CGRP單克隆抗體預(yù)防性治療偏頭痛療效和安全性的貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析

1、 CGRP單克隆抗體預(yù)防性治療偏頭痛療效和安全性的貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析 劉鑫 鐘小燕 李夢(mèng)雅 徐昌靜 付禮亞 田冬梅 黃毅嵐摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)4種降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）單克隆抗體預(yù)防性治療偏頭痛的療效和安全性，為臨床治療提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、PubMed、Embase、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)等，收集4種CGRP單克隆抗體（試驗(yàn)組）對(duì)比安慰劑（對(duì)照組）預(yù)防性治療偏頭痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。篩選文獻(xiàn)并提取資料后，采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用GeMTC 0.14.3軟件和S

2、tata 16.0軟件進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析。結(jié)果：共納入19項(xiàng)RCT，共計(jì)11 392例患者，涉及Erenumab 70、140 mg/月，F(xiàn)remanezumab 675 mg/3月、225 mg/月，Galcanezumab 120、240、300 mg/月，Eptinezumab 100、300 mg/3月和安慰劑等10種干預(yù)措施。Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，4種GGRP單克隆抗體均可顯著減少患者每月平均偏頭痛天數(shù)較基線(xiàn)的變化（MMD）（PFremanezumab 675 mg/3月Galcanezumab 120 mg/月Erenumab 140 mg/月Galcanez

3、umab 240 mg/月Eptinezumab 300 mg/3月Erenumab 70 mg/月Eptinezumab 100 mg/3月Galcanezumab 300 mg/月安慰劑。與對(duì)照組比較，4種GGRP單克隆抗體均可顯著增加每月平均偏頭痛天數(shù)較基線(xiàn)減少50%的患者比例（MMD 50）（PFremanezumab 675 mg/3月Erenumab 140 mg/月Galcanezumab 120 mg/月Eptinezumab 300 mg/3月Galcanezumab 240 mg/月Erenumab 70 mg/月Galcanezumab 300 mg/月Eptinezum

4、ab 100 mg/3月安慰劑。安全性方面，F(xiàn)remanezumab 675 mg/3月OR=1.31，95%CI（1.05，1.64），PFremanezumab 675 mg/3月Galcanezumab 120 mg/月Galcanezumab 300 mg/月Eptinezumab 300 mg/3月Fremanezumab 225 mg/月Eptinezumab 100 mg/3月安慰劑Erenumab 140 mg/月Erenumab 70 mg/月。結(jié)論：4種CGRP單克隆抗體均能預(yù)防性治療偏頭痛，其中Fremanezumab 225 mg/月的療效可能最佳，Erenumab 7

5、0 mg/月的安全性可能最高。Key 降鈣素基因相關(guān)肽單克隆抗體;預(yù)防性治療;偏頭痛;貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析;療效;安全性R971 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 1001-0408（2020）18-2275-08DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.18.18ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of 4 kinds of calcitonin gene-related peptide （CGRP） monoclonal antibodies in the preventiv

6、e treatment of migraine， and to provide evidence-based reference for the clinical treatment of migraine. METHODS： Retrieved from the Cochrane Library， PubMed， Embase， CJFD， VIP and Wanfang database， RCTs about 4 kinds of CGRP monoclonal antibodies （trial group） versus placebo （control group） in the

7、preventive treatment of migraine were collected. After literature screening and data extraction， the quality evaluation of included literature was performed by using the bias risk assessment tool provided by the Cochrane system evaluator manual 5.1.0. Bayesian network Meta-analysis was performed by

8、using GeMTC 0.14.3 software and Stata 16.0 software. RESULTS： A total of 19 RCTs involving 11 392 patients were included， involving 10 interventions， such as Erenumab 70， 140 mg/month; Fremanezumab 675 mg/3 months， 225 mg/month; Galcanezumab 120， 240， 300 mg/month; Eptinezumab 100 mg/3 months， 300 m

9、g/3 months and placebo. Results of Meta-analysis showed that compared with control group， 4 kinds of CGRP monoclonal antibodies significantly reduced the change of mean monthly migraine days （MMD） （PFremanezumab 675 mg/3 monthsGalcanezumab 120 mg/monthErenumab 140 mg/monthGalcanezumab 240 mg/monthEp

10、tinezumab 300 mg/3 monthsErenumab 70 mg/monthEptinezumab 100 mg/3 monthsGalcanezumab 300 mg/monthplacebo. Compared with control group， 4 kinds of CGRP monoclonal antibodies were significantly increased of the proportion of patients whose mean monthly migraine days reduction50% compared with baseline

