用。去除效率相差很大，

12、從大型水系統(tǒng)的粗過濾器，如顆粒無煙煤、石英砂、黃沙和小型水系統(tǒng)的深層過濾筒，到控制細小微粒的薄膜過濾器。單元濾器和系統(tǒng)的構(gòu)造對過濾介質(zhì)類別以及在生產(chǎn)過程中的位置有很大差別（。薄膜過濾器使用將在后面章節(jié)討論）顆?；蛲彩竭^濾是用在預過濾的。它們能除去供水的固體雜質(zhì)，防止下流水系統(tǒng)組件遭到污染。污染會阻礙設備的運行性能以及縮短使用壽命。過濾介質(zhì)中形成隙道，淤泥堵塞，微生物增長以及過濾介質(zhì)的損失可影響深層過濾器工作性能和出水?？刂拼胧┯斜O(jiān)測壓力和流動、反沖洗、消毒以及替換過濾介質(zhì)。設計中一個重要考慮內(nèi)容為濾器對徑大小以防止由于水流速不當而形成隙縫或介質(zhì)損失。活性炭床可吸收低分子量的有機物和氧化添加物,

13、并把其從水中除去，如氯化物?；钚蕴看彩怯脕磉_到有些質(zhì)量標準的，可防止與下流的不銹鋼表面，樹脂和膜反應。有關(guān)活性炭床主要關(guān)注的運行內(nèi)容為有利于微生物生長的傾向，可能因壓力引起隙道，不能就地再生以及炭細粒、有機物、內(nèi)毒素和細菌的散落?？刂拼胧橛羞m當高的水流速，用熱水或蒸汽消毒，反沖洗，檢驗吸著力以及替換活性炭?？梢杂没瘜W添加劑和可再生的有機清除裝置等技術(shù)來取代活性炭床。 用途原料藥(BPC)劑型是原料藥是用作制備注射用是劑型是注射用嗎?是嗎?內(nèi)毒素在以后少序會除去用控制內(nèi)毒素和微生物的水否的水是否適用于生產(chǎn)步序?否是是否生物?需要控制微使用與原料藥相一致的水NPDWR使用NPDWR水.使用NPD

14、WR水控制微生物USPIIUSP注純水II射用水(WFI)*如果加入水后不再有滅菌一步，無菌原料藥或無菌制劑用水必須使其無菌+內(nèi)毒素的去除可以發(fā)生在水處理或在原料藥生產(chǎn)過程。+微生物控制可以發(fā)生在水處理或原料藥生產(chǎn)過程。NPDWR水符合EPA國家基本飲用水法規(guī)的水。圖3藥用水的選定化學添加劑是在水系統(tǒng)中用氯化物和臭氧控制微生物的,有利于用絮狀劑除去混懸固體，除去氯化物，調(diào)節(jié)pH和除去碳酸化合物，但要有隨后步序除去所加的化學物。在系統(tǒng)設計中包括監(jiān)測方案應考慮控制添加劑及隨后的監(jiān)測控制以保證除去添加劑及其反應產(chǎn)物。有機清除裝置是用大網(wǎng)絡陰離子交控樹脂，能從水中除去有機物質(zhì)和內(nèi)毒素。這種樹脂可用適當

15、的殺菌堿液再生。運行所應注射事項為清除能力以及樹脂碎片的散落，控制措施有：出口水的檢測，監(jiān)測水系統(tǒng)的運行工作性能以及在下流用過濾器除去樹脂細粒。水軟化劑除去鈣鎂等陽離子。這些離子會干擾下游的生產(chǎn)加工設備的性能，如反滲析膜，去離子柱以及蒸餾裝置等。水軟化樹脂床是用氯化鈉溶液再生的。需要注意的是微生物增殖，由于水流速不當而引起的隙縫、樹脂有機污物、樹脂碎裂、以及再生用的氯化鈉溶液的污染?？刂拼胧┯校涸谟盟可贂r把水循環(huán)，定期對樹脂和鹽水系統(tǒng)進行消毒，用微生物控制裝置（如紫外光和通氯），合適的再生頻次，出口水的監(jiān)測（硬度）以及把下游水過濾除去樹脂細粒。去離子（DI）,電去離子（EDI）及電滲析（ED

