苯丙酮尿癥發(fā)病機(jī)制和治療Phenylketonuria(PKU)

1、苯丙酮尿癥發(fā)病機(jī)制和治療Phenylketonuria (PKU)【概述】 常見(jiàn)的、先天性氨基酸代謝障礙遺傳：常染色體、隱性特點(diǎn)：尿液大量苯丙酮酸等代謝產(chǎn)物病因：苯丙氨酸代謝途徑酶缺陷預(yù)后：早診斷可治療各地區(qū)新生兒篩查所獲發(fā)病率(1982.5-1985.1)地區(qū) 受檢人數(shù) 病例數(shù) 發(fā)病率北京 45,609 3 1/15,200天津 河北 30,396 4 1/7,600上海 華東 45,288 1 1/45,000東北三省 51,288 4 1/6,800陜西 四川 25,800 0 -合計(jì) 198,320 12 1/16,500【發(fā)病機(jī)制】 苯丙氨酸代謝 來(lái)源：食物吸收（必需氨基酸） 去向：

2、1/3 蛋白質(zhì) 2/3 酪氨酸（肝細(xì)胞） 少量 苯丙酮酸等發(fā)病類型： 經(jīng)典型(90%)： 苯丙氨酸羥化酶（PAH）活性缺乏 BH4缺乏型(10%)：任意一種活性缺乏 6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶（PTPS） 三磷酸鳥(niǎo)苷環(huán)化水解酶（GTPCH） 二氫生物蝶啶還原酶（DHPR）我國(guó)發(fā)現(xiàn)70種以上基因突變我國(guó)僅見(jiàn)此類型苯丙酮酸等苯丙氨酸代謝途徑PTPSDHPRGTPCH苯丙氨酸蛋白質(zhì)酪氨酸PAHBH4BH4多巴色氨酸5-羥色胺多巴胺腎上腺素甲狀腺素黑色素【臨床表現(xiàn)】出生正常，3-6月出現(xiàn)癥狀，1歲明顯神經(jīng)系統(tǒng)：（苯丙氨酸及其苯丙酮酸等代謝產(chǎn)物堆積造成） 智能 、行為異常、肌張力、驚厥 BH4缺乏型CNS

3、癥狀出現(xiàn)早且重： 智能 、不自主運(yùn)動(dòng)、陣發(fā)角弓反張、嗜睡和驚厥，不治療可于幼兒期死亡外貌：（黑色素不足） 毛發(fā)、皮膚、虹膜變淺體味：（尿、汗液） 鼠尿臭味（苯乙酸）其他： 嘔吐、皮膚干燥、濕疹白！癡！臊！【實(shí)驗(yàn)室檢查】初篩： 新生兒：血苯丙氨酸，哺乳3d，針刺足跟血、濾紙晾干 大嬰兒：尿三氯化鐵、二硝基苯肼試驗(yàn)，新生兒代謝旁路不成熟，故均為陰性血苯丙氨酸濃度： 正常120 mol/L，經(jīng)典型PKU可升高10倍，可確診尿蝶呤圖譜分析： 測(cè)新蝶呤(N)、生物蝶呤(B)，如N/B值，進(jìn)一步查BH4負(fù)荷試驗(yàn)DNA分析：可產(chǎn)前診斷腦電圖：80%異常，高峰節(jié)律紊亂、灶性棘波CT、MRI：彌漫性腦皮質(zhì)萎縮【

4、診斷】 原則：早發(fā)現(xiàn)、早治療新生兒：初篩+確診試驗(yàn)大嬰兒、兒童：癥狀+確診試驗(yàn)暫時(shí)性高苯丙氨酸血癥：（見(jiàn)于新生兒） 苯丙氨酸羥化酶成熟延遲，生后數(shù)月可正常四氫生物蝶呤缺乏癥：（ BH4缺乏） 神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)突出，尿蝶呤圖譜分析白化病：（先天性代謝障礙） 皮膚頭發(fā)白、虹膜色淡、怕光 不會(huì)損害中樞神經(jīng)系統(tǒng) 【鑒別診斷】 酪氨酸黑色素【治療】 治療開(kāi)始年齡越小，預(yù)后越好經(jīng)典型：飲食療法低苯丙氨酸奶粉 逐漸添加天然飲食（母乳等） 低蛋白、低苯丙氨酸飲食檢測(cè)血苯丙氨酸濃度： 6月每周測(cè)2次；6月每月測(cè)2次 維持至少持續(xù)至青春期終生治療更佳飲食中苯丙氨酸過(guò)低：神經(jīng)損傷、生長(zhǎng)發(fā)育落后、低蛋白血癥、低血糖、大細(xì)

5、胞性貧血等BH4缺乏型： 補(bǔ)充BH4、5-羥色氨、L-DOPA 血苯丙氨酸持續(xù)1.22 mmol/L，亦需飲食療法癥狀出現(xiàn)前治療：智力接近正常生后6月開(kāi)始：大部分智力低下4-5歲后開(kāi)始：智力障礙難以恢復(fù)，但癲癇發(fā)作、行為異?？蓽p輕【預(yù)后】 避免近親結(jié)婚新生兒篩查產(chǎn)前診斷（DNA分析或測(cè)羊水中蝶呤）孕母患病【預(yù)防】 母親血苯丙氨酸濃度1200 mol/L新生兒95有智能遲滯推薦：整個(gè)妊娠期控制在120-360 mol/L可治療的常染色體隱性遺傳病病因（2種類型）臨床表現(xiàn)診斷治療（早發(fā)現(xiàn)、早治療）預(yù)防【小結(jié)】 謝 謝！脫 屑 性 濕 癥皮膚濕癥涂片:大量白色念珠菌苯丙酮尿癥患者的食物多種蔬菜和水果

