干細(xì)胞移植治療終末期肝病課件

1、干細(xì)胞移植在終末期肝病中的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及展望 安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝病科 李旭干細(xì)胞臨床應(yīng)用背景 干細(xì)胞 (stem cells, SC)：是指一群在特定時(shí)期能夠分裂的未分化細(xì)胞，具有自我更新能力和產(chǎn)生高度特異性的功能后代細(xì)胞。干細(xì)胞臨床應(yīng)用背景1999年12月，美國(guó)科學(xué)雜志公布了當(dāng)年世界科學(xué)進(jìn)展的評(píng)選結(jié)果，干細(xì)胞的研究成果被排在舉世矚目耗資巨大的人類基因組工程之前，名列十大科學(xué)進(jìn)展首位。國(guó)務(wù)院2006年發(fā)布國(guó)家中長(zhǎng)期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要（20062020年）干細(xì)胞技術(shù)列為未來(lái)15年我們前沿技術(shù)的重要研究領(lǐng)域干細(xì)胞臨床應(yīng)用背景目前的研究表明，當(dāng)組織器官受到損傷時(shí)，體內(nèi)的干細(xì)胞被激活并轉(zhuǎn)化

2、為相應(yīng)的組織細(xì)胞，對(duì)受損的組織進(jìn)行修復(fù)重建。但這種自身修復(fù)的能力畢竟是有限的，通過(guò)移植大量干細(xì)胞到達(dá)病變部位，可以達(dá)到治療相關(guān)疾病的目的。干細(xì)胞移植發(fā)揮治療作用的機(jī)制干細(xì)胞長(zhǎng)期存活不斷地自我繁殖的特性，干細(xì)胞不論在體內(nèi)還是體外培養(yǎng)都能表現(xiàn)為長(zhǎng)期存活，不斷地自我繁殖。只有長(zhǎng)期存活，才能用于臨床治療。成體干細(xì)胞的可以跨系跨胚層分化為所有的組織細(xì)胞類型的特性，稱為可塑性。這是成體干細(xì)胞能夠治療各種細(xì)胞損傷性疾病的理論基礎(chǔ)。干細(xì)胞移植發(fā)揮治療作用的機(jī)制成體干細(xì)胞具有多相分化潛能，而且成體干細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化常發(fā)生在病理情況下，干細(xì)胞向病理部位遷移，成為病理部位的前體細(xì)胞，并分化為終末成熟細(xì)胞，因此不僅可以利

3、用干細(xì)胞來(lái)修復(fù)組織的損傷，而且可以把它作為多種疾病細(xì)胞替代治療和基因治療的理想載體”。干細(xì)胞可以作為細(xì)胞治療理想的選擇，這是大家公認(rèn)的事實(shí)。關(guān)鍵在于“干細(xì)胞向病理部位遷移”，稱為化學(xué)趨向性造血干細(xì)胞移植的臨床種類造血干細(xì)胞移植（HSCT）外周血干細(xì)胞移植骨髓干細(xì)胞移植臍血干細(xì)胞移植自體骨髓移植異基因骨髓移植自體外周血干細(xì)胞 移植異基因外周血干細(xì)胞移植不同來(lái)源干細(xì)胞移植的區(qū)別骨髓移植用的骨髓的造血干細(xì)胞，供者要進(jìn)行麻醉，或者在患者的骨骼上多部位穿刺，有痛苦。用外周血造血干細(xì)胞則是先打四到五天的外周血?jiǎng)訂T劑，將骨髓中的造血干細(xì)胞動(dòng)員入血，然后用采血的方法來(lái)采集，這樣的方法供者沒(méi)有什么痛苦。間充質(zhì)干

4、細(xì)胞移植需要體外培養(yǎng)，擴(kuò)增，實(shí)驗(yàn)室要求高干細(xì)胞治療臨床應(yīng)用的范圍細(xì)胞損傷性疾病心肌梗塞I型糖尿病糖尿病足股骨頭壞死脊髓損傷腎功能損害老年癡呆癥紅斑狼瘡閉塞性脈管炎下肢壞死帕金森氏病抗衰老終末期肝病干細(xì)胞治療的途徑血管介入治療病變部位直接注射靜脈輸入治療體腔輸入治療（如：中央腦室，珠網(wǎng)膜下腔注射）Bone marrow Y chromosomeLiver transplant L21-6(-)L21-6(+)L21-6(+)1999年P(guān)etersen等發(fā)現(xiàn)骨髓干細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為肝細(xì)胞2000年，Leggase等，骨髓干細(xì)胞治療肝衰竭鼠，移植7個(gè)月后，30%的肝細(xì)胞為移植細(xì)胞替代。2002年，美國(guó)科