16、R）是除去陰、陽離子以提高水的化學質(zhì)量的有效方法。DI去離子系統(tǒng)有帶電荷的樹脂，需要用酸和堿進行定期再生。陽離子樹脂是用鹽酸或硫酸再生，是用氫離子取代已俘獲的陽離子。陰離子樹脂是用氫氧化鈉或氫氧化鉀再生，是用氫氧離子取代已俘獲的負離子。這種再生化學物都有殺菌作用，是控制微生物的一種方法。去離子系統(tǒng)的設計應是陰、陽離子分開或使其成為混合床，可再生的樹脂床也可用于這一目的。EDI電去離子系統(tǒng)是混合樹脂，選擇性透析膜和充電的混合體，使水流動，（水和廢棄濃縮液）連續(xù)進行并不斷再生。水既進入樹脂區(qū)也進入廢棄濃縮區(qū)。當水流經(jīng)樹脂時，就去離子而成為所要的水。樹脂起著導體的作用，使產(chǎn)生電位差，將俘獲的陰、陽離

17、子流經(jīng)樹脂及合適的膜，把其濃縮并在廢水流除去。電位差也使樹脂區(qū)的水（產(chǎn)品水）電離成氫和氫氧離子。這就使樹脂可不斷再生而不需再生添加劑。EDR電滲析的生產(chǎn)方法相似，只用電流和選擇的透析膜把水流中的離子分開，濃縮并沖去。然而，這一方法較電去離子的效果差些，因為它不用樹脂以促進離子的去除和電流，再者電滲析裝置要定期進行反極處理和沖洗以保持運行性能。所有形式的去離子裝置需關(guān)注的事項有：細菌和內(nèi)毒素的控制，化學添加劑對樹脂及膜的影響和樹脂的損耗、降解以及污染。去離子裝置特別要注意的問題有再生的頻次、隙縫、混合床再生時的樹脂分離以及混合床混合的空氣污染?？刂拼胧┛赡苡胁町?，但不外回路循環(huán)、用紫外光控制微生

18、物、導電率的監(jiān)測、樹脂的檢測、混合空氣的微孔過濾、微生物監(jiān)測、經(jīng)常再生以最大限度地減少微生物生長、與水流量相適應的設備大小，以及利用高溫?；旌洗苍偕苈返臉?gòu)造應保證再生的化學物與所有內(nèi)壁及樹脂接觸。再生樹脂床可能是污染源，應仔細監(jiān)測。全面認識樹脂的以前使用情況，再生與使用間的保管時間要最短，以及相關(guān)的消毒方法是保證良好運行性能的重要因素。反滲析（RO）裝置是用半透膜以及相當高的壓差促使水通過膜以使化學微生物和內(nèi)毒素的質(zhì)量有所提高。生產(chǎn)過程的水流有進水、產(chǎn)品水（透析水）和廢水（棄去）。水的預處理以及系統(tǒng)構(gòu)造的改動取決于水源以達到所要求的運行性能和可靠性。反滲析裝置的設計和運行有關(guān)的需注意事項有：

19、膜材料對細菌和消毒劑的敏感性、膜污染、膜完整性、封接的完好性以及廢水的容積。膜和封接的完整性不好會造成產(chǎn)品水污染?？刂品椒ㄓ兴鞯倪m當?shù)念A處理、挑選適合的膜材料、完整性鑒定、膜設計如螺旋形以有利沖洗、定期消毒、監(jiān)測壓差、導電率、細菌數(shù)以及總有機炭。反滲析裝置的構(gòu)造通過將單通道擴大為平行管道、廢棄的管道、兩路管道以及混合設計可以提供更多的控制機會。一個實例是用兩通道設計來提高其可靠性，質(zhì)量和效率。反滲析裝置可以單獨使用，也可以與去離子和電去離子裝置一起使用以有利于運行和質(zhì)量。超濾（Ultrafiltration）是用透析膜的另一種技術(shù)。與反滲析不同的是超濾是機械分離而不是滲析。由于膜的過濾能力會