6、（蘋(píng)果、梨、西瓜、生菜、黃瓜、番茄、胡蘿卜、南瓜等）黃油、植物油、油果醬、果子醬、蜂蜜糖漿含苯丙氨酸少的面包、面條、餅干、米飯、米粉含蛋白質(zhì)的蔬菜（豆莢、甘藍(lán)、洋薊等）汽水、可樂(lè)、茶、咖啡、礦泉水土豆、生煎土豆、米香蕉鮮奶油果汁、冰淇淋直接計(jì)算苯丙氨酸含量的食物（秤重!）苯丙酮尿癥患者應(yīng)避免的食物肉、香腸、魚(yú)蛋奶、酸奶、奶酪、凝乳核桃巧克力含奶的冰淇淋先天性甲狀腺功能減低癥（甲低、克汀病、呆小癥）廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心田 川下丘腦垂體甲狀腺軸【概述】 甲狀腺素的調(diào)節(jié)下丘腦TRHTSH垂體甲狀腺T3T4碘甲狀腺素的合成甲狀腺素T4單碘酪氨酸偶聯(lián)雙碘酪氨酸酪氨酸三碘甲腺原氨酸T3活性： T

7、3較T4高3-4倍分泌率： T4較T3高8-10倍血循環(huán)：T3 80%由T4轉(zhuǎn)化T3 T4與甲狀腺素結(jié)合蛋白、前白蛋白、白蛋白結(jié)合，僅0.03%的T4、0.3%的T3為游離狀態(tài)T3與T4產(chǎn)熱促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育、組織分化影響機(jī)體代謝促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、功能調(diào)節(jié)影響維生素的代謝影響消化系統(tǒng)功能影響肌肉應(yīng)激性影響循環(huán)系統(tǒng)甲狀腺激素的生理功能甲狀腺功能減低癥 原發(fā)性甲低 先天性散發(fā)性地方性繼發(fā)性甲低（中樞性甲低） 獲得性甲狀腺下丘腦、垂體【病因】 散發(fā)性先天性甲低： 甲狀腺發(fā)育不全或異位 最主要原因，女:男 2:1，1/3為完全缺如，原因不明 甲狀腺激素合成障礙 第2位原因，合成、分泌過(guò)程酶缺陷，多為常染色體

8、隱性遺傳 TRH、TSH缺乏 中樞性甲低，TRH缺乏多見(jiàn)，TSH缺乏多與其他垂體激素缺乏并存 甲狀腺或靶器官發(fā)應(yīng)低下 罕見(jiàn) 母親因素 服抗甲狀腺藥物、患自身免疫病，暫時(shí)性甲低，出生3月后好轉(zhuǎn)地方性先天性甲低： 孕婦飲食缺碘散發(fā)性甲低： 癥狀出現(xiàn)時(shí)間和程度與甲狀腺殘存功能多少有關(guān) 主要臨床表現(xiàn) 智能落后、發(fā)育遲緩、生理功能低下 【臨床表現(xiàn)】 新生兒期癥狀（非特異性） 過(guò)期產(chǎn)、體重過(guò)重、前后囟寬 胎便延遲、便秘、腹脹、臍疝 生理性黃疸延長(zhǎng) 生理功能低下：反應(yīng)差、肌張力低、低體溫、多睡，少吃、少哭、少動(dòng) 典型癥狀（生后半年出現(xiàn)） 特殊面容體態(tài)：頭大、頸短，皮糙、面黃，毛發(fā)稀無(wú)光，面部粘液水腫，眼瞼水

9、腫，眼距寬、鼻梁低平、舌大、伸舌；個(gè)兒矮、軀干長(zhǎng)四肢短、上/下部量1.5 ；腹膨隆、有臍疝 智能、運(yùn)動(dòng)發(fā)育障礙 生理功能低下，心電圖低電壓地方性甲低：（出生即有癥狀） 胎兒期缺碘影響CNS發(fā)育 神經(jīng)性綜合征 智力低下、身材正常、甲狀腺功能正常 共濟(jì)失調(diào)、痙攣性癱瘓、聾啞 粘液水腫性綜合征 智力低下、生長(zhǎng)落后、T4下降 粘液水腫、甲狀腺腫大 中樞性甲低： 可部分分泌甲狀腺激素，臨床癥狀輕 常伴其他垂體激素缺乏癥狀診斷原則：早診斷、早治療：新生兒篩查： 生后2-3d，干血滴片法，TSH20mU/L，則進(jìn)一步查血清T4、TSH血清T3、T4、TSH測(cè)定： T4 、TSH 可確診 【診斷與檢查】 TRH刺激試驗(yàn)：（T4、TSH均低） 無(wú)反應(yīng)：垂體病變 有反應(yīng)：下丘腦病變骨齡測(cè)定： 左手和腕部X線片，骨齡落后放射性核素檢查： 甲狀腺定位及發(fā)育先天性巨結(jié)腸： 有生后便秘、腹脹、臍疝，無(wú)特殊面容、精神反應(yīng)正常，鋇灌腸鑒別21-三體綜合征： 有智能運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后、眼距寬、鼻梁低、伸舌，無(wú)皮膚毛發(fā)異常及粘液水腫、有特殊面容、有其他先天畸形，染色體核型鑒別佝僂?。?有生長(zhǎng)發(fā)育落后，無(wú)智力及皮膚異常、無(wú)特殊面容、有佝僂病體征，血生化鑒別【鑒別診斷】 替代療法時(shí)間：盡早開(kāi)始、維持終生藥物：L-甲狀腺素鈉（T4） 甲狀腺素片（