遺傳性代謝缺陷與分子病臨床特征和發(fā)病機(jī)理

1、 遺傳性代謝缺陷與分子病臨床特征和發(fā)病機(jī)理第十二章 遺傳性代謝缺陷與分子病第一節(jié)第二節(jié) 分子病遺傳性代謝缺陷第一節(jié)遺傳性代謝缺陷 遺傳性代謝缺陷是指由于基因突變導(dǎo)致酶蛋白質(zhì)或量的改變所引起的遺傳性代謝紊亂，又稱(chēng)為遺傳性酶病或先天性代謝病。 一、遺傳性代謝缺陷的發(fā)病原理基因水平酶水平代謝水平基因1基因2基因3酶1酶2酶3表達(dá)催化S1S2S3PE臨床水平基因突變（缺乏）SI、S2、S3堆積，P缺乏，E增多一、遺傳性代謝缺陷的發(fā)病原理 人體內(nèi)的絕大多數(shù)代謝反應(yīng)需要在酶的催化下進(jìn)行，如果基因突變引起酶缺乏或活性異常，便會(huì)影響相應(yīng)的代謝過(guò)程，造成代謝紊亂而致病。遺傳性代謝缺陷常見(jiàn)的發(fā)病機(jī)理包括：代謝產(chǎn)物

2、缺乏；代謝中間產(chǎn)物積累；代謝底物積累；代謝旁路產(chǎn)物增加。 二、氨基酸代謝病123苯丙酮尿癥（phenylketonuria,PKU） 白化病（albinism） 尿黑酸尿癥（alkaptonuria） 氨基酸代謝病是指由于氨基酸分解代謝過(guò)程中酶的先天性缺乏而致氨基酸代謝紊亂引起的疾病。苯丙酮尿癥1 發(fā)病率 1/165003基因定位 12q24.1 2遺傳方式 AR4、苯丙酮尿癥的發(fā)病原理 苯丙氨酸羥化酶（缺乏）苯丙氨酸 （堆積） 酪氨酸 酪氨酸酶（活性降低）苯丙酮酸 （堆積） 黑色素（減少）苯乳酸（堆積） 苯乳酸（堆積）神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：如興奮不安、多動(dòng)或嗜睡、萎靡、肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、驚厥、

3、智能發(fā)育落后，80有腦電圖異常。在生后數(shù)月毛發(fā)、皮膚和虹膜色澤變淺，皮膚干燥，常伴濕疹。由于尿和汗液中排出苯乙酸，呈特殊的鼠尿臭味。苯丙酮尿癥患者5、苯丙酮尿癥的臨床特征眼皮膚白化病1 發(fā)病率1/1500035000 3基因定位11q14-q21 2遺傳方式 AR4、眼皮膚白化病的發(fā)病原理 酪氨酸酶（缺乏）酪氨酸 多巴（缺乏） 多巴醌（缺乏）白多巴色素（缺乏） 多巴色素（缺乏） 5,6二羥吲哚（缺乏） 吲哚5,6醌（缺乏） 黑色素（缺乏） 患者全身皮膚、毛發(fā)眼睛缺乏黑色素，故全身白化，且終生不變。患者眼睛視網(wǎng)膜無(wú)色素，虹膜和瞳孔呈淡紅色或淡藍(lán)色，羞明怕光，眼球震顫，常伴有視力異常?；颊邔?duì)光非常