20、減少大分子和微生物雜質(zhì)量，如內(nèi)毒素。這一技術(shù)可能對中間或最后純化步序是適用的。與反滲析相仿，超濾工作性能取決于其他系統(tǒng)單元的運行和系統(tǒng)的構(gòu)造。值得注意的問題有膜材料與消毒劑的可容性、膜的完整性、膜的微粒和微生物污垢、筒體滯留的污染物以及封接完好性?？刂拼胧┯邢尽⒃O計可沖洗的膜表面、完整性鑒定、定期更換筒體、提高進水溫度以及監(jiān)測總有機炭和壓差。運行靈活性是以裝置的安排為依據(jù)如并聯(lián)或串聯(lián)。應注意防止造成水停滯，這可能會促使輔助裝置的微生物增長。微生物過濾器（膜）（microbialretentivefilters）可防止微生物和非常小的顆粒通過。這種過濾膜是用在貯罐，空氣和惰性氣體的排氣以及用在

21、去離子裝置混合床的再生用壓縮空氣的過濾。需注意的問題有：貯罐排氣口為冷凝水汽堵塞（這會造成貯罐的機械損壞），以及在膜過濾器表面的細菌聚集，可能造成貯罐或去離子裝置的污染?？刂拼胧┯惺褂檬杷赃^濾器，排氣過濾器套殼加熱以防蒸汽冷凝。部件在初次使用前以及此后的定期滅菌，或定期更換過濾器也可用來作為控制方法。微生物過濾膜有時與純化系統(tǒng)或水的分配管路結(jié)合在一起用。這類應用應仔細控制，因為如前所述，這些部件可以成為微生物污染源，如果過濾膜裂損或者微生物增長結(jié)果，就可能有微生物釋出。在水系統(tǒng)的純化和分配部分可以用其他控制微生物和細粒的方法而不用膜過濾法。用來濾除微生物的過濾器應在開始使用前和此后的一定期隔

22、時間，應經(jīng)消毒并進行完好性測試。陽負荷過濾介質(zhì)（Positivelychargedfiltermedia）通過靜電吸引和吸著可減少內(nèi)毒素量。這種介質(zhì)的應用可是單元裝置或與相關(guān)的分配系統(tǒng)相連，這取決于微生物的控制要求。去除微生物的過濾介質(zhì)所需注意事項和控制方法與上節(jié)所述及的相仿。注意事項有流速、膜和封接的完整性、以及濾除能力。濾除能力可能因濾器上一定的電荷位勢產(chǎn)生而受影響?？刂拼胧┯斜O(jiān)測壓差和內(nèi)毒素量、膜大小適中、膜完整性的檢測及把組件串聯(lián)排列以防止穿透。蒸餾裝置是通過熱汽化，去除霧滴和冷凝以達到化學和微生物的純化。有許多不同的蒸餾設計，包括單效、多效和蒸汽壓縮蒸餾器。后兩種構(gòu)造由于其水的生產(chǎn)能

23、力和效率一般用在較大的水系統(tǒng)。蒸餾水系統(tǒng)的進水質(zhì)量控制較膜系統(tǒng)的要求低。需要注意范圍有：在起動和運行期間雜質(zhì)帶入、蒸餾液泛、滯留水、泵和壓縮機封口的設計以及導電率（質(zhì)量）的變化?？刂品椒ㄓ锌煽康娜コF滴、目查或自動控制水位、使用潔凈泵和壓縮機、排水良好、控制放空以及在管路上用導電檢測和自動轉(zhuǎn)換器把不合質(zhì)量的水自動轉(zhuǎn)入廢水流。貯罐在水分配系統(tǒng)中有貯罐以最理想地發(fā)揮設備的生產(chǎn)能力。貯罐可在保持不斷供應符合生產(chǎn)要求水的同時進行常規(guī)的維修。貯罐的設計和運行需考慮以防止形成生物膜，最大限度地減少腐蝕，有助于用化學品消毒貯罐以及防護機械的完整性。這些考慮可以包括用內(nèi)壁光滑的密封貯罐以及可噴洗的貯罐封頂。這