5、學(xué)家提取鼠骨髓干細(xì)胞，治療肝臟受損，肝恢復(fù)正常；相繼試驗(yàn)應(yīng)用鼠自體骨髓治療試驗(yàn)鼠肝病獲成功2005年Sakaida I等研究證明自體骨髓干細(xì)胞移植能夠改善肝硬化小鼠的肝功能，提高其生存率干細(xì)胞在肝病中的優(yōu)勢(shì)肝移植唯一有效辦法供需矛盾突出： 2006年全國(guó)肝移植3000例 我國(guó)是肝炎大國(guó)，僅乙肝慢性重癥就達(dá)30萬(wàn)例費(fèi)用昂貴：4050萬(wàn)，定期檢查及維持費(fèi)用抗排斥反應(yīng)免疫抑制劑副作用多目前世界范圍內(nèi)已有數(shù)千例終末期肝病患者接受了自體干細(xì)胞移植術(shù)治療，效果良好。已被認(rèn)為是除肝移植之外能夠解決重癥肝炎、肝硬化疾病的“第二條終極途徑”。 自2005年首次報(bào)道以來(lái)，我國(guó)開(kāi)展骨髓干細(xì)胞移植治療肝硬化已上千例。

6、哪些患者適合干細(xì)胞移植療法？重度慢性肝炎患者。 早、中、晚期肝硬化患者，包括酒精性肝硬化、肝炎性肝硬化、免疫性肝硬化、藥物性肝硬化、膽汁性肝硬化。重型肝病早中期 年齡20-65歲干細(xì)胞移植禁忌癥肝硬化合并嚴(yán)重凝血功能障礙、嚴(yán)重消化道出血、嚴(yán)重肝昏迷；有明確肝癌病史；嚴(yán)重心、肝、腎、肺功能衰竭一般狀況很差不能耐受干細(xì)胞移植手術(shù)者；嚴(yán)重的全身感染未控制者；造影劑過(guò)敏骨髓干細(xì)胞有著很強(qiáng)的“因地分化”特性，就是在什么樣的環(huán)境條件導(dǎo)引下可以分化為什么樣的細(xì)胞。通俗地說(shuō)，當(dāng)骨髓干細(xì)胞被移植到患者肝臟組織后，就像種入肝臟的“種子”，在肝臟微環(huán)境調(diào)節(jié)下分化為肝細(xì)胞，從而明顯地改善了患者的肝功能。 干細(xì)胞移植治

7、療終末期肝病的目標(biāo)推遲疾病進(jìn)展，減少終末期肝病發(fā)生緩解終末期肝病病情，減輕自覺(jué)癥狀，改善生活質(zhì)量為肝移植患者渡過(guò)等肝危險(xiǎn)期有效延長(zhǎng)生存期沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院郭曉鐘教授研究顯示：表1 102肝硬化患者例自體骨髓干細(xì)胞移植前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化血清白蛋白(g/L)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(U/L)谷草轉(zhuǎn)氨酶(U/L)總膽紅素(mol/L)凝血酶原時(shí)間(秒)纖維蛋白原(g/L)移植前28.274.29109.1789.7494.5753.2837.3926.8718.234.581.960.89移植后37.096.1577.2719.5760.0717.3835.8123.9016.724.332.421.01P值P0.0

8、1P0.05P0.05P0.05P0.05P0.01第四軍醫(yī)大學(xué)韓英教授教授自體外周血干細(xì)胞移植治療終末期肝病研究顯示：能較長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定改善患者的肝功能。肝功能改善6個(gè)月的有效率為85.7%, 穩(wěn)定改善超過(guò)24個(gè)月的有效率為84.2%。 可延長(zhǎng)終末期肝病患者等待肝移植肝源的時(shí)間。 可將部分的失代償肝硬化患者轉(zhuǎn)化為代償期，達(dá)到健康人群的生活質(zhì)量。 終末期肝硬化病人死亡率明顯降低, 有效提高了患者的生存率。一年生存率由74.4%左右提高到85.5%。 未發(fā)現(xiàn)移植治療相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥。自體干細(xì)胞移植治療終末期肝病的優(yōu)勢(shì)效果明顯：2-4周，食欲不振、乏力、腹水等癥狀顯著減輕甚至消失；8-12周，干細(xì)胞開(kāi)

9、始分化，8項(xiàng)關(guān)鍵性生化指標(biāo)可望恢復(fù)；3-6個(gè)月，隨著新的肝細(xì)胞不斷增加，受損肝組織得到修復(fù)，肝功能逐漸恢復(fù)。費(fèi)用低廉：一般國(guó)內(nèi)實(shí)施自體干細(xì)胞移植的費(fèi)用平均在3-5萬(wàn)元，和肝移植相比，僅相當(dāng)于其費(fèi)用的1/10左右，技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)?。菏中g(shù)本身過(guò)程并不復(fù)雜，加上采用的是介入微創(chuàng)手段，而且移植對(duì)象來(lái)自于患者本人，所以不會(huì)產(chǎn)生肝移植那樣的排異反應(yīng)。國(guó)外資料：擬行肝癌（肝右葉）部分肝切除患者，術(shù)前給予干細(xì)胞（CD133+）移植治療（肝左葉），21天后肝左葉成倍增大。 Stem Cells 2005;23;463-470降低肝癌切除引起的肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)6例肝硬化合并肝癌患者數(shù)前給以CD133+骨髓干細(xì)胞移植，4周后CT下肝體積變化數(shù)據(jù)Radi