4、敏感，暴曬可引起皮膚角化增厚，易誘發(fā)皮膚癌。白化病患者5、眼皮膚白化病的臨床特征尿黑酸尿癥1 發(fā)病率 1/250000 3基因定位 3q21-q23 2遺傳方式 AR4、尿黑酸尿癥的發(fā)病原理 尿黑酸氧化酶（缺乏） 苯丙氨酸 酪氨酸 尿黑酸（堆積） 乙酰乙酸 CO+HO 新生兒期即可由尿排出大量尿黑酸，新鮮尿的顏色正常，放置空氣中則變?yōu)樽厣蚝谏３赡暌院笠虮谎趸哪蚝谒衢L(zhǎng)期沉積于結(jié)締組織中，致使中廓、鞏膜、鼻、頰等變?yōu)楹稚蛩{(lán)黑色而出現(xiàn)褐黃病，晚期可累及關(guān)節(jié)，進(jìn)展為褐黃病性關(guān)節(jié)炎。5、尿黑酸尿癥的臨床特征三、糖代謝病123半乳糖血癥（galactosemia） 葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏癥（G6

5、PD deficiency） 糖原貯積癥（glycogen storage disease，GSD） 糖代謝病是指由于參與糖代謝的酶遺傳性缺陷，使體內(nèi)的糖代謝異常而產(chǎn)生的疾病。半乳糖血癥型1 發(fā)病率1/4000060000 3基因定位 9p13 2遺傳方式 AR4、半乳糖血癥型的發(fā)病原理 半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶酶（缺乏）半乳糖（堆積） 半乳糖-1-磷酸（堆積） 葡萄糖-1-磷酸 醛糖還原酶酶 半乳糖醇 半乳糖血癥型由于半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏，導(dǎo)致半乳糖和半乳糖-1-磷酸在血、腦、肝、腎等處累積，引起器官損傷而致病。過(guò)量的半乳糖可在醛糖還原酶的作用下轉(zhuǎn)變成半乳糖醇，后者可使晶狀體滲透

6、壓改變，影響晶狀體代謝而致白內(nèi)障。血中半乳糖升高還會(huì)抑制糖原分解成葡萄糖，出現(xiàn)低血糖。 半乳糖血癥型患兒血中、尿中半乳糖含量增高，而血糖低下。出生后喂乳汁（母乳、牛奶、羊奶等）即出現(xiàn)嘔吐、拒食、倦怠、腹瀉，繼而出現(xiàn)黃疸、腹水、肝硬化。 5、半乳糖血癥的臨床特征半乳糖血癥型患兒葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏癥1 發(fā)病率 3.3% 3基因定位 Xq28 2遺傳方式 XD4、葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏癥的發(fā)病原理 6-磷酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖酸若體內(nèi)缺乏葡萄糖6-磷酸脫氫酶，便會(huì)導(dǎo)致NADPH的缺乏，不能保持谷胱甘肽的還原狀態(tài)，致使紅細(xì)胞膜遭受氧化性損傷易于破裂產(chǎn)生溶血性貧血。特別在進(jìn)食新鮮蠶豆或接觸蠶豆花

7、粉、服用氧化性藥物易激發(fā)急性溶血的發(fā)作，因此，又稱(chēng)蠶豆病。 NADP+葡萄糖6-磷酸脫氫酶（缺乏） NADPH（缺乏） 還原型谷胱甘肽（缺乏）谷胱甘肽還原酶 氧化型谷胱甘肽5、葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏癥的臨床特征 多數(shù)G6PD缺乏者沒(méi)有臨床癥狀，但在誘因作用下發(fā)病。本病的臨床癥狀主要表現(xiàn)為貧血。 糖原貯積癥 病 名遺傳方式缺陷的酶基因定位臨床特征GSD aAR葡萄糖-6-磷酸酶17q21肝腎腫大、低血糖、酸中毒、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩GSD bAR微體葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)11q23同a 型，還伴粒細(xì)胞減少或功能障礙GSD cAR微體磷酸吡咯轉(zhuǎn)運(yùn)11q23同a 型，還伴粒細(xì)胞減少或功能障礙GSD AR-1