24、就減少腐蝕和生物膜的生成而有助于用熱或化學消毒。貯罐要有排氣以補償水位改變的動力差。這可以在與大氣相通的排氣口裝一疏水性微生物過濾器。也可用自動的經(jīng)膜過濾的壓縮空氣的加壓和排氣系統(tǒng)，裝有破裂警戒裝置的破裂盤可保護貯罐機械的完好性。分配的結(jié)構(gòu)，應用循環(huán)方法在管道不斷有水流動，或定期提供沖洗系統(tǒng)。經(jīng)驗證明連續(xù)循環(huán)系統(tǒng)更易于保養(yǎng)。泵的設計應可形成全滿流以延緩生物膜的形成。部件和分配管道應傾斜并裝有放水口以使水系統(tǒng)水可完全放盡。水在分配系統(tǒng)是高溫循環(huán)的，應防止有死路和流量低的情況，以及與閥門相連接口的長度與對徑比至少小于6。在常溫水分配系統(tǒng)，應特別注意防止凹陷區(qū)，要把水完全放盡。在回路放出的水不可回入

25、水系統(tǒng)。分配的設計應包括貯罐取樣閥以及其他的抽樣閥的位置如循環(huán)水系統(tǒng)的回路管。水的基本抽樣點應是使用處的放水閥。與生產(chǎn)或輔助設備直接相連的設計應防止回流至控制的水系統(tǒng)。水分配系統(tǒng)應可消毒以控制微生物。此系統(tǒng)在消毒或定期消毒情況下可連續(xù)運行。安裝和結(jié)構(gòu)材料和組件的選擇安裝方法可影響機械強度,腐蝕和消毒的系統(tǒng)完好性，所以至為重要。閥門安裝高度要有利于重力排放，管路支架應有一定的排放斜度，即使在劇熱條件下也可合適上承管路。系統(tǒng)部件包括運行部分，貯罐以及分配管路的連接方法需要仔細檢查以杜絕可能發(fā)生的問題。不銹鋼焊接處應接口良好，內(nèi)部光潔，無腐蝕。低碳不銹鋼，必要時用的金屬填料，惰性氣體，自動焊機以及定

26、期檢查和記錄成文有助于保證焊接質(zhì)量。隨后的清洗和鈍化對除去污染和腐蝕物也很重要，而且可再生鈍態(tài)抗腐表面。在有些情況塑料可以融燒焊接，但也需要有光潔均勻的內(nèi)壁。由于可能有砂眼和化學反應，應避免使用粘著劑。機械連接方法，如法蘭板，需要注意防止引起直角，空隙，滲漏及砂眼?？刂品椒ㄓ卸ㄎ涣己?、大小適中的墊片、適當?shù)目臻g、封口施力均勻以及防止用螺紋接口。材料結(jié)構(gòu)的選擇應采用與消毒,清洗和鈍化等控制方法相匹配的。溫度額定在選擇適用材料時是一個重要因素，因為要經(jīng)受溫度很高的運行和消毒溫度。如果化學品或添加劑可以用來清洗，控制或消毒系統(tǒng)，則必須用耐受這些化學品或添加劑的材料。材料還應適用于湍流和高速水流而不受

