豐梅君注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析

1、注射劑處方工藝變卦的技術(shù)要求及案例分析主講人：豐梅君日期：.前言風(fēng)險分析及總體研討思緒詳細(xì)技術(shù)要求及案例分析小結(jié).前言申報情況：申報量大變卦緣由多 根據(jù)國家公布的相關(guān)技術(shù)要求而產(chǎn)生的變卦基于消費(fèi)工藝和質(zhì)量控制的回想而產(chǎn)生的變卦消費(fèi)設(shè)備更新或消費(fèi)技術(shù)革新帶來的變卦.審評情況： 相關(guān)研討任務(wù)不完善，審評經(jīng)過率較低.風(fēng)險分析及總體研討思緒風(fēng)險分析：制劑的特點(diǎn)變卦的詳細(xì)情況變卦對藥品的影響程度懇求人相關(guān)的消費(fèi)閱歷和質(zhì)控閱歷 .風(fēng)險分析及總體研討思緒一、風(fēng)險分析： 1、制劑特點(diǎn)直接入血或者與人體組織接觸臨床運(yùn)用較多，引起的不良反響也較高對輔料、無菌保證程度、雜質(zhì)控制程度等要求嚴(yán)厲 .風(fēng)險分析及總體研討思

2、緒一、風(fēng)險分析： 2、變卦的詳細(xì)情況處方變卦：輔料來源、型號或者級別變卦 輔料用量變卦 輔料種類變卦工藝變卦：消費(fèi)過程控制變卦 消費(fèi)設(shè)備變卦 滅菌工藝以外的消費(fèi)工藝變卦 滅菌工藝變卦.風(fēng)險分析及總體研討思緒一、風(fēng)險分析： 3、變卦對藥品的影響程度注射劑的處方變卦：大多屬于類變卦 注射劑的工藝變卦： 類變卦 類變卦 類變卦.風(fēng)險分析及總體研討思緒一、風(fēng)險分析： 4、懇求人相關(guān)的消費(fèi)閱歷和質(zhì)控閱歷能否有相關(guān)輔料的運(yùn)用閱歷 能否有終端滅菌工藝的消費(fèi)閱歷能否有無菌消費(fèi)工藝的消費(fèi)閱歷.風(fēng)險分析及總體研討思緒二、總體研討思緒：懇求人是變卦及變卦研討的主體熟知產(chǎn)品及處方工藝變卦的緣由進(jìn)展處方工藝變卦的風(fēng)險分

3、析設(shè)計研討方案，開展一系列研討任務(wù)對研討結(jié)果進(jìn)展評價.風(fēng)險分析及總體研討思緒二、總體研討思緒： 用研討和驗(yàn)證的結(jié)果證明： -擬進(jìn)展的處方工藝變卦可以處理所遇到的問題 -處方工藝變卦對產(chǎn)品的無菌保證程度、質(zhì)量和穩(wěn)定性、平安性和有效性不產(chǎn)生負(fù)面影響 -變卦后產(chǎn)品的質(zhì)量控制程度符合當(dāng)前的技術(shù)要求.風(fēng)險分析及總體研討思緒已上市化學(xué)藥品變卦研討的技術(shù)指點(diǎn)原那么一國家局公布的其他技術(shù)指點(diǎn)原那么化學(xué)藥品注射劑根本技術(shù)要求試行 國家局20217號文EMA關(guān)于變卦的指點(diǎn)原那么電子刊物.三、詳細(xì)技術(shù)要求及案例分析處方變卦滅菌工藝以外的消費(fèi)工藝變卦滅菌工藝變卦關(guān)聯(lián)變卦處方研討工藝研討滅菌工藝研討質(zhì)量研討穩(wěn)定性研討部

4、分平安性研討臨床研討.詳細(xì)技術(shù)要求及案例分析一處方變卦：注射劑處方變卦通常對產(chǎn)品平安有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生較顯著的影響，需求進(jìn)展全面的研討。1、闡明變卦的詳細(xì)情況，論述變卦的根據(jù).2、進(jìn)展詳細(xì)的處方挑選研討和必要的工藝研討，確定變卦后的處方工藝。3、對變卦后樣品進(jìn)展質(zhì)量研討包括必要的方法學(xué)驗(yàn)證，變卦后樣質(zhì)量量不低于原研產(chǎn)品。4、對變卦后樣品進(jìn)展穩(wěn)定性研討，確定有效期和貯藏條件、內(nèi)包材。5、進(jìn)展必要的部分平安性實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)。.詳細(xì)技術(shù)要求及案例分析1、處方挑選研討：原研廠處方信息原料藥：關(guān)注與注射劑制備相關(guān)的理化性質(zhì)，如溶解性、穩(wěn)定性等，能否為注射級別原料藥輔料：在處方中的作用、平安性、相容性

