器官移植現(xiàn)狀

1、21世紀(jì)器官移植熱點(diǎn)，進(jìn)展及其發(fā)展的新趨勢KidneyKidney-PancreasPancreasLiverHeartLungStem Cell58816210323523612024928,6951,2015138,9353,1301,5188,775535,07512,9164,086100,17961,19513,710117,984OrganCenters2001TotalWorldwide Transplant DirectoryClinical Transplants 2001KIDNEY Related donor Cadaver donor Unrelated living

2、donorLIVERHEARTPANCREAS-KIDNEYPANCREASLUNGBONE MARROW393630322320181429Univ Colorado-DenverUniv Minnesota-MnplsFMUSP-Sao PauloU Colorado-DenverStanford UnivUniv Hosp-ZurichUniv MinnesotaThe Toronto HospFHCRC-SeattleSurvyrsHospitalClinical Transplants 2001Longest Surviving Transplants - 2001024681012

3、8789919395979901Transplant YearTransplants (x100)Cecka, Clinical Transplants 2001 (p.3)Annual Changes in Living Donor Relationships(1988-2000)HLA mm SibParentOffspringHLA-IdSpouseOtherBennett, Clinical Transplants 2001 (p.29)Annual One-Year Patient Survival after Thoracic Organ Transplantation020406

4、08010068-798285941-62000Year of Transplant1-Year Survival (%)HeartHeart-LungLung919788Harper, Clinical Transplants 2001 (p.83)Deaths on the UNOS Waiting List0510152025Percent of Waiting Patients88949092969800YearHeartLiverKidneyRosendale, Clinical Transplants 2001 (p.87)Waiting List and Recovered Or

5、gans in the US020406080889092949698YearWaiting listCadaveric donor organs00Number (x1,000)Rosendale, Clinical Transplants 2001 (p.94)Annual Numbers of Living and Cadaver Donors012345688909294969800YearNumber of Donors (x1000)CadaverLivingTransplant Year01020304050Percent Over Age 508789919395979901D

6、onorRecipient2030405060Mean Age (Years)8789919395979901DonorRecipientCecka, Clinical Transplants 2001 (p.9)Annual Changes in Cadaver Donor and Recipient AgesYear2030405060Mean Age (Years)8789919395979901DonorRecipient01020304050Percent Over Age 508789919395979901RecipientDonorCecka, Clinical Transpl

7、ants 2001 (p.10)Annual Changes in Living Donor and Recipient Ages器官移植令人矚目的成績歸于外科技術(shù)的日臻成熟更為有效，安全的新型免疫抑制劑的不斷推出 及臨床應(yīng)用起了重要作用。21世紀(jì)隨著相關(guān)技術(shù)的不斷突破，將有1/3的疾病的治療與器官移植有關(guān)。 21世紀(jì)器官移植現(xiàn)狀及其發(fā)展的新趨勢21世紀(jì)初， 第18屆國際器官移植大會(羅馬)，充分肯定了20世紀(jì)下半葉在器官移植領(lǐng)域取得的顯著成就，并被認(rèn)為是“人類科學(xué)領(lǐng)域發(fā)展的巨大一步”。 美國UNOS資料:截止2001年止，全球腎臟移植總數(shù)535075例，存活率：親屬腎移植最長39年，尸體腎移

8、植最長36年，活體非親屬供腎移植最長30年。肝臟移植100,179例， 最長存活32年心臟移植 61195例， 最長存活23年， 中國腎移植22000年腎移植: 5000余例/年總計(jì)30000余例年腎移植數(shù) 僅次于美國居世界第二Harper, Clinical Transplants 2001 (p.77)The UNOS Waiting List October 2001n=84,277Kidney63%Heart-Lung1%Pancreas Islets1%Pancreas1%Kidney-Pancreas3%Liver22%Heart5%Lung5%Intestine60 yearsS