8、，4-葡糖苷酶17q25.2心衰、肌無(wú)力、巨舌，GSD bXR-1，4-葡糖苷酶Xq24心衰、肌無(wú)力、低智GSD AR淀粉-1，6-葡糖苷酶1p21與I型相似，但癥狀較輕GSD AR淀粉-(1,4;1,6)轉(zhuǎn)葡糖苷酶3p12肝脾腫大，肝硬化GSD AR肌磷酸化酶11q13肌無(wú)力，肌痙攣GSD AR肝磷酸化酶14q21-q22低血糖癥，生長(zhǎng)遲緩GSD AR肌磷酸果糖激酶12q13.3肌痙攣，肌無(wú)力，肌痛GSD XR磷酸化酶b激酶PHKA2基因突變Xq12-13輕型低血糖，肝腫大、生長(zhǎng)遲緩。膽固醇、甘油三酯升高、白內(nèi)障GSD AR磷酸化酶b激酶PHKB及PHK G2基因突變16p12.1-p11.

9、2肝腫大、饑餓性低血糖糖原貯積癥 糖原貯積癥型患兒 四、脂類(lèi)代謝病12葡糖腦苷脂沉積病又稱(chēng)戈謝病(Gaucher) 神經(jīng)鞘磷脂沉積病又稱(chēng)為尼曼匹克?。∟iemann-Pick） 脂類(lèi)代謝病是指由于脂類(lèi)分解過(guò)程中特異性酶缺乏，導(dǎo)致其相應(yīng)脂類(lèi)底物在內(nèi)臟、腦部和血管中累積造成的遺傳性疾病，總稱(chēng)為脂類(lèi)累積癥。 戈謝病1 發(fā)病率1/2000001/500000 3基因定位 1q21 2遺傳方式 AR4、戈謝病的發(fā)病原理 葡萄糖腦苷脂是一種糖脂，溶解于水，正常情況下葡萄糖苷脂經(jīng)-葡萄糖苷酶水解成葡萄糖和N-?；拾贝?。葡糖腦苷脂沉積病患者由于基因突變使體內(nèi)-葡萄苷酶減少或缺乏，使葡萄糖腦苷脂不能分解，導(dǎo)致

10、葡萄糖腦苷脂蓄積在肝、脾、骨骼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的單核-巨噬細(xì)胞內(nèi)，而造成肝脾腫大、骨骼受累和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。 進(jìn)行性肝脾腫大、輕至中度貧血，在10歲左右逐漸出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，多有癲癇樣發(fā)作。 戈謝病患者5、戈謝病的臨床特征尼曼匹克病1 發(fā)病率猶太人高達(dá)1/25000 3基因定位 11p15 2遺傳方式 AR4、尼曼匹克的發(fā)病原理 鞘磷脂是廣泛存在于質(zhì)膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體和構(gòu)成神經(jīng)髓鞘的一種脂類(lèi)物質(zhì)。它的降解是經(jīng)過(guò)溶酶體中酸性鞘磷脂酶（ASM）的水解作用，使神經(jīng)酰胺C1位上的磷酸膽堿斷開(kāi)。當(dāng)該酶缺乏時(shí)，鞘磷脂即廣泛貯積在肝、脾、骨髓、肺、淋巴結(jié)和腦組織等器官中，導(dǎo)致功能障礙。 5、尼曼匹克的臨床特征

11、患兒全身網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中可查見(jiàn)富含脂類(lèi)的直徑為2090m的大型泡沫細(xì)胞，以脾、骨髓、肝、肺和淋巴結(jié)等部位為主，這種泡沫細(xì)胞又稱(chēng)為尼曼-匹克細(xì)胞。典型嬰兒型常于嬰兒出生3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)易激惹進(jìn)行性肝脾、淋巴結(jié)腫大，體重減輕、嘔吐，伴黃疸、貧血和智能發(fā)育減退。體格檢查可見(jiàn)全身肌張力降低腱反射減弱，智能低下，眼底黃斑區(qū)有櫻桃紅斑點(diǎn)，并有失明耳聾、吞咽困難，全身抽搐、痙攣癱瘓和病理反射等神經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。 尼曼匹克氏病骨髓片泡沫細(xì)胞第二節(jié)分子病 分子病是指由于結(jié)構(gòu)基因突變而造成蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)或合成量異常所引起的疾病。 一、血紅蛋白病 （a）血紅蛋白亞單位 (b) 血紅蛋白四聚體人類(lèi)正常血紅蛋白的結(jié)構(gòu) 由血紅

