藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系

1、藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系P3381一、藥物的溶解度和分配系數(shù)對(duì)藥效的影響藥物親水性或親脂性過(guò)高或過(guò)低都對(duì)藥效產(chǎn)生不利影響。評(píng)價(jià)藥物親水性或親脂性大小的標(biāo)準(zhǔn)是藥物的脂水分配系數(shù)，用P來(lái)表示，其定義為：藥物在生物非水相中物質(zhì)的量濃度與在水相中物質(zhì)的量濃度之比。由于生物非水相中藥物的濃度難以測(cè)定，通常用正辛醇中藥物的濃度來(lái)代替。P值越大，藥物的脂溶性越高。常用其對(duì)數(shù)lgP來(lái)表示。藥物的水溶性與分子的極性和所含的極性基團(tuán)有關(guān)；與藥物形成氫鍵的能力有關(guān)；與藥物的晶格能有關(guān)。若藥物結(jié)構(gòu)中含有較大的烴基、鹵素原子、脂環(huán)等非極性結(jié)構(gòu)，則藥物的脂溶性增大。作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需通過(guò)血腦屏障，應(yīng)具有較大的

2、脂溶性。吸入性的全身麻醉藥屬于結(jié)構(gòu)非特異性藥物，其麻醉活性只與藥物的脂水分配系數(shù)有關(guān)，最適lgP在2左右2二、藥物的解離度對(duì)藥效的影響通常藥物以非解離的形式被吸收，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成解離形式而起作用。弱酸性藥物(如水楊酸和巴比妥類(lèi)藥物)呈分子型，易在胃中吸收；弱堿性藥物(如奎寧和麻黃堿)在胃中幾乎全部呈解離形式，很難吸收，而在腸道中，由于pH值比較高，容易被吸收；堿性極弱的咖啡因和茶堿，在酸性介質(zhì)中解離很少，在胃中易被吸收；完全離子化的季銨鹽類(lèi)和磺酸類(lèi)藥物，脂溶性差，消化道吸收也差。改變藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，有時(shí)會(huì)對(duì)弱酸或弱堿性藥物的解離常數(shù)產(chǎn)生較大的影響，從而影響生物活性。如巴比妥酸在5位無(wú)取

3、代基時(shí)，pKa值約4.12，無(wú)中樞作用；將其5位雙取代后，pKa值達(dá)到7.08.5之間，苯巴比妥可進(jìn)入中樞系統(tǒng)起作用。3三、藥物結(jié)構(gòu)的官能團(tuán)對(duì)藥物理化性質(zhì)的影響：烴基：可改變?nèi)芙舛取㈦x解度、分配系數(shù)，還可增加位阻，從而增加穩(wěn)定性。如睪酮(口服無(wú)效)甲基睪酮(17位引入甲基，口服有效)。鹵素：很強(qiáng)的吸電子基，可影響分子間的電荷分布和脂溶性及藥物作用時(shí)間。如氟奮乃靜的安定作用比奮乃靜強(qiáng)45倍。4羥基和巰基：引入羥基可增強(qiáng)與受體的結(jié)合力，增加水溶性，改變生物活性。取代在脂肪鏈上，常使活性和毒性下降；取代在芳環(huán)上，有待于和受體的堿性基團(tuán)結(jié)合，使活性和毒性均增強(qiáng)；羥基酰化成酯或烴化成醚，活性多降低。巰基

4、形成氫鍵的能力比羥基低，引入巰基時(shí)，脂溶性比相應(yīng)的醇高，更易吸收。巰基有較強(qiáng)的還原能力，轉(zhuǎn)變成二硫化物；有較強(qiáng)的親核性，可與、-不飽和酮發(fā)生加成反應(yīng)，還可與重金屬作用生成不溶性的硫醇鹽，故可作為解毒藥，如二巰丙醇。巰基還可與一些酶的吡啶環(huán)生成復(fù)合物，可顯著影響代謝5醚和硫醚：由于醚中的氧原子有孤對(duì)電子，能吸引質(zhì)子，具有親水性，碳原子具有親脂性，使醚類(lèi)化合物在脂-水交界處定向排布，易于通過(guò)生物膜。硫醚可氧化成亞砜或砜(與醚類(lèi)化合物不同點(diǎn))，極性強(qiáng)于硫醚，同受體結(jié)合能力及作用強(qiáng)度因此有很大不同?；撬?、羧酸、酯：磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解離度增加，不易通過(guò)生物膜，生物活性減弱，毒性降低。但僅