11、 （MMD 50） （PFremanezumab 675 mg/3 monthsErenumab 140 mg/monthGalcanezumab 120 mg/monthEptinezumab 300 mg/3 monthsGalcanezumab 240 mg/monthErenumab 70 mg/monthGalcanezumab 300 mg/monthEptinezumab 100 mg/3 monthsplacebo. In terms of safety， incidence of total adverse events （AE） of trial groups receiv

12、ing Fremanezumab 675 mg/3 months OR=1.31， 95%CI（1.05， 1.64）， P Fremanezumab 675 mg/3 monthsGalcanezumab 120 mg/monthGalcanezumab 300 mg/monthEptinezumab 300 mg/3 monthsFremanezumab 225 mg/monthEptinezumab 100 mg/3 monthsplaceboErenumab 140 mg/monthErenumab 70 mg/month. CONCLUSIONS： Four kinds of CGR

13、P monoclonal antibodies are effective in the preventive treatment of migraine， among which Fremanezumab 225 mg/month is most likely to have the best efficacy and Erenumab 70 mg/month is most likely to have the highest safety.KEYWORDS Calcitonin gene-related peptide monoclonal antibodies; Preventive

14、treatment;Migraine; Bayesian network Meta-analysis; Efficacy; Safety偏頭痛是一種以反復(fù)發(fā)作的偏側(cè)搏動(dòng)性頭痛為特征的原發(fā)性、致殘性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率約為14.7%，在我國(guó)的發(fā)病率約為9.3%，且女性顯著高于男性1-3。偏頭痛的治療主要分為急性期治療和預(yù)防性治療，其中預(yù)防性治療的目的是降低偏頭痛發(fā)作的頻率、嚴(yán)重程度，縮短持續(xù)時(shí)間1，4。目前，臨床上用于預(yù)防性治療偏頭痛的藥物主要有受體阻滯藥（如普萘洛爾、美托洛爾）、抗癲癇藥（如丙戊酸、托吡酯）、鈣離子通道阻滯藥（如氟桂利嗪）和三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（如阿米替林）等4。但由

15、于這些藥物的特異性不高且不良反應(yīng)較多而致患者的用藥依從性較差，因此臨床迫切需要一種安全有效的偏頭痛新療法4-5。近年來(lái)，靶向拮抗降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）通路已經(jīng)成為偏頭痛治療藥物研發(fā)的熱點(diǎn)，而CGRP單克隆抗體也成為了預(yù)防性治療偏頭痛的新選擇2。截至2020年3月，Erenumab（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“Er”）、Fremanezumab（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“Fr”）、Galcanezumab（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“Ga”）和Eptinezumab（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“Ep”）均已獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，上述藥物可通過(guò)皮下或靜脈注射用于偏頭痛的預(yù)防性治療2，6。此外，Er和Ga也已獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，正在國(guó)內(nèi)進(jìn)行

16、臨床試驗(yàn)7。雖然有研究對(duì)CGRP單克隆抗體對(duì)比安慰劑用于預(yù)防性治療偏頭痛的療效和安全性進(jìn)行了Meta分析，但這些研究?jī)H為單用CGRP單克隆抗體4-5，8，未對(duì)上述4種CGRP單克隆抗體的療效和安全性進(jìn)行比較，哪種劑量的CGRP單克隆抗體療效更佳、安全性更高尚未明確。貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析是基于貝葉斯定理的一種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，可采用直接或間接比較的方法實(shí)現(xiàn)同時(shí)對(duì)3種及以上干預(yù)措施的比較并進(jìn)行排序9。為此，本研究采用貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了Er、Fr、Ga、Ep等4種CGRP單克隆抗體預(yù)防性治療偏頭痛的療效和安全性的差異，以期為其在國(guó)內(nèi)上市及臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。1 資料與方法1.1

17、 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)1.1.1 研究類(lèi)型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）;語(yǔ)種限定為中文和英文。1.1.2 研究對(duì)象 符合國(guó)際頭痛疾病分類(lèi)第2版（ICHD-）10或第3版（ICHD-）11中偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn);50歲或50歲前發(fā)病，至少有1年的偏頭痛病史;年齡18歲;性別、種族不限。1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予CGRP單克隆抗體，包括Er（70、140 mg/月）、Fr（675 mg/3月、225 mg/月）、Ga（120、240、300 mg/月）、Ep（100、300 mg/3月）;對(duì)照組患者給予安慰劑。1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 每月平均偏頭痛天數(shù)較基線(xiàn)的變化（MMD）;每月平均偏頭