5、關(guān)鍵質(zhì)控目的的比較研討：有關(guān)物質(zhì)檢查等。.詳細(xì)技術(shù)要求及案例分析2、輔料：在滿足需求的前提下，注射劑所用輔料的種類和用量應(yīng)盡能夠少應(yīng)盡能夠采用常用的注射用輔料應(yīng)采用符合注射要求的輔料關(guān)注主輔料相容性重點(diǎn)關(guān)注變卦的輔料和新增的輔料，也需求關(guān)注處方中其他輔料運(yùn)用的合理性.詳細(xì)技術(shù)要求及案例分析 3、關(guān)鍵質(zhì)控目的-有關(guān)物質(zhì)檢查的研討：采用經(jīng)過充分驗(yàn)證的檢測方法，關(guān)注雜質(zhì)譜分析和知雜質(zhì)的控制。 常見問題： 簡單的按照變卦前樣質(zhì)量量規(guī)范中有關(guān)物質(zhì)檢查方法進(jìn)展變卦前后的檢測未進(jìn)展必要的雜質(zhì)譜分析未進(jìn)展必要的方法學(xué)驗(yàn)證未進(jìn)展知雜質(zhì)的研討和控制未關(guān)注單個未知雜質(zhì)的控制能否符合要求未與原研制劑進(jìn)展比較研討 .詳

6、細(xì)技術(shù)要求及案例分析案例一：XXX注射液變卦內(nèi)容：調(diào)整處方中pH調(diào)理劑原處方新處方作用XXX300.00mg300.00mg乙二胺77.00mgpH調(diào)節(jié)劑，增溶劑氨丁三醇95.00mgpH調(diào)節(jié)劑，增溶劑注射用水加至12.0ml12.0ml變卦緣由：臨床運(yùn)用時血管刺激性較大；乙二胺易燃易爆，腐蝕性強(qiáng)，不利于日常消費(fèi)和勞動維護(hù).詳細(xì)技術(shù)要求及案例分析研討任務(wù)：1文獻(xiàn)調(diào)研： 同種類臨床運(yùn)用時血管刺激性情況；已上市同種類處方信息2處方分析： 結(jié)合原料藥的溶解性，水中不溶，堿性條件下溶解性好，處方中需參與pH調(diào)理劑，并嚴(yán)厲控制注射液pH值。3處方研討： 對多種pH調(diào)理劑進(jìn)展了挑選，除常規(guī)目的外，調(diào)查了p

7、H值控制情況、主藥溶解情況、影響要素實(shí)驗(yàn)條件下的比較情況；評價新增輔料平安性。.詳細(xì)技術(shù)要求及案例分析4工藝研討： 重點(diǎn)研討主輔料的參與順序，配液步驟的工藝參數(shù)。5滅菌工藝確實(shí)認(rèn)： 采用終端滅菌工藝6變卦后樣品的質(zhì)量研討和穩(wěn)定性研討： 重點(diǎn)對性狀、溶液廓清度、pH、有關(guān)物質(zhì)知雜質(zhì)，單個未知雜質(zhì)，總雜質(zhì)、含量進(jìn)展研討。7變卦后樣品的部分平安性研討： 對變卦前后樣品進(jìn)展比較研討。.詳細(xì)技術(shù)要求及案例分析案例二：XXX注射液變卦內(nèi)容：處方中添加抗氧劑變卦理由：有效期內(nèi)雜質(zhì)添加比較明顯，接近質(zhì)量規(guī)范控制限制研討任務(wù)：選擇注射劑常用的抗氧劑亞硫酸氫鈉，采用常規(guī)用量0.1%，按照已同意的質(zhì)量規(guī)范中有關(guān)物質(zhì)

