維持凝血與抗凝血平衡方法和影響

1、維持凝血與抗凝血平衡方法和影響1. 正常機(jī)體是怎樣維持凝血與抗凝血平衡的?2. 血管內(nèi)皮細(xì)胞在維持凝血與抗凝血平衡過(guò)程中 有何作用？3. 什么是彌散性血管內(nèi)凝血？它是怎樣發(fā)生的？4. 彌散性血管內(nèi)凝血對(duì)機(jī)體會(huì)造成哪些影響？5. 幾個(gè)重要概念：DIC, MAHA, Schistocyte, FDP 3P試驗(yàn), D-dimerWaterhouse-Friderichsen syndrome2004第一節(jié) 正常機(jī)體凝血與抗凝血的平衡 Normal coagulation-anticoagulation homeostasis三個(gè)階段： 1 .因子FX激活成FXa （凝血酶原激活物的形成） 2.凝血酶

2、原（FII）激活成凝血酶(FIIa） （凝血酶的形成） 3 .纖維蛋白原(Fbg) 轉(zhuǎn)變成纖維蛋白(Fbn) （纖維蛋白的形成）一、凝血系統(tǒng)1231. 外源性凝血途徑(1) 組織因子（tissue factor,TF）(2) VII因子的激活XIIa Xa組織因子 , VIIa， Ca2+ (3) 傳統(tǒng)通路（classical pathway）(直接） 選擇通路 (alternative pathway) (IXa ) 因子FX激活成FXa3. 共同凝血途徑(1) 接觸激活(2) 酶性激活 PK-XI-HK-XII復(fù)合物激肽釋放酶，纖溶酶和胰蛋白酶XII、XIIaXIIf（碎片XIIf）2.

3、內(nèi)源性凝血途徑圖9-1 凝血瀑布反應(yīng)過(guò)程 二、抗 凝 血 系 統(tǒng)1. 細(xì)胞抗凝 （1）單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（2）肝臟 合成抗凝物質(zhì)AT-III, PC，Plg 滅活凝血因子IXa , Xa , XIa 等2. 體液抗凝系統(tǒng)（起主要作用） 蛋白C、蛋白S 抗凝血酶 (AT-III) TFPI (tissue factor pathway inhibitor) 肝素蛋白質(zhì)C（protein C, PC）肝臟合成，以酶原形式存在經(jīng)凝血酶作用而被有限水解后即具有活性活性蛋白C（APC)與蛋白S，使凝血因子Va,VIIIa失活; 限制Xa與pt結(jié)合； 促t-PA,u-PA釋放，促纖溶.血栓調(diào)節(jié)蛋白(thro

4、mbomodulin ,TM)：使凝血酶由促凝轉(zhuǎn)向抗凝.限制Xa與pt結(jié)合促t-PA,u-PA釋放組織因子途徑抑制物（TFPI） 由VEC產(chǎn)生，主要作用抑制Xa、VIIa 肝素 肥大細(xì)胞產(chǎn)生,增強(qiáng)AT-,HC-活性，促TFPI釋放。AT-,HC-等都是絲氨酸蛋白酶抑制物家族， 可封閉許多凝血因子絲氨酸活性中心?？鼓窱II（antithrombin III,AT-III） 肝臟、VEC合成, 主要作用： 與凝血酶結(jié)合成復(fù)合物，使凝血酶滅活。 滅活凝血因子X(jué)a、XIa、XIIa和 VIIa。 能抑制因子X(jué)a所致的血小板聚集反應(yīng)。三、纖 溶 系 統(tǒng) 纖 溶 系 統(tǒng) 組成 纖溶酶原（plasmin

5、ogen, plg） 纖溶酶（plasmin，pln） 纖溶酶原激活物(plasminogen activators, PAs） 纖溶酶原激活物抑制物 (PAIs) 纖維蛋白原(Fbg) 纖維蛋白(Fbn) FDP(fibrin degradation product)正常的纖溶過(guò)程（二個(gè)階段） 纖溶酶原 纖溶酶 抑制物外激活途經(jīng)： t-PA,u-PA, 內(nèi)激活途徑： Ff,FXIa, KK, FIIaFbg FDP Fbn (A,B,C,X,Y,D,E)1. 纖溶酶原的激活2. 纖維蛋白的降解四、凝血與抗凝血平衡的調(diào)節(jié) （一）VEC的調(diào)節(jié)（雙重作用）1. VEC的抗凝作用 物理屏障，抑制pt