9、plit-Liver transplant撤除皮質(zhì)激素問題 皮質(zhì)激素表現(xiàn)出多環(huán)節(jié)的廣泛抗炎癥反應(yīng)的作用機(jī)制；包括：阻斷NF-AT的產(chǎn)生，抑制IL-2與其受體的結(jié)合，抑制CD28共刺激通路，抑制十四佛波酯導(dǎo)致CD40L的上調(diào)及下調(diào)IL-1B和TNF-r的表達(dá) 作為新，舊免疫抑制方案中的一部分，50年代起在器官移植中應(yīng)用至今。 長期應(yīng)用皮質(zhì)激素可使下列危險(xiǎn)性增加： 心血管疾病， 糖尿病， 感染性疾病 骨質(zhì)疏松等發(fā)病的， 可使兒童的生長受抑制，受者的腎上腺皮質(zhì)功能 受抑制。 # 但撤除激素的問題目前依然有爭論。 近來的研究顯示不同的器官移植，免疫抑制方案的不同，撤除皮質(zhì)激素的時間，幅度及安全性不一樣

10、。已有文獻(xiàn)報(bào)道在肝臟，腎臟，心臟移植，胰-腎聯(lián)合移植及胰島細(xì)胞移植中都取得了皮質(zhì)激素撤除的近期及中期成功。作者尸體腎移植中應(yīng)用FK-506+MMF的免疫抑制方案成功撤除了皮質(zhì)激素(1年隨訪) 。顯示感染及心血管并發(fā)癥降低的優(yōu)勢。在腎臟移植及心臟移植中撤除皮質(zhì)激素的長期效果有待繼續(xù)作長期隨訪研究才能確定。 撤除皮質(zhì)激素的適宜時間是什么？(1)在CSA+Aza+Pred 的免疫抑制方案中，撤除皮質(zhì)激素后，顯示在移植后早期 急性排斥反應(yīng)發(fā)生率高于移植后晚期撤除。 一些皮質(zhì)激素很重要的長期不良反應(yīng)如白內(nèi)障，骨質(zhì)病變等，可能就是由于移植后初期大劑量皮質(zhì)激素的應(yīng)用觸發(fā)了以后的組織病理損害，在移植數(shù)月后，

11、再撤除激素，已不能逆轉(zhuǎn)。 撤除皮質(zhì)激素的適宜時間是什么？(2)在靈長類模型上新近的研究表明，皮質(zhì)激素可能抑制了免疫耐受誘導(dǎo)環(huán)節(jié) ( 通過阻斷T細(xì)胞信號傳導(dǎo)最終導(dǎo)致淋巴細(xì)胞凋亡)。由于淋巴細(xì)胞凋亡信號可能在移植后抗原遞呈給T細(xì)胞后很早階段發(fā)生，而移植后早期大劑量應(yīng)用皮質(zhì)激素根據(jù)上述的機(jī)制可能對移植受者不利，至少術(shù)后初期應(yīng)用大劑量皮質(zhì)激素不是理想的免疫抑制方案。 為取得移植受者免疫耐受，似乎大劑量皮質(zhì)激素在移植后早期就應(yīng)完全避免應(yīng)用。 由于排斥的防治及移植器官的長期存活是一非常復(fù)雜的問題，綜合各種因素考慮，是在移植后早期還是晚期撤除皮質(zhì)激素，應(yīng)兼顧：(1) 急性排斥反應(yīng)危險(xiǎn)性，(2) 免疫抑制劑不

12、良反應(yīng)的危險(xiǎn)性，(3) 對移植免疫耐受的影響 早期撤除皮質(zhì)激素( Tx 3月 的對象，似乎應(yīng)當(dāng)被限制選擇具有低排斥反應(yīng)危險(xiǎn)性和/或高激素不良反應(yīng)發(fā)生危險(xiǎn)性的病人中； 后期撤除皮質(zhì)激素( Tx 3月),應(yīng)當(dāng)選擇那些具有高急性排斥反應(yīng)危險(xiǎn)性且低皮質(zhì)激素不良反應(yīng)危險(xiǎn)性的病人， l早期撤除皮質(zhì)激素-低AR危險(xiǎn)性(1) 亞洲人和高加索人(2) 首次移植(3) 活體親屬腎/ 移植配型良好-高激素不良反應(yīng)危險(xiǎn)性(1)正在發(fā)生骨質(zhì)疏松癥者(2)絕經(jīng)期后的女性(3)有糖尿病家族史或糖耐量較差的移植受者肝臟作為“特殊的免疫器官”在肝移植中顯示 AR ，CR(慢性排斥)丟失移植器官很少見，AR對長期肝臟移植存活似乎