8、檢查方法對變卦前后樣品進(jìn)展檢測和穩(wěn)定性研討，顯示變卦后樣品的雜質(zhì)程度有所降低。.詳細(xì)技術(shù)要求及案例分析存在問題：未對變卦前樣品有關(guān)物質(zhì)添加的緣由進(jìn)展研討分析，導(dǎo)致無法有針對性的進(jìn)展處方工藝的改良。未對抗氧劑的種類和用量進(jìn)展挑選研討未對變卦后樣品的雜質(zhì)情況進(jìn)展全面的研討未對抗氧劑進(jìn)展含量測定的研討和控制.詳細(xì)技術(shù)要求及案例分析案例三：XXX注射液變卦內(nèi)容：刪除處方中苯甲醇原處方新處方XXX0.250kg0.250kg苯甲醇0.15kg-注射用油（茶油）8.99kg或加至10000ml8.99kg或加至10000ml存在問題：處方中注射用油茶油的運(yùn)用能否合理，質(zhì)量控制情況？平安性？.詳細(xì)技術(shù)要求及

9、案例分析二滅菌工藝以外的消費(fèi)工藝變卦：大部分變卦對產(chǎn)品平安有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生較顯著的影響，需求進(jìn)展全面的研討。1、闡明變卦的詳細(xì)情況，論述變卦的根據(jù)。2、進(jìn)展詳細(xì)的工藝研討和工藝驗(yàn)證，確定變卦后的消費(fèi)工藝。3、對變卦后樣品進(jìn)展質(zhì)量研討包括必要的方法學(xué)驗(yàn)證，變卦后樣質(zhì)量量不低于原研產(chǎn)品4、對變卦后樣品進(jìn)展穩(wěn)定性研討，確定有效期和貯藏條件、內(nèi)包材。5、進(jìn)展必要的部分平安性實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)。.詳細(xì)技術(shù)要求及案例分析工藝研討和工藝驗(yàn)證：整個消費(fèi)工藝的變卦：對工藝進(jìn)展全面的研討和驗(yàn)證。部分消費(fèi)工藝的變卦：針對變卦的工藝步驟進(jìn)展挑選研討和驗(yàn)證，同時關(guān)注對其他消費(fèi)步驟的影響。關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)的研

10、討中間體質(zhì)量控制的研討.詳細(xì)技術(shù)要求及案例分析案例四：復(fù)方氨基酸注射液變卦內(nèi)容：消費(fèi)工藝變卦，調(diào)整加料順序和溫度等工藝參數(shù)，添加充氮和氧殘留量等消費(fèi)過程控制變卦理由： 部分氨基酸含量變化過大，溶液顏色變化明顯研討任務(wù)： 1對原料藥的分析： 部分氨基酸穩(wěn)定性較差，對溫度、氧氣等影響要素比較敏感2對原消費(fèi)工藝的分析： 未在消費(fèi)過程中對影響主成分穩(wěn)定性的各種要素進(jìn)展良好的控制。.詳細(xì)技術(shù)要求及案例分析3消費(fèi)工藝研討加強(qiáng)各氨基酸原料藥的質(zhì)量控制；根據(jù)原料藥構(gòu)造特點(diǎn)、降解途徑和相關(guān)文獻(xiàn)，重點(diǎn)對不穩(wěn)定氨基酸相關(guān)工藝參數(shù)進(jìn)展挑選研討，如加料順序、溫度、時間等；挑選確定了配液、灌封等消費(fèi)過程中充氮?dú)獾南嚓P(guān)工藝

11、參數(shù)，如壓力、時間等，確定了氧殘留量控制限制；嚴(yán)厲控制滅菌過程對變卦后的消費(fèi)工藝進(jìn)展了工藝驗(yàn)證工藝研討中的調(diào)查目的包括性狀、顏色、含量測定、部分氨基酸降解雜質(zhì)4質(zhì)量研討和穩(wěn)定性研討：重點(diǎn)關(guān)注性狀、顏色、含量測定、部分氨基酸降解雜質(zhì)建立并驗(yàn)證了相關(guān)檢測方法.詳細(xì)技術(shù)要求及案例分析案例五：XXX注射液變卦內(nèi)容：工藝中添加活性炭吸附除熱原步驟，同時主藥過量12%投料。變卦理由： 參與活性炭起脫色和除熱原作用，提高產(chǎn)質(zhì)量量；活性炭對主藥有吸附作用，需過量投料。研討內(nèi)容：三批采用活性炭的樣品數(shù)據(jù)，顯示主藥含量較投料量相比，下降約10%。過量投料12%重新消費(fèi)三批樣品，主藥含量在100%左右。提供了三批采