6、活化聚集 產(chǎn)生、吸附抗凝物質(zhì)：TFPI,AT-,TM2. VEC的促凝作用 產(chǎn)生吸附凝血物質(zhì)，分泌粘附分子（FN,ICAM-1）3. VEC對(duì)纖溶的作用: 促纖溶(t-PA)，抑纖溶(PAI)4. VEC對(duì)血管的作用：舒張血管，收縮血管圖9-2 血管內(nèi)皮細(xì)胞及體液抗凝系統(tǒng)對(duì)血液凝固過(guò)程的調(diào)節(jié) 激活促進(jìn)滅活抑制來(lái)源轉(zhuǎn)化 （二）分子網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié) 1. 正反饋調(diào)節(jié) 內(nèi)外凝血途徑的相互激活(f) a、3. 凝血因子和抗凝血因子的相互制約: VEC 4. 凝血、纖溶、補(bǔ)體和激肽系統(tǒng)的相互作用 （三）肝脾的調(diào)節(jié)2. 負(fù)反饋調(diào)節(jié)： a-TMIIa的作用： Fbg Fbn pt collect 活化FXa, FV

7、a, F a , Fa PC APC Plg PlnPln的作用： Fbg, Fbn FDP/FgDP ( A,B,C肽,X,Y,D,E片段) 破壞 a, Va, a XII XIIf FDP的作用： 抑制凝血酶 抑制血小板聚集 X,Y 片段與纖維蛋白單體 形成可溶性復(fù)合物(3P)第二節(jié) 凝血與抗凝血平衡紊亂的基本類型1、血栓形成(自學(xué)) VEC損傷，血液凝固性增高，纖溶活性 降低，血液流變學(xué)改變。2、止、凝血功能障礙（自學(xué)） 血液凝固性降低，纖溶功能亢進(jìn)。3、彌散性血管內(nèi)凝血*(disseminated intravascular coagulation, DIC) 第三節(jié) 彌散性血管內(nèi)凝血

8、(disseminated intravascular coagulation, DIC) 一、概念(Concept) DIC是指在某些致病因子作用下, 大量促凝物質(zhì)入血, 凝血因子和血小板被激活, 凝血酶增加，引起血管內(nèi)微血栓形成(高凝狀態(tài))；同時(shí)又因微血栓形成消耗了大量凝血因子和血小板或繼發(fā)纖溶亢進(jìn)（低凝狀態(tài)）, 使機(jī)體止凝血功能障礙，從而出現(xiàn)出血, 貧血，休克甚至多器官功能障礙的病理過(guò)程. 曾用命名,如: 消耗性凝血病 (consumption coagulopathy) 去纖維蛋白綜合征 (defibrination syndrome) 血管內(nèi)凝血-纖溶綜合征 (intravascul

9、ar coagulation with fibrinolysis) 二、病因?qū)W (Etiology) 1. DIC常見(jiàn)病因 2. 國(guó)內(nèi)190例DIC的病因分析 常見(jiàn)誘因病因類型 主要原發(fā)病或病理過(guò)程 感染性疾病惡性腫瘤婦產(chǎn)科疾病 妊娠高血壓綜合征、胎盤早期剝離、羊水栓塞、宮內(nèi)死胎滯留、感染性流產(chǎn)、刮宮術(shù)、剖宮產(chǎn)術(shù)、葡萄胎、絨癌、卵巢癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜異位癥等。病理產(chǎn)科位居DIC第三位原因，DIC是產(chǎn)科大出血及產(chǎn)婦死亡的最重要原因之一。 細(xì)菌、病毒、螺旋體、真菌、某些寄生蟲(chóng)等感染都可以引起DIC發(fā)生。感染性疾病是DIC最重要、最常見(jiàn)的病因。 主要見(jiàn)于造血系統(tǒng)惡性腫瘤，呼吸、消化、生殖及泌尿系統(tǒng)

10、腫瘤。惡性腫瘤位居DIC第二位原因。 手術(shù)及創(chuàng)傷 富含TF器官的外科大手術(shù)、大面積燒傷、嚴(yán)重凍傷、嚴(yán)重軟組織創(chuàng)傷、擠壓綜合征等。手術(shù)及創(chuàng)傷位居DIC第四位原因。 其它 某些毒蛇或有毒動(dòng)物咬傷、某些昆蟲(chóng)叮咬等 表9-1 DIC的常見(jiàn)病因 誘因類型 作用機(jī)制 單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)功能障礙 處理及清除活化凝血因子的能力降低。 (Shwartzman )肝功能嚴(yán)重障礙 合成凝血、抗凝血及纖溶物質(zhì)的平衡發(fā)生嚴(yán)重紊亂。 妊 娠 妊娠4個(gè)月以后，孕婦血液處于高凝狀態(tài)，到妊娠末期最為明顯。 酸 中 毒 使血液凝固性增加、血小板聚集性增強(qiáng)及內(nèi) 皮細(xì)胞損傷。 微循環(huán)障礙 血漿成分外滲、血細(xì)胞聚集、血液粘度增加、血 流

