最新：圍產(chǎn)期感染與新生兒腦損傷（全文）

1、最新：圍產(chǎn)期感染與新生兒腦損傷(全文)近年來研究表明，感染和炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致腦白質(zhì)損傷的重要因素，并起 到對缺血缺氧性腦損傷的增敏作用。因此認(rèn)為圍產(chǎn)期感染與早產(chǎn)兒腦損傷 有關(guān)，二者之間的關(guān)系成為圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)研究的熱點。本文將對圍產(chǎn)期感染引 起新生兒腦損傷進(jìn)行闡述。1母體感染與新生兒腦損傷1細(xì)菌感染與腦損傷普通需氧細(xì)菌可侵入胎兒或新生兒的器官系統(tǒng)， 其中，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)而引發(fā)疾病。無論是單一病原體還是多種病原體 的聯(lián)合感染均可造成致命性宮內(nèi)感染、炎癥和胎兒感染。常見的細(xì)菌有:B 族鏈球菌(group B streptococci z GBS);腸道細(xì)菌如大腸桿菌、克雷伯 菌和變形桿菌；口咽部微生物有

2、A群鏈球菌和金黃色葡萄球菌；還有一些 特殊的腸道病原體單核細(xì)胞李斯特菌和某些沙門菌，可能導(dǎo)致胎兒和新生 兒發(fā)生敗血癥，包括腦膜炎、腦炎及血管炎等。GBS是一種寄生于人類 下消化道及泌尿生殖道的細(xì)菌 健康人群帶菌率可達(dá)15%35%。20世 紀(jì)70年代以來，GBS在圍產(chǎn)期感染呈上升趨勢。圍產(chǎn)期GBS感染與胎 兒及新生兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷及腦癱相關(guān)。圍產(chǎn)期GBS腦炎發(fā)生率高， 其中的25%50%留有智力低下、腦癱等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥1 。研 究表明,GBS感染可引起磷脂酶A及細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(IL)-LIL-6、 IL-8. IL-12等的釋放，細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物刺激羊膜及蛻膜細(xì)胞激活細(xì)胞 免疫系統(tǒng)產(chǎn)生

3、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF),上述炎性細(xì)胞因子直接影響發(fā)育中的腦白質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，參與宮內(nèi) 感染引起的新生兒腦白質(zhì)損傷。母體GBS感染可導(dǎo)致絨毛膜羊膜炎、子 宮內(nèi)膜炎、敗血癥、泌尿道感染、產(chǎn)褥感染等。而絨毛膜羊膜炎是足月嬰 兒腦癱的獨立危險因素，絨毛膜羊膜炎與早產(chǎn)兒不良神經(jīng)轉(zhuǎn)歸相關(guān)。流行 病學(xué)資料表明，存在孕母宮內(nèi)感染者發(fā)生新生兒腦損傷的危險性增加2. 6 倍。在發(fā)展為腦癱的早產(chǎn)兒中，有17%的母親患有絨毛膜羊膜炎，而對照 組未患腦癱的早產(chǎn)兒中只有3%的母親患有絨毛膜羊膜炎。關(guān)于腦癱與絨 毛膜羊膜炎發(fā)生率的Meta分析報道，有臨床癥狀絨毛膜羊

4、膜炎與腦癱和 囊性腦室周圍白質(zhì)軟化密切相關(guān)，而組織學(xué)絨毛膜羊膜炎與囊性腦室周圍 白質(zhì)軟化的關(guān)系更密切2 。宮內(nèi)感染和炎癥相似，均與胎兒和新生兒 的腦室內(nèi)出血、白質(zhì)損傷、腦室周圍白質(zhì)軟化癥、支氣管肺發(fā)育不良以及 腦性癱瘓相關(guān)。厭氧菌和生殖道支原體通常可以從絨毛膜羊膜炎患者的羊 水中分離出來。宮內(nèi)感染的發(fā)病率隨著胎膜破裂時孕周的減小而增加，并 與早產(chǎn)兒的不良神經(jīng)發(fā)育結(jié)果密切相關(guān)，包括腦癱。一項前瞻性觀察研究 中，將孕24 34周出現(xiàn)胎膜早破后出生的140名單胎存活嬰兒和無 胎膜早破相似孕周早產(chǎn)的120名嬰兒進(jìn)行對比，結(jié)果提示發(fā)生胎膜早破 后出生的嬰兒比對照組嬰兒患嚴(yán)重神經(jīng)發(fā)育障礙的可能性升高3 。