18、痛天數(shù)較基線(xiàn)減少50%的患者比例（MMD 50）;總不良反應(yīng)發(fā)生率（AE）。1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 非RCT，交叉試驗(yàn);動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，自身對(duì)照試驗(yàn)，開(kāi)放性研究;綜述;個(gè)案報(bào)道，會(huì)議論文;未報(bào)道相關(guān)藥物劑量的臨床試驗(yàn)。1.2 文獻(xiàn)檢索策略計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、PubMed、Embase、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)等。中文檢索詞為“Erenumab”“Fremanezumab”“Galcanezumab”“Eptinezumab”“降鈣素基因相關(guān)肽單克隆抗體”“CGRP單克隆抗體”“偏頭痛”“預(yù)防性治療”。英文檢索詞為“Erenumab”“AMG334”“Fremanezumab”

19、“TEV-48125”“Galcanezumab”“LY2951742”“Eptinezumab”“ALD403”“Calcitonin gene-related peptide monoclonal antibodies”“CGRP monoclonal antibodies”“Migraine”“Preventive treatment”。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2020年3月。1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立閱讀題目和Summary進(jìn)行初篩，對(duì)可能符合的文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文以確定是否納入，如遇分歧則通過(guò)討論或由第3名研究者裁決。提取資料包括第一

20、作者、發(fā)表年份、患者例數(shù)、年齡、性別、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè) 5.1.0提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體包括隨機(jī)序列生成、分配隱藏、對(duì)受試者和干預(yù)者施盲、對(duì)結(jié)局評(píng)估者施盲、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果、其他偏倚來(lái)源;每項(xiàng)評(píng)價(jià)結(jié)果均分為低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)和不清楚12。1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用GeMTC 0.14.3軟件和Stata 16.0軟件進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析。連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）及其95%置信區(qū)間（CI）表示;二分類(lèi)變量采用比值比（OR）及其95%CI表示。采用Stata 16.0軟件繪制網(wǎng)狀證據(jù)關(guān)系圖以呈現(xiàn)不同干預(yù)措施

21、間存在的直接比較與間接比較關(guān)系。其中，馬爾科夫鏈設(shè)置為4條，迭代次數(shù)設(shè)置為50 000次，前20 000次用于退火消除初始值的影響。采用節(jié)點(diǎn)分析模型進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，若直接比較結(jié)果與間接比較結(jié)果間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05），則采用一致性模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析;反之，則采用不一致性模型13。通過(guò)潛在尺度縮減因子（PSRF）來(lái)評(píng)價(jià)迭代收斂性，PSRF限定于11.05時(shí)為達(dá)到滿(mǎn)意的收斂14-15。通過(guò)累積排序概率圖曲線(xiàn)下面積對(duì)不同干預(yù)措施進(jìn)行排序，曲線(xiàn)下面積的百分比越大表示排序越靠前15。采用Stata 16.0軟件繪制倒漏斗圖以評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。P0.05），詳見(jiàn)表2。2.3.2 MMD 50 1

22、9項(xiàng)研究16-34報(bào)道了MMD 50。本次網(wǎng)狀Meta分析網(wǎng)絡(luò)中共有10種干預(yù)措施，分別為Er 70、140 mg/月，F(xiàn)r 675 mg/3月、225 mg/月，Ga 120、240、300 mg/月，Ep 100、300 mg/3月和安慰劑，其證據(jù)關(guān)系見(jiàn)圖5。2.3.3 AE 19項(xiàng)研究16-34報(bào)道了AE。本次網(wǎng)狀Meta分析網(wǎng)絡(luò)中共有10種干預(yù)措施，分別為Er 70、140 mg/月，F(xiàn)r 675 mg/3月、225 mg/月，Ga 120、240、300 mg/月，Ep 100、300 mg/3月和安慰劑，其證據(jù)關(guān)系見(jiàn)圖6。節(jié)點(diǎn)分析模型結(jié)果顯示，直接比較結(jié)果與間接比較結(jié)果間差異均無(wú)統(tǒng)