5、有磺酸基的化合物一般無(wú)生物活性。羧酸水溶性及解離度均比磺酸小，羧酸成鹽可增加水溶性。羧酸可與受體的堿性基團(tuán)結(jié)合，對(duì)增加活性有利；成酯(前藥，降低酸性，減少對(duì)胃腸道刺激)可增大脂溶性，易吸收。6酰胺：構(gòu)成受體或酶的蛋白質(zhì)和多肽結(jié)構(gòu)中含有大量的酰胺鍵，因此酰胺類(lèi)藥物易與生物大分子形成氫鍵，增強(qiáng)與受體的結(jié)合能力。胺類(lèi)：胺類(lèi)藥物的氮原子上含有未共用的電子對(duì)，一方面顯示堿性，易與核酸或蛋白質(zhì)的酸性基團(tuán)成鹽，另一方面又是較好的氫鍵接受體，能與多種受體結(jié)合。伯胺的活性最高，仲胺次之，叔胺最低。季銨易電離成穩(wěn)定的銨離子，作用較強(qiáng)，但水溶性大，不易通過(guò)生物膜和血腦屏障，口服吸收不好，也無(wú)中樞作用7四、藥物的電子

6、云密度分布和藥效的關(guān)系如果藥物分子中的電子云密度分布正好和受體或酶的特定受體相適應(yīng)時(shí)，由于電荷產(chǎn)生的靜電引力，有利于藥物分子與受體或酶結(jié)合，形成較穩(wěn)定的藥物-受體或藥物-酶的復(fù)合物8五、藥物立體結(jié)構(gòu)和藥效的關(guān)系1.藥物分子的手性和手性藥物：藥物對(duì)映異構(gòu)體的理化性質(zhì)基本相似，僅旋光性有所差別，但在生物活性上有時(shí)差別很大，還可能有代謝途徑和代謝產(chǎn)物毒副作用的不同。手性藥物的對(duì)映體之間藥物活性的差異主要有：對(duì)映異構(gòu)體之間具有等同的藥理活性和強(qiáng)度【藥物的手性中心不在與受體結(jié)合的部位】，如抗組胺藥異丙嗪和局麻藥丙胺卡因；對(duì)映異構(gòu)體之間產(chǎn)生相同的藥理活性，但強(qiáng)弱不同【分子中的手性碳原子離芳環(huán)近，對(duì)藥物受體

7、相互作用產(chǎn)生空間選擇性】，如組胺類(lèi)抗過(guò)敏藥氯苯那敏，右旋體的活性高于左旋體；用。9對(duì)映異構(gòu)體中一個(gè)有活性，一個(gè)無(wú)活性，如抗生素氯霉素，僅1R,2R-(-)蘇阿糖型化合物有抗菌活性，1S,2S-(+)蘇阿糖型化合物無(wú)活性，兩者組成的外消旋物合霉素，抗菌活性?xún)H為氯霉素的一半；對(duì)映異構(gòu)體之間產(chǎn)生相反的活性，如利尿藥依托唑啉的左旋體有利尿作用，右旋體則有抗利尿作用【須拆分才能使用】；對(duì)映異構(gòu)體之間產(chǎn)生不同類(lèi)型的藥理活性，這種現(xiàn)象在鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳藥中較常見(jiàn)。如丙氧芬的右旋體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛活性【右丙氧芬】，而左旋體則產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作102.藥物的幾何異構(gòu)與官能團(tuán)空間距離：幾何異構(gòu)是由雙鍵或環(huán)的剛性或半剛性系統(tǒng)導(dǎo)致分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制而產(chǎn)生的，導(dǎo)致藥物結(jié)構(gòu)中的某些官能團(tuán)在空間排列上的差異，不僅影響藥物的理化性質(zhì)，也改變了藥物的生理活性。如己烯雌酚的反式異構(gòu)體中兩個(gè)酚羥基排列的空間距離和雌二醇的二個(gè)羥基的距離近似，活性相同113.藥物的構(gòu)象與生物活