5、此 外，一項關(guān)于妊娠24周到妊娠滿33周之間的未足月胎膜早破的前瞻性 隊列研究提示，未足月胎膜早破病例開始進(jìn)行期待療法時孕婦白細(xì)胞增多 與嬰兒2歲時神經(jīng)發(fā)育不良有關(guān)，炎癥對未足月胎膜早破后遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育 結(jié)局具有重要影響，胎膜早破后應(yīng)用抗生素明顯地降低了絨毛膜羊膜炎發(fā) 病率，進(jìn)而降低腦損傷的發(fā)病率4 。1. 2病毒性感染與腦損傷臨床上引起宮內(nèi)感染并導(dǎo)致胚胎或胎兒腦損 傷的病毒有人巨細(xì)胞病毒（HCMV）、風(fēng)疹病毒（RV）、單純皰疹病毒 （HSV）,以及腸道病毒、腺病毒、水痘帶狀皰疹病毒（VZV）和人類免疫 缺陷病毒（HIV）等。病毒可經(jīng)胎盤感染胎兒，或經(jīng)血液循環(huán)、污染的羊水 感染胎兒。國內(nèi)有研究表

6、明有腦損傷的新生兒TORCH病毒感染率（83. 3%）明顯高于無腦損傷新生兒TORCH病毒感染率（28. 1%） 5 。其 中人巨細(xì)胞病毒（HCMV）為最常見的引起宮內(nèi)感染的病毒之一。在對澳 大利亞從1999年到2003年出生的新生兒的研究中，Munro等發(fā)現(xiàn)感 染HCMV的新生兒除了表現(xiàn)為常見的黃疸、血小板減少、肝脾腫大等臨 床癥狀外，43. 5%有腦發(fā)育遲緩及腦癱等中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。2母體感染與胎兒腦損傷的發(fā)生機(jī)制妊娠期母體免疫系統(tǒng)維持在最佳 平衡狀態(tài)，避免對胎兒的排斥作用，同時保護(hù)母體和胎兒抵御病原體和其 他環(huán)境有害物質(zhì)的侵害5-6 。孕期感染和腦損傷的關(guān)系與母體細(xì)胞因 子相關(guān)炎性應(yīng)答

7、有關(guān)7 。多種動物實驗證明，非特異性的病原體甚至 在無病原體存在時，細(xì)胞因子釋放也可能導(dǎo)致胎兒腦損傷8 。在炎癥 或任何炎性刺激存在時，胎兒腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞也會產(chǎn)生前炎性細(xì)胞因子。 病原微生物或其產(chǎn)物通過某種途徑進(jìn)入胎兒體內(nèi)，刺激機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞因子 和系統(tǒng)的胎兒炎癥反應(yīng)綜合征（FIRS）。炎癥前細(xì)胞因子釋放入胎兒循環(huán)， 通過血腦屏障，導(dǎo)致出現(xiàn)不良神經(jīng)發(fā)育的風(fēng)險，包括增加了腦出血風(fēng)險（腦 室內(nèi)或腦室周圍出血）和腦室周圍白質(zhì)損傷風(fēng)險（腦白質(zhì)軟化，PVL） o FIRS已經(jīng)被認(rèn)為是遠(yuǎn)期的胎兒肺（支氣管肺發(fā)育不良）和腦損傷的原因。一個關(guān)于1078例體重1500 g的早產(chǎn)兒多中心隊列研究表明，胎兒的 炎癥

8、反應(yīng)可導(dǎo)致腦白質(zhì)損害，產(chǎn)婦感染可以損傷沒有感染的胎兒腦組織 9o與早產(chǎn)、胎盤炎癥、胎膜早破相關(guān)的宮內(nèi)感染可通過改變前炎性 細(xì)胞因子水平引起FIRS 10o母體宮內(nèi)感染導(dǎo)致的FIRS是腦室周圍白 質(zhì)軟化的重要因素，可進(jìn)一步引起新生兒的認(rèn)知能力低下。FIRS與胎兒 血漿和高位脊髓液中IL-6、TNF-a受體及臍帶血中IL-6和IL-8水平增 高存在密切關(guān)系。我國有學(xué)者利用大腸埃希菌接種建立了大鼠宮內(nèi)感染導(dǎo) 致仔鼠腦白質(zhì)損傷的動物模型，發(fā)現(xiàn)仔鼠腦白質(zhì)中IL-10、TNF-a、炎性 蛋白（MIP）-lcx、MIP-邛、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的mRNA表達(dá) 和NO水平均顯著升高，從而證實炎癥細(xì)胞