11、淤滯，血液甚至可呈淤泥狀。酸中毒、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、組織損傷。 表9-2 DIC的常見(jiàn)誘因 應(yīng)用纖溶抑制劑不當(dāng) 造成纖溶系統(tǒng)過(guò)度抑制，血液粘度增高。 遺傳性血液高凝狀態(tài) 各種相關(guān)基因突變或染色體異常，使抗凝因子數(shù)量減少或活性降低，如APC抵抗 三、DIC的發(fā)生機(jī)制（一） DIC的起始 啟動(dòng)內(nèi)外源性凝血途經(jīng) 1. 組織損傷(TF) 2. VEC損傷 3. 血細(xì)胞破壞 4. 促凝物質(zhì)入血 1. 組織損傷, 大量TF入血 凝血，為跨膜糖蛋白，體內(nèi)分布廣，腦、肺、子宮等豐富，平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等可恒定表達(dá)，而內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞受刺激后才表達(dá)，啟動(dòng)外凝血途經(jīng)， 可提高因子活性4萬(wàn)倍。 2. VEC損

12、傷 內(nèi)皮細(xì)胞受損，既可激活內(nèi)凝途徑，也可激活外凝途徑：(1)大量表達(dá)TF，啟動(dòng)外凝途經(jīng);(2)+膠原而激活，啟動(dòng)內(nèi)凝途徑；(3)pt聚集，凝血過(guò)程加速；(4)VEC分泌TFPI、AT-、TM減少， 抗凝力量減弱。3. 血細(xì)胞破壞(1) RBC的大量破壞 動(dòng)因：溶血，自身免疫病 作用： ADP pt 激活，PF3 磷脂(濃縮局限凝血因子 IIa)(2) WBC的大量破壞 PMN, M: LPS, IL-1, TNF TF4. 促凝物質(zhì)入血 急性胰腺炎(胰蛋白酶) 羊水栓塞 異常顆粒物質(zhì)(腫瘤細(xì)胞) 外源性毒素（蛇毒、蜂毒）發(fā)生機(jī)制主要表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查高凝期凝血系統(tǒng)激活凝血酶微血栓(血小板活化)血液

13、處于高凝狀態(tài)凝血時(shí)間縮短血小板粘附性消耗性低凝期凝血因子和血小板因消耗而減少血液處于低凝狀態(tài)有出血表現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)凝血酶原時(shí)間纖維蛋白原含量出血時(shí)間凝血時(shí)間繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)期纖溶系統(tǒng)激 活，產(chǎn)生大量纖溶酶；纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物形成明顯出血FDP凝血酶時(shí)間3P試驗(yàn)（+）優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間(二）DIC的發(fā)展高凝狀態(tài) 微血栓 低凝狀態(tài) 多發(fā)性出血 1. 血小板的激活(pt active) (1) 激活因子：內(nèi)毒素, Ag-Ab, 顆粒物, 凝血酶, TXA2 , PAF, 膠原等, 如：膠原纖維+ vWF+GPIb(2) pt的作用： *為凝血因子提供反應(yīng)的表面場(chǎng)所 如：血小板GPIIb/IIIa (受

14、體）+ Fbg *釋放ADP, 5-HT, PAF,TXA2(激活劑）（1）纖溶酶活化：t-PA, f,凝血酶 纖溶酶原 纖溶酶 纖溶酶的作用：產(chǎn)生FDP/FgDP 破壞凝血因子 FDP的作用：抑制凝血酶 抑制pt聚集 X,Y碎片(3P)抗凝 (plasma protamin paracoagulation) 2. 纖溶系統(tǒng)被激活纖溶系統(tǒng)被激活3P試驗(yàn)： 即魚(yú)精蛋白副凝試驗(yàn)（plasma protamin paracoagulation test）目的：檢查X片段的存在原理：魚(yú)精蛋白加入患者血漿后，可與FDP結(jié)合， 使血漿中原與FDP X片段結(jié)合的纖維蛋白單體分離并彼此聚合而凝固。這種不需酶的