12、蛋白分子合成異常引起的疾病稱(chēng)為血紅蛋白病。 正常人體血紅蛋白 發(fā)育階段血紅蛋白種類(lèi)分子組成胚胎HbGower I22胚胎 HbGower II22胚胎HbPortland2 A2、2G2胎兒（8周至出生）HbF2A2、2G2成人HbA (95%以上)22成人HbA2 (23.5%)22-珠蛋白基因簇和-珠蛋白基因的結(jié)構(gòu) -珠蛋白基因簇和-珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)控制血紅蛋白合成的基因 鐮形細(xì)胞貧血的發(fā)病原理正常異常CTTGAA谷氨酸CATGUA纈氨酸基因mRNA密碼子血紅蛋白珠蛋白6 HbA堿基置換HbS正常血涂片與鐮形細(xì)胞貧血血涂片比較 正常紅細(xì)胞 鐮形細(xì)胞正常紅細(xì)胞與鐮形細(xì)胞比較 正常紅細(xì)胞與鐮形

13、細(xì)胞通過(guò)毛細(xì)血管比較 鐮形細(xì)胞通過(guò)毛細(xì)血管 鐮形細(xì)胞貧血的臨床特征 患者的紅細(xì)胞呈鐮形或半月形，鐮形細(xì)胞引起血粘度增加易使微細(xì)血管栓塞，造成散發(fā)性的組織局部缺氧甚至壞死，產(chǎn)生全身性肌肉骨骼痛、腹痛、脾腫大等痛性危象，同時(shí)鐮形細(xì)胞的變形能力降低，通過(guò)狹窄的毛細(xì)血管時(shí)，容易擠壓破裂，導(dǎo)致溶血性貧血，多在成年前死亡。 臨床類(lèi)型 基因型基因產(chǎn)物臨床表現(xiàn)Hb Barts胎兒水腫綜合癥- -/- -完全不能合成鏈胎兒全身水腫，肝脾腫大四肢短小，腹部因腹水而隆起，多于妊娠30-40周死亡或早產(chǎn)HbH病- -/- 只能合成少量鏈細(xì)胞失去柔韌性，易被脾臟破壞，導(dǎo)致慢性溶血性貧血輕型地中海貧血- -/- /- 能

14、合成相當(dāng)量鏈表現(xiàn)出輕度溶血性貧血靜止型地中海貧血-/能合成足量鏈無(wú)臨床癥狀常見(jiàn)珠蛋白生成障礙性貧血類(lèi)型比較Hb Barts胎兒水腫綜合癥引產(chǎn)胎兒胎兒水腫伴發(fā)臉部、四肢等畸形 臨床類(lèi)型基因型基因產(chǎn)物臨床表現(xiàn)重型珠蛋白生成障礙性貧血00+00鏈幾乎不能合成患兒出生3-6月便出現(xiàn)貧血，肝脾腫大，可出現(xiàn)鼻塌眼腫、上頜前突、頭大額隆等特殊的地中海面容，生長(zhǎng)發(fā)育滯后。輕型珠蛋白生成障礙性貧血+A、0A0A合成適量的鏈貧血不明顯或輕度貧血中間型珠蛋白生成障礙性貧血+（高F）+（高F）+合成部分鏈介于重型和輕型之間常見(jiàn)珠蛋白生成障礙性貧血類(lèi)型比較重型珠蛋白生成障礙性貧血 特殊地中海面容 肝脾腫大二、血漿蛋白病