12、用活性炭和三批不采用活性炭的樣品的比較檢測結(jié)果，性狀、pH、澄明度、有關(guān)物質(zhì)、含量均根本無差別。.詳細(xì)技術(shù)要求及案例分析存在問題：未充分分析添加活性炭吸附步驟合理性和必要性。未對活性炭的質(zhì)量進(jìn)展良好的控制如：活性炭供應(yīng)商、種類、規(guī)格、質(zhì)控要求等未對活性炭吸附步驟進(jìn)展詳細(xì)的研討如：活性炭的用量，攪拌的溫度、時間、攪拌方式等思索目的未包括熱原/細(xì)菌內(nèi)毒素、不溶性微粒等相關(guān)工程.詳細(xì)技術(shù)要求及案例分析三滅菌工藝的變卦： 1、滅菌工藝挑選研討 2、滅菌工藝驗(yàn)證 3、案例 4、常見問題.詳細(xì)技術(shù)要求及案例分析1、滅菌工藝挑選研討1根本原那么：化學(xué)藥品注射劑根本技術(shù)要求試行國食藥監(jiān)注20217號首選終端滅

13、菌工藝：如可以耐受過度殺滅法F012，那么首選過度殺滅法；如不能耐受過度殺滅的條件，可采用殘存概率法8F0 12。均應(yīng)保證產(chǎn)品滅菌后的SAL不大于10-6。對于有充分根據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝且臨床必需注射給藥的種類，可采用無菌消費(fèi)工藝，無菌消費(fèi)工藝僅限于粉針劑或部分小容量注射劑。.詳細(xì)技術(shù)要求及案例分析2滅菌工藝挑選研討：原料藥的穩(wěn)定性不同滅菌工藝的比較研討處方包材等對變卦后滅菌工藝的順應(yīng)性同種類的滅菌工藝情況.詳細(xì)技術(shù)要求及案例分析3明確滅菌工藝參數(shù)和過程控制參數(shù)： 終端滅菌工藝：滅菌溫度滅菌時間F0值微生物負(fù)荷溶液配制終了至滅菌開場可以放置的時間. .詳細(xì)技術(shù)要求及案例分析無菌消費(fèi)工

14、藝：除菌過濾系統(tǒng)的根本信息：供應(yīng)商、過濾器種類和型號、材質(zhì)和孔徑、過濾面積等除菌過濾步驟的詳細(xì)工藝參數(shù)：過濾壓力、速度、溫度、時間等過濾系統(tǒng)運(yùn)用期限：過濾批次或過濾液體積等溶液配制終了至過濾開場、過濾開場至灌封終了藥液放置時間過濾前微生物負(fù)荷的控制過濾前后濾膜完好性測試.詳細(xì)技術(shù)要求及案例分析 2、滅菌工藝驗(yàn)證： 1終端滅菌工藝驗(yàn)證：滅菌前微生物負(fù)荷的控制：污染菌數(shù)量及耐熱性熱分布實(shí)驗(yàn)與熱穿透實(shí)驗(yàn)：探頭分布情況；裝載方式和所用樣品信息；溫度；冷點(diǎn)；F0值等微生物挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)；生物指示劑的來源、種類、規(guī)格D值與菌數(shù)量、檢驗(yàn)結(jié)果，所用生物指示劑應(yīng)對滅菌工藝構(gòu)成必要的挑戰(zhàn)。.詳細(xì)技術(shù)要求及案例分析2無菌

15、消費(fèi)工藝驗(yàn)證：培育基模擬灌裝實(shí)驗(yàn)：實(shí)驗(yàn)時間、批次、培育基種類、灌裝數(shù)量、灌裝工藝參數(shù)、檢驗(yàn)結(jié)果等。 培育基模擬灌裝實(shí)驗(yàn)的設(shè)計應(yīng)思索實(shí)踐消費(fèi)的最差條件.詳細(xì)技術(shù)要求及案例分析2無菌消費(fèi)工藝驗(yàn)證：過濾系統(tǒng)驗(yàn)證：過濾前后的濾膜完好性測試：檢驗(yàn)方法、檢驗(yàn)結(jié)果微生物截留實(shí)驗(yàn)：挑戰(zhàn)微生物情況、過濾的詳細(xì)操作、截留過濾器、檢驗(yàn)結(jié)果；相容性研討：對于普通的溶液型注射液，可思索提供濾器供應(yīng)商的濾器相容性研討資料；對于特殊的注射液，單獨(dú)進(jìn)展藥液與濾器的相容性研討。.詳細(xì)技術(shù)要求及案例分析3、案例六：XXX注射液： 滅菌工藝100/30min 121/12min(1)原料藥理化性質(zhì)分析：穩(wěn)定性、溶解性較好，處方中除