27、勢壘腐蝕影響的磨損，如不銹鋼氧化鉻表面的鈍化。金屬材料的拋光，如不銹鋼，不管是用精研機拋光，用特殊砂光或電拋光處理，總應有適于系統(tǒng)的設計，而且可達到滿意的耐腐蝕和防止細菌活化的作用。輔助設備和配件需要用封口，墊圈，隔膜，過濾介質(zhì)和膜的，不得使用可浸出、散落和有利微生物生長的材料。與不銹鋼表面接觸的絕緣物料應無氯化物以防止出現(xiàn)腐蝕裂損現(xiàn)象。這可導致系統(tǒng)污染，貯罐和重要系統(tǒng)部件的破壞。為保證材料選擇正確，以及作為系統(tǒng)鑒定和維修保養(yǎng)的參考，材料的規(guī)格標準是很重要的。不銹鋼的軋鋼報告及不銹鋼的成分，額定值和對非金屬物質(zhì)的處理能力等資料應加以審查其合適性并保存作參考用。輔助設備的挑選應保證其不會成為污染

28、的侵入源。熱交換器的設計應為套管冷凝器或同心管冷凝器。熱交換器應有壓差的監(jiān)測或使用相等或質(zhì)量更好的傳熱介質(zhì)以防止發(fā)生裂隙時出現(xiàn)問題。泵應有密封的消毒設計，以防止水的污染。閥門內(nèi)壁，閥座和受水沖洗的關(guān)閥裝置，如隔膜閥應光潔。閥殼區(qū)或關(guān)閥裝置的閥門（如球心閥，旋塞閥，閘閥，球閥）是在水流區(qū)進出的就應避免使用。消毒水系統(tǒng)的細菌控制基本是通過消毒方法的。系統(tǒng)的消毒可以用熱或化學方法。在管路上裝波長為254mm的紫外燈也可用來連續(xù)消毒系統(tǒng)中的水。系統(tǒng)消毒的熱方法包括定期或連續(xù)用循環(huán)熱水以及用蒸汽。這些方法僅限于能耐高溫消毒的系統(tǒng)，如不銹鋼及有些高分子材料。雖然熱方法可以控制生物膜的生成，但對已形成的生物

29、膜不能除去?；瘜W方法可以用于多種不同的結(jié)構(gòu)材料?；瘜W方法主要用氧化劑，如鹵化物，雙氧水，臭氧，過乙酸。鹵化物是很有效的消毒劑，但難以從系統(tǒng)沖洗掉而生物膜安然留下。雙氧水，臭氧和過乙酸可以通過形成活性過氧化合物和游離基（主要是氫氧基）而氧化細菌和生物膜。這些化合物，特別是臭氧的半衰期短，就需要在消毒過程中不斷添加。雙氧水和臭氧迅速分解成水和氧。過乙酸在紫外光下降解成乙酸。紫外光是通過減慢系統(tǒng)中新的菌落生長速度而影響生物膜的生成，然而這只對浮游微生物部分有效。單用紫外光不是一個有效的消毒方法，因為紫外光不能消除已有的生物膜。然而如與常規(guī)的熱或化學消毒方法聯(lián)用，就最為有效且可以延長消毒的間隔時間。使

30、用紫外光也可促使雙氧水和臭氧的降解。消毒步序需要驗證以證明可以降低并維持細菌污染是在可以接受的限值范圍。熱方法的驗證包括熱分配的研究，證明整個系統(tǒng)都達到消毒溫度?；瘜W方法的驗證需要證明在整個系統(tǒng)有達到合適的化學品濃度。此外，在消毒過程完成時，必須證明已把化學品清除干凈。消毒的頻次一般是由系統(tǒng)監(jiān)測結(jié)果決定的。從微生物數(shù)據(jù)資料趨勢分析得出的結(jié)論，應用來作維修保養(yǎng)的警戒方法。消毒頻次的確定應使系統(tǒng)運行是處在微生物控制的狀態(tài)而且沒有超過警戒值。運行、保養(yǎng)和控制應制訂防范性的維修保養(yǎng)計劃以保證水系統(tǒng)是處在控制狀態(tài)下。維修保養(yǎng)計劃應包括系統(tǒng)的運行方法重要質(zhì)量標準和運行條件的監(jiān)測方案，包括關(guān)鍵設備儀器的校驗