15、作用，而形成纖維蛋白的現(xiàn)象稱為副凝試驗(yàn)。 意義：DIC患者呈陽(yáng)性反應(yīng)。 3P test:魚(yú)精蛋白游離單體(FM)多聚體凝塊(Fbn)Fbga XaA, B, CFDP (X,Y)PLn可溶性復(fù)合物A, B, CPLnFbn FM 肝功能嚴(yán)重障礙時(shí) 引起凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)失調(diào) 滅活I(lǐng)Xa, Xa, XIa 合成AT-III, PC，Plg 抗凝功能（2）a + TM使PCAPC:抗凝及促纖溶（3）VEC釋放PAs (t-PA)：纖溶亢進(jìn)（4）肝臟滅活PAs及合成PAI：纖溶亢進(jìn)DIC凝血圖9-3 DIC的發(fā)病機(jī)制示意圖四、DIC的分型 按發(fā)生快慢分型 按代償情況分型 (按發(fā)生范圍分型)發(fā)病和病

16、程臨床特點(diǎn)常見(jiàn)疾病急性型發(fā)病急，幾小時(shí)或1-2天發(fā)病， 表現(xiàn)明顯，以休克和出血為主。病情迅速惡化，分期不明顯。實(shí)驗(yàn)室檢查明顯異常嚴(yán)重感染異型輸血嚴(yán)重創(chuàng)傷急性移植排斥反應(yīng)產(chǎn)科意外慢性型病程長(zhǎng)表現(xiàn)輕，不明顯，有時(shí)僅有實(shí)驗(yàn)室檢查異常。惡性腫瘤膠原病慢性溶血性貧血亞急性型數(shù)天內(nèi)形成介于急慢性之間惡性腫瘤轉(zhuǎn)移宮內(nèi)死胎按發(fā)生快慢分型2004特點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室檢查臨床表現(xiàn)常見(jiàn)于失代償型凝血因子和血小板消耗 生成凝血因子明顯減少明顯出血和休克急性型DIC代償型消耗 = 生成無(wú)明顯異常不明顯輕度DIC 過(guò)度 代償型消耗 生成凝血因子暫時(shí)性升高不明顯慢性DIC或恢復(fù)期DIC按代償情況分型五、DIC時(shí)機(jī)體的功能代謝變化（一

17、）出血 出血的機(jī)制 1. 凝血物質(zhì)被消耗而減少 2.繼發(fā)性纖溶亢進(jìn) 3. FDP 的形成 4. 血管壁損傷 （三）貧血 微血管病性溶血性貧血 (microangiopathic hemolytic anemia, MAHA） 裂體細(xì)胞(schistocyte) 機(jī)制：（二）休克 DIC與休克互為因果，形成惡性循環(huán)。 機(jī)制：微血栓，出血，血管擴(kuò)張，心泵圖9-4 DIC時(shí)紅細(xì)胞掛在纖維蛋白絲上（掃描電鏡圖） （四）多器官功能障礙 皮膚腎肺腦心肝腎：急性腎衰-腰痛，少尿，蛋白尿，血尿腎上腺：皮質(zhì)出血壞死華佛綜合征 （Waterhouse-Friderichsen syndrome）肺：肺出血、呼吸困

18、難、呼吸衰竭神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、意識(shí)障礙、嗜睡、昏迷等 非特異癥狀垂體：壞死席漢綜合征(Sheehan syndrome)心臟：缺血、梗死、心源性休克肝：黃疸，肝衰消化系統(tǒng)：嘔吐、腹瀉、消化道出血診 斷：1994年全國(guó)出血與血栓學(xué)術(shù)討論會(huì)提供(自學(xué)) 臨床表現(xiàn)： 有下列兩項(xiàng)以上的臨床表現(xiàn) 1. 多發(fā)性出血傾向 2. 不易用原發(fā)病解釋的微循環(huán)衰竭或休克 3. 多發(fā)性微血管栓塞癥狀、體征，如皮膚、 皮下、粘膜栓塞壞死及早期出現(xiàn)的腎、肺、 腦等臟器功能不全 4. 抗凝治療有效 六、DIC的診斷DD 測(cè)定（D二聚體實(shí)驗(yàn)） 實(shí)驗(yàn)室檢查診斷指標(biāo)： 同時(shí)有下列三項(xiàng)以上異常 1. 血小板100109/L或進(jìn)行性下降 2. 血漿纖維蛋白原含量1.5g/L或進(jìn)行性下降