16、浸透壓調(diào)理劑和pH調(diào)理劑外，未運(yùn)用其他輔料(2)不同滅菌工藝的比較研討：對滅菌前、 100/30min、 115/30min、 121/8min、 121/12min等工藝進(jìn)展比較研討，調(diào)查了性狀、顏色、pH、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌，顯示各種滅菌條件下檢測結(jié)果均與滅菌前相當(dāng).詳細(xì)技術(shù)要求及案例分析(3)重點(diǎn)調(diào)查工程：對比較研討中采用的有關(guān)物質(zhì)檢查方法進(jìn)展了驗(yàn)證，對主要降解雜質(zhì)知雜質(zhì)進(jìn)展了研討和控制，按照雜質(zhì)研討指點(diǎn)原那么要求完善了單個未知雜質(zhì)控制限制。4對其他消費(fèi)過程控制的研討：pH的控制、能否充氮的控制(5)滅菌工藝驗(yàn)證：制定了滅菌工藝驗(yàn)證方案，并完成了滅菌工藝驗(yàn)證，對滅菌前微生物污染程度、熱

17、分布和熱穿透等實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均進(jìn)展了評價(6)變卦后樣品的質(zhì)量研討和穩(wěn)定性研討：完善有關(guān)物質(zhì)檢查并修訂了質(zhì)量規(guī)范，與原研產(chǎn)品進(jìn)展了質(zhì)量對比研討.詳細(xì)技術(shù)要求及案例分析案例七：XXX注射液滅菌工藝變卦中有關(guān)物質(zhì)檢查的研討：在滅菌工藝挑選、變卦后樣質(zhì)量量檢驗(yàn)和穩(wěn)定性研討中均進(jìn)展了有關(guān)物質(zhì)檢查采用已同意的注冊規(guī)范中有關(guān)物質(zhì)檢查方法.詳細(xì)技術(shù)要求及案例分析存在問題：該注冊規(guī)范中有關(guān)物質(zhì)檢查工程控制不全面，僅控制總雜質(zhì)未結(jié)合主成分構(gòu)造特點(diǎn)、降解途徑、相關(guān)文獻(xiàn)等進(jìn)展雜質(zhì)譜分析主成分構(gòu)造中含有一酯鍵，能夠會產(chǎn)生水解雜質(zhì)，為主要降解雜質(zhì)未結(jié)合雜質(zhì)譜分析進(jìn)展有關(guān)物質(zhì)檢查方法的驗(yàn)證未對知雜質(zhì)進(jìn)展驗(yàn)證未進(jìn)展知雜質(zhì)和單個未

18、知雜質(zhì)的檢測和控制研討數(shù)據(jù)不能支持變卦后滅菌工藝的可行性，不能全面反映變卦后樣品的質(zhì)量和穩(wěn)定性情況 .詳細(xì)技術(shù)要求及案例分析4、常見問題：未進(jìn)展挑選研討 如：某懇求人將已獲得同意文號的十幾個注射液一致改為采用121/12min的滅菌工藝挑選研討目的不合理，方法未驗(yàn)證 如：有關(guān)物質(zhì)檢查中僅調(diào)查總雜質(zhì)，未對知雜質(zhì)和單個未知雜質(zhì)進(jìn)展調(diào)查工藝參數(shù)和過程控制描畫不全面 如：未提供微生物負(fù)荷控制情況，未提供過濾系統(tǒng)的相關(guān)信息和過濾步驟的工藝參數(shù)未提供滅菌工藝驗(yàn)證資料.詳細(xì)技術(shù)要求及案例分析未按照選定的滅菌工藝進(jìn)展相應(yīng)的驗(yàn)證 如：挑選確定的滅菌工藝為121/10min，提供了121/15min的滅菌工藝驗(yàn)證資料滅菌工藝驗(yàn)證不全面或者不規(guī)范 如：殘存概率法終端滅菌工藝未進(jìn)展微生物挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)，過濾除菌工藝未進(jìn)展過濾系統(tǒng)驗(yàn)證未對驗(yàn)證數(shù)據(jù)或者驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)展分析 如：滅菌驗(yàn)證報告顯示滅菌過程中溫度差別較大、F0值差別較大。.詳細(xì)技術(shù)要求及案例分析四質(zhì)量研討與質(zhì)量規(guī)范：重點(diǎn)關(guān)注：結(jié)合變卦前樣質(zhì)量量控制情況制定