31、定期消毒計劃組件的維修保養(yǎng)及機械系統(tǒng)及運行條件改動的管理。操作方法水系統(tǒng)的運行，常規(guī)維修保養(yǎng)以及糾正措施應是書面的而且應規(guī)定什么時候需要采取措施。書面文件應很好編寫，對每一項工作內(nèi)容和任務要具體，規(guī)定誰從事該項工作，并說明如何進行工作。監(jiān)測計劃重要的質(zhì)量性能及運行參數(shù)應予成文并加以監(jiān)測。監(jiān)測計劃可包括在管道上裝傳感器或記錄儀（如電導計及記錄儀），運行參數(shù)的手工記錄成文（如炭過濾器的壓力下降）及分析檢驗（如總菌落數(shù)）。計劃應包括取樣的頻次，檢驗結(jié)果的評定要求以及需否開始采取糾正措施。消毒常規(guī)定期消毒以使系統(tǒng)的微生物控制處于良好狀態(tài)可能是必要的。這取決于系統(tǒng)的設計和所確定的運行單元。消毒工藝已如上

32、所述。維修保養(yǎng)應有預防性的維修保養(yǎng)計劃。計劃應規(guī)定要做些什么預防性的維修保養(yǎng)，維修保養(yǎng)的頻次以及要把所做的維修保養(yǎng)工作記錄成文。改動的管理對機械構(gòu)造和運行條件必須加以管理控制。對提出的改動應評估其對整個系統(tǒng)的影響。應確定在改動完成后要對系統(tǒng)進行再鑒定。在水系統(tǒng)進行改進的決定作出后，應修訂有關(guān)的圖紙、手冊和方法。取樣需予考慮事項水系統(tǒng)的監(jiān)測頻次應是以保證系統(tǒng)是在控制狀態(tài)下而且能不斷地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標準的水。應在生產(chǎn)和分配系統(tǒng)范圍內(nèi)的具有代表性的位置抽取樣品。取樣頻次的確定應以系統(tǒng)的驗證數(shù)據(jù)為依據(jù)而且其范圍應包括重要區(qū)域。單元操作點的取樣頻次可比使用點的取樣頻次少些。取樣計劃應考慮所抽水樣的規(guī)定標

33、準。例如注射用水系統(tǒng)由于對微生物有更為重要的要求，可能就需要有更為嚴格的取樣頻次。在水系統(tǒng)取樣時，應特別注意以保證樣品是有代表性的。在取樣前取樣口應進行消毒并徹底沖洗。含有化學消毒劑的樣品在做菌檢前要先使其失效。需菌檢的樣品應迅即進行檢測或者妥善保存樣品直到分析開始。流動水樣僅表示在系統(tǒng)中存在的浮游微生物量。在生物膜上吸著的微生物一般存在量較大而且是浮游微生物的根源。生物膜的微生物是一種不斷的污染源而且是難以取樣和定量的。當然，浮游微生物是作為系統(tǒng)污染的一個指標，而且是系統(tǒng)警戒限值的依據(jù)。一直出現(xiàn)高數(shù)量的浮游微生物時通常說明生物膜處于進展狀態(tài)要著手糾正控制。系統(tǒng)控制和消毒對控制生物膜生成當然也

34、包括控制浮游微生物數(shù)是起著關(guān)鍵作用的。微生物需予考慮的事項主要的外源性微生物污染是進水源。進水的質(zhì)量至少必須符合飲用水的質(zhì)量標準，大腸桿菌量是要管理的。飲用水還可存在其他微生物，主要是G(-)菌。這些微生物可以損害隨后的純化步序。其他潛在的外源性微生物污染有：未保護好的排氣口，有缺陷的空氣過濾器，從污染的出口處倒流，排水氣閘以及活性炭和去離子樹脂更換。對水系統(tǒng)的設計和維修保養(yǎng)應予足夠注意以最大限度地減少外來的微生物污染。單元操作可能是內(nèi)源性微生物污染的主要根源。進水的微生物可吸著在炭床，去離子樹脂，過濾膜以及其他單元的運行表面，誘發(fā)生成生物膜。有些微生物為在低營養(yǎng)環(huán)境下生存，以生物膜作為適應性