23、計(jì)學(xué)意義（P0.05），詳見(jiàn)表6。2.4 發(fā)表偏倚分析以MMD為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，詳見(jiàn)圖7。由圖7可知，各研究散點(diǎn)在倒漏斗圖兩側(cè)，大致呈對(duì)稱(chēng)分布，提示本研究間存在發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)的可能性較小。3 討論偏頭痛是一種常見(jiàn)的、嚴(yán)重的、具有致殘性的神經(jīng)血管性疾病，臨床治療的安全和有效需求仍未得到滿(mǎn)足2。有研究表明，CGRP是由三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)釋放的一種血管舒張性神經(jīng)肽，屬于降鈣素、腎上腺髓質(zhì)素和胰淀素家族中的一員，在偏頭痛的病理生理過(guò)程中扮演了關(guān)鍵角色36。偏頭痛發(fā)作期間，患者的CGRP血清濃度升高;CGRP作用于CGRP受體后，可促進(jìn)環(huán)磷酸腺苷、蛋白激酶A等的磷酸化，引起血管擴(kuò)張、肥大細(xì)胞脫顆粒和神經(jīng)源

24、性炎癥，從而導(dǎo)致偏頭痛的發(fā)生36-38。CGRP單克隆抗體可通過(guò)靶向拮抗CGRP或其受體而發(fā)揮預(yù)防性治療偏頭痛的作用，同時(shí)拮抗CGRP不會(huì)引起血管收縮，因此對(duì)合并心血管疾病的患者相對(duì)安全36。本研究采用貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析的方法對(duì)4種CGRP單克隆抗體共10種干預(yù)措施（含安慰劑）的療效和安全性進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，4種CGRP單克隆抗體均可顯著減少患者M(jìn)MD;各試驗(yàn)組之間，與Ga 300 mg/月、Ep 100 mg/3月比較，F(xiàn)r 225 mg/月可顯著減少M(fèi)MD;網(wǎng)狀Meta排序?yàn)镕r 225 mg/月 Fr 675 mg/3月Ga 120 mg/月Er 140 mg/月Ga

25、 240 mg/月Ep 300 mg/3月Er 70 mg/月Ep 100 mg/3月Ga 300 mg/月安慰劑。這提示在減少M(fèi)MD方面，F(xiàn)r 225 mg/月的效果可能最佳。4種CGRP單克隆抗體均可顯著增加MMD 50;各試驗(yàn)組之間，F(xiàn)r 675 mg/3月、225 mg/月的MMD 50均顯著高于Ep 100 mg/3月;網(wǎng)狀Meta排序?yàn)镕r 225 mg/月Fr 675 mg/3月Er 140 mg/月Ga 120 mg/月Ep 300 mg/3月Ga 240 mg/月Er 70 mg/月Ga 300 mg/月Ep 100 mg/3月安慰劑。這提示在增加MMD 50方面，F(xiàn)r 22

26、5 mg/月的效果可能最佳。安全性方面，F(xiàn)r 675 mg/3月、Ga 240 mg/月組患者的AE均顯著高于對(duì)照組。各試驗(yàn)組之間，Er 70、140 mg/月組患者的AE均顯著低于Ga 240 mg/月，Er 70 mg/月組患者的AE顯著低于Fr 675 mg/3月;網(wǎng)狀Meta排序?yàn)镚a 240 mg/月Fr 675 mg/3月Ga 120 mg/月Ga 300 mg/月Ep 300 mg/3月Fr 225 mg/月Ep 100 mg/3月安慰劑Er 140 mg/月Er 70 mg/月。這提示Er 70 mg/月的安全性可能最高。本研究的局限性包括：（1）未與其他預(yù)防性治療偏頭痛的藥物

27、進(jìn)行比較;（2）未將陣發(fā)性偏頭痛和慢性偏頭痛分開(kāi)討論;（3）未對(duì)具體的安全性指標(biāo)進(jìn)行分析;（4）未檢索其他語(yǔ)種的文獻(xiàn)，故所得結(jié)論有待更多設(shè)計(jì)嚴(yán)格、長(zhǎng)期隨訪(fǎng)的大樣本RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。參考文獻(xiàn) 1 DODICK DW. MigraineJ. Lancet，2018，391（10127）：1315-1330. 2 蔣仙國(guó).偏頭痛發(fā)病機(jī)制及治療新進(jìn)展J.神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志，2019，15（2）：80-88. 3 于生元.從宏觀到微觀認(rèn)識(shí)頭痛J.中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2014，20（1）：2-4. 4 趙俊軼，鐘小燕，劉珈伲，等. Fremanezumab預(yù)防性治療偏頭痛有效性和安全性的Meta分析J

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