15、 因基因突變導(dǎo)致血漿中某種蛋白質(zhì)缺陷引起的疾病稱(chēng)為血漿蛋白病。 血友病A1 發(fā)病率男性發(fā)病率1/6000 3基因定位 Xq28 2遺傳方式 XR4、血友病A 的發(fā)病原理 凝血因子的生理作用是與活化的因子（a）、Ca2+及PF3形成因子復(fù)合物，因子復(fù)合物使因子激活，活化的因子（a）與因子、PF3 、Ca2+進(jìn)一步形成凝血酶原酶復(fù)合物，完成內(nèi)源性凝血的第一個(gè)階段。血友病A是由于X染色體上的抗血友病球蛋白基因發(fā)生突變?cè)斐裳獫{中凝血因子缺乏，導(dǎo)致內(nèi)源性凝血過(guò)程功能障礙。5、血友病A 的臨床特征患者表現(xiàn)為出血傾向。出血特點(diǎn)是：緩慢持續(xù)滲血出血原因可以是自發(fā)的，也可以發(fā)生于輕微創(chuàng)傷之后出血部位廣泛，可涉及

16、全身各部三、受體蛋白病 受體是位于細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi)的一類(lèi)具有特殊功能的蛋白質(zhì)，由于這類(lèi)蛋白的遺傳性缺陷導(dǎo)致的疾病稱(chēng)為受體蛋白病。典型的受體蛋白病是家族性高膽固醇血癥。家族性高膽固醇血癥1 發(fā)病率 1:500 3基因定位19p1.3- p13.3 2遺傳方式 AD4、家族性高膽固醇血癥發(fā)病機(jī)理 家族性高膽固醇血癥的臨床特征 (1)、純合子FH患者血漿中膽固醇水平較正常人高出68倍；雜合子FH患者血清總膽固醇水平較正常人明顯升高，可達(dá)91129毫摩爾/升。(2)、持征性黃色瘤。主要位于足跟、肘、膝、手背的肌腱，足跖部、眼臉內(nèi)眥部等處。 (3)、早發(fā)的心血管疾病。在男性雜合子FH患者，304

17、0歲時(shí)便可患有冠心病，而在女性雜合子FH患者雖有易患冠心病，但發(fā)生冠心病的年齡較男性患者晚10年左右。純合子FH常較早發(fā)生主動(dòng)脈粥樣硬化，多在10余歲時(shí)就出現(xiàn)冠心病的臨床癥狀和體征。(4)、陽(yáng)性家族史。因?yàn)镕H為常染色體顯性遺傳，父母任何一方均可遺傳給男女后代，雜合子的父母至少一個(gè)是該病患者，而純合子的雙親必定都是患者。5、家族性高膽固醇血癥的臨床特征家族性高膽固醇血癥患者皮膚黃色瘤四、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病 由于膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的遺傳缺陷導(dǎo)致的疾病稱(chēng)為膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病。 肝豆?fàn)詈俗冃? 發(fā)病率 3/100000 3基因定位13q14.3 2遺傳方式 AR4、肝豆?fàn)詈俗冃缘陌l(fā)病機(jī)理 本病的發(fā)病原因在于細(xì)胞膜與銅轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的ATP7B的缺陷導(dǎo)致銅不能從細(xì)胞內(nèi)及時(shí)清除，造成銅在體內(nèi)各臟器尤以大腦豆?fàn)詈恕⒏闻K、腎臟及角膜等多種組織器官過(guò)量沉積，引起組織器官損傷。5、肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床特征 肝臟是最常見(jiàn)的受累器官，多表現(xiàn)為慢性肝炎、肝硬化，反復(fù)出現(xiàn)疲乏、食欲差、嘔吐、黃疸、浮腫或腹水等。神經(jīng)系統(tǒng)損害僅次于肝損害，早期主要是構(gòu)語(yǔ)困難、動(dòng)