35、反應。生物膜的微生物可不受許多殺菌劑的作用。當微生物脫落下來并進入水系統(tǒng)的其他區(qū)域，在下流可發(fā)生菌落。微生物也可依附在混懸的微粒，如炭床細粉，而且是隨后的純化設備和分配系統(tǒng)的污染源。分配系統(tǒng)是內(nèi)源性微生物污染另一根源。微生物可在管道壁，閥門以及其他區(qū)域形成菌落，并增殖形成生物膜。生物膜就成為不斷的微生物污染源。內(nèi)毒素是細胞膜的脂質(zhì)多糖體，是G(-)菌細菌細胞外壁。G(-)菌很快形成生物膜成為內(nèi)毒素源。內(nèi)毒素可以和活的微生物連接，也可以是死的微生物裂片，或者是游離的分子。游離內(nèi)毒素可以從細胞表面或從水系統(tǒng)生成的生物膜放出，或者是從進水進入水系統(tǒng)。內(nèi)毒素量是可以通過控制水系統(tǒng)的微生物的引入及增殖以

36、最大限量地加以減少。這可以用各種不同的單元操作在處理系統(tǒng)加以除去，也可通過系統(tǒng)消毒加以除去。其他控制方法有在管路上或在使用點上裝超濾或帶電荷的過濾器。內(nèi)毒素可以按細菌內(nèi)毒素檢測85所述方法加以監(jiān)測。方法學需予考慮事項水系統(tǒng)的微生物監(jiān)測計劃的目的是要提供足夠的有關(guān)生產(chǎn)水的微生物控制質(zhì)量的資料。藥品的質(zhì)量要求支配水的質(zhì)量。用數(shù)據(jù)趨向分析方法以及限定禁忌的微生物可使控制保持在一定的水平。當然不一定要對所有存在的微生物加以檢測。監(jiān)測計劃和方法學應能辯明不良的趨勢，而且能檢測出對最終成品或消費者可能有害的微生物。最后確定的方法應以所要監(jiān)測的系統(tǒng)每一要求為依據(jù)。應該知道設有一個單一的方法可以檢測出水系統(tǒng)中

37、所有可能的污染微生物。所選擇的方法應能分離微生物數(shù)目及類型。這些微生物已被認為對每一系統(tǒng)的控制和水質(zhì)有很大關(guān)系。在選擇一個監(jiān)測藥用水系統(tǒng)的微生物量時，有些標準是要考慮的。這些標準包括：靈敏度、微生物檢出量、樣品量、培養(yǎng)時間、費用以及技術(shù)復雜性。另一考慮是用經(jīng)典的培養(yǎng)方法還是用靈敏的儀器方法。經(jīng)典的培養(yǎng)方法水菌檢的經(jīng)典性培養(yǎng)方法有傾注法，鋪層法（spreadplates）,膜過濾法以及最可能數(shù)（MPN）法，但不僅限于上述方法。一般來說這些方法易于操作，費用不大，而且有良好的樣品處理能力。方法的靈敏度可以通過增大樣品用量而得到提高，這一手段適用于膜過濾法。培養(yǎng)方法是由所用培養(yǎng)基類型與培養(yǎng)溫度和培養(yǎng)