9、因子參與了宮內(nèi)感染所導(dǎo)致的 腦白質(zhì)損傷。Nelson等11 研究表明在腦癱患兒血液及羊水中細(xì)胞因 子水平增高。美國新生兒學(xué)家Romero等12 有關(guān)羊水中炎癥細(xì)胞因 子水平與早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷、腦癱關(guān)系的研究結(jié)果顯示，羊水中炎癥細(xì)胞 因子（IL-6和IL-10）水平的增高與早產(chǎn)兒發(fā)生腦白質(zhì)損傷存在密切關(guān)系, 也與遠(yuǎn)期腦癱的發(fā)生存在較高的相關(guān)性。事實上，羊水中的炎癥細(xì)胞因子 水平可用于預(yù)測早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期是否會發(fā)生腦白質(zhì)損傷或腦癱。腦損傷可能機(jī) 制如下：（1）炎性細(xì)胞因子直接損傷少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元。（2）炎性細(xì) 胞因子引起腦白質(zhì)中小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化，引起二級損傷；（3）炎性細(xì)胞 因子通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞

10、和星形膠質(zhì)細(xì)胞引起直接損傷和二級損傷的聯(lián) 合作用。3圍產(chǎn)期感染與新生兒腦損傷的診斷由于早產(chǎn)兒腦損傷癥狀不典型,甚至無臨床癥狀，因此影像學(xué)檢查在圍產(chǎn)期感染致新生兒腦損傷的診斷尤其是早期診斷中占有重要位置，是診斷不可缺少的手段。最常用的方法是 頭顱B超、CT和MR等。頭盧頁B超對腦中心部位病變診斷效果好，但 對周邊部位病變敏感性差。頭顱CT可探及周邊部位病變，對于早期生發(fā) 層基質(zhì)的出血及腦室內(nèi)出血比較敏感。早產(chǎn)兒進(jìn)行腦CT檢查最好在生后1周以內(nèi)，過遲檢查常因血腫正處于等密度期而漏診。由于囊性PVL較少見彌漫性腦白質(zhì)損傷較囊性多見，因此MR評估腦白質(zhì)損傷更為敏感。另外，可采用振幅整合腦電圖進(jìn)行腦功能

11、監(jiān)測。由于FIRS參與了早產(chǎn)兒 腦白質(zhì)損傷的發(fā)病機(jī)制，臍帶血IL-6水平具有一定的預(yù)測價值。但多數(shù) 學(xué)者認(rèn)為羊水中的炎癥細(xì)胞因子水平,尤其是IL-6和MMP-8的預(yù)測價 值更大也更準(zhǔn)確。4圍產(chǎn)期感染致新生兒腦損傷的管理早產(chǎn)兒腦損傷目前尚無特異性有 效治療方法，改善早產(chǎn)兒的管理對其預(yù)后非常重要。首先應(yīng)減少侵入性操作和干預(yù)。研究證明 用非侵入性呼吸模式，如持續(xù)性氣道正壓（CPAP）等替代呼吸機(jī)的使用, 可降低早產(chǎn)兒后遺癥的發(fā)生率。有學(xué)者認(rèn)為，產(chǎn)前應(yīng)用抗生素并未證明對 降低早產(chǎn)的發(fā)生或改善預(yù)后有效。產(chǎn)前應(yīng)用抗生素在某種程度上可改善早 產(chǎn)兒急性期的臨床表現(xiàn)，降低敗血癥和顱內(nèi)出血發(fā)生率，但是對早產(chǎn)兒遠(yuǎn) 期的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥并無明顯改善?？股夭荒芨纳粕窠?jīng)后遺癥的原因目 前尚不清楚。另外，據(jù)報道對有產(chǎn)前感染的早產(chǎn)兒產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素很 重要。糖皮質(zhì)激素除了有促胎肺成熟作用外，還可明顯提高早產(chǎn)兒存活率 并降低神經(jīng)后遺癥的發(fā)生率。有研究表明，早期應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑促紅細(xì)胞 生成素EPO)和自由基清除劑乙酰半胱氨酸，可對新生兒腦損傷起到預(yù)防 作用。研究者用重組EPO( rhEPO)治療宮內(nèi)感染導(dǎo)致的新生大鼠腦白質(zhì) 損傷，發(fā)現(xiàn)有一定療效。其可能機(jī)制為在宮內(nèi)感染的早期炎癥反應(yīng)階段, EPO可能通過抑