38、時間結(jié)合一起所確定的。這些條件的結(jié)合應按照特定水系統(tǒng)的監(jiān)測要求以及微生物檢出能力所決定。所說微生物是指對產(chǎn)品或生產(chǎn)方法可能有不良影響的。傳統(tǒng)的菌檢方法有兩種基本的培養(yǎng)基：“高”營養(yǎng)劑和“低”營養(yǎng)劑。高營養(yǎng)培養(yǎng)基是異養(yǎng)細菌的分離和計數(shù)用的大眾培養(yǎng)基。低營養(yǎng)培養(yǎng)基有利于分離生長慢的細菌和先前受到消毒劑，如氯等影響的細菌。特別是在驗證水系統(tǒng)時低營養(yǎng)培養(yǎng)基可與高營養(yǎng)培養(yǎng)基對照使用以確定是否有其他微生物（量或類型）存在，以評估其最終使用的影響。此外還可用來評估對這些生長緩慢或受損傷細菌的系統(tǒng)控制和消毒的有效性。培養(yǎng)時間和培養(yǎng)溫度是菌檢方法的重要內(nèi)容。用高營養(yǎng)培養(yǎng)基的經(jīng)典方法需在3035C培養(yǎng)4872小時

39、。有些水系統(tǒng)培養(yǎng)是在低溫（如2025C）長時間（如510天)培養(yǎng)，與經(jīng)典方法比可以得到更多的菌落數(shù)。在系統(tǒng)驗證時應確定一個特定系統(tǒng)是否需用低溫培養(yǎng)或長時間培養(yǎng)加以監(jiān)測。當菌數(shù)超過警戒限值或要采取措施限值時，在考慮了需要及時得到信息以及所需采取的糾正措施后，應決定采用更長的培養(yǎng)時間。培養(yǎng)時間加長的好處，如受損傷微生物，增長慢的微生物或需要復雜營養(yǎng)的微生物等檢出，應與及時調(diào)查和采取糾正措施以及這些微生物對產(chǎn)品或生產(chǎn)過程的有害影響進行權(quán)衡?！皟x器”方法儀器方法有顯微鏡直接計數(shù)法，例如表熒光法，免疫熒光法，放射法，阻抗滴定(impedometric)以及生化法。這些方法都有優(yōu)點和缺點。優(yōu)點之一是精密和

40、正確。一般來說，儀器方法常常在較短時間就可得到結(jié)果，這就有利于及時控制系統(tǒng)。然而這一優(yōu)點常常被樣品有限的處理量所抵銷，因為制備樣品需要很多精力，以及其他儀器局限性。此外，儀器方法是“破壞性”的，排除了進一步進行分離和鑒定。一般來說微生物分離鑒定可能是水系統(tǒng)監(jiān)測所需的一個基本要求。當然，培養(yǎng)方法一直是優(yōu)于儀器方法，因為培養(yǎng)方法可以提供所要求的檢測項目，而且也有后檢測能力。推薦的方法學美國公眾衛(wèi)生委員會華盛頓DC20005發(fā)放的第十八版“水和廢水的標準檢查方法(StandardMethodsfortheExaminationofWaterandWastewater)所載常規(guī)微生物監(jiān)測水時所觀察到的

41、生成菌落數(shù)(CFU)來制定其發(fā)展趨勢的方法是適用的。然而大家知道把培養(yǎng)基，培養(yǎng)時間和培養(yǎng)溫度綜合運用常?？捎^察到的菌落生成量更高。有些代用方法常常需要延長培養(yǎng)時間，這一缺點就可能超過能測得更多菌落數(shù)的優(yōu)點了。稍偏高基線的菌落數(shù)不一定對檢測超向或偏移有什么更大的用處?？梢酝扑]用來監(jiān)測藥用水系統(tǒng)的方法學有：飲用水：傾注(Pourplate)法最少試樣量：1.0ml計數(shù)瓊脂平碟3035C培養(yǎng)4272小時純水：傾注(Pourplate)法最少試樣量：1.0ml計數(shù)瓊脂平碟3035C培養(yǎng)4872小時注射用水：膜過濾法最少試樣量一100ml計數(shù)瓊脂平碟3035C培養(yǎng)4872小時微生物的鑒定有些情況水中特定微生物可能對生產(chǎn)或?qū)Ξa(chǎn)品是有害的。鑒定水監(jiān)測分離所得的細菌可能是重要的。在鑒定產(chǎn)品或生產(chǎn)過程的微生物