13、無明顯不良影響，肝移植撤除皮質(zhì)激素能較好的耐受(5年隨訪) ，顯示可減少因皮質(zhì)激素應(yīng)用導(dǎo)致的心血管并發(fā)癥的發(fā)生胰島細(xì)胞移植皮質(zhì)激素的撤除是取得移植成功的關(guān)鍵因素。 # 皮質(zhì)激素可干擾新移植的胰島細(xì)胞功能及影響胰島素的活性，具有獨(dú)特意義，已有多個中心報(bào)道了成功的例子。而胰島細(xì)胞移植在不久的將來可能取代全胰腺移植作為I型糖尿病及糖尿病并發(fā)終末期腎病的有效治療。未來的研究熱點(diǎn)可能在于哪一種不含激素的免疫抑制組合將成為更好的免疫抑制方案 ？仍有許多移植醫(yī)師認(rèn)為： 撤除激素免疫抑制劑可能面臨不可接受的AR或CR發(fā)生，特別在移植后早期。目前認(rèn)為可能較為安全的停用免疫抑制劑方案是：FK+MMFRAPA+Cs

14、A+MMF，新型抗CD25單抗的應(yīng)用可能更有利于皮質(zhì)激素的撤除。CNIs減量及撤除問題 鈣調(diào)磷酸酶(CN)通路在對調(diào)節(jié)T細(xì)胞激活和分化中起關(guān)鍵作用的系列細(xì)胞因子的產(chǎn)生方面具有非常重要作用，CN依賴的T細(xì)胞活化過程可被CNIs抑制。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNIs)：CSA和FK-506，雖然具有強(qiáng)效免疫抑制作用，但CNIs能引起包括腎毒性在內(nèi)的許多副作用，這些不良反應(yīng)限制了它們的臨床應(yīng)用。 已有作者報(bào)道 腎移植1月內(nèi)應(yīng)用新型抗CD25單抗 Zenapax+MMF(RAPA)及中等劑量的CNIs和皮質(zhì)激素，移 植后1月停用皮質(zhì)激素，CNIs減量，移植后3月MMF(RAPA)維持+低劑量CNIs( =

15、3mg/kg/d)維持，并未發(fā)現(xiàn)急性排斥反應(yīng)增加?？梢灶A(yù)見隨著新的免疫抑制劑及其新的單抗如FTY-720，RAPA/SDZ RADMMF/ERL Zenapax/SimulectCampath-1H 等在移植臨床的應(yīng)用，一個沒有皮質(zhì)激素，沒有CNIs的新免疫抑制方案將會產(chǎn)生，從而使器官移植的長期存活上一個新的臺階。 FTY-720： 本世紀(jì)初將作為很有潛力的新型免疫抑制劑在移植臨床應(yīng)用。FTY720是目前器官移植領(lǐng)域免疫抑制劑研究的熱點(diǎn)。迄今為止FTY720是唯一具有“免疫調(diào)控功能”的免疫抑制劑，其免疫抑制的藥理機(jī)制具有獨(dú)特性，不損害T細(xì)胞活化，擴(kuò)增，及宿主抗感染的免疫記憶作用，主要作用機(jī)制是

16、調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞對化學(xué)趨化因子的導(dǎo)向及反應(yīng)，抑制T細(xì)胞向炎癥部位浸潤。III期臨床試驗(yàn)(適宜的劑量)及動物試驗(yàn)(機(jī)制 )仍在繼續(xù)，動物試驗(yàn)顯示：FTY-720 可迅速逆轉(zhuǎn)及減少外周血所有淋巴細(xì)胞亞群的數(shù)目(降低T、B細(xì)胞 70-80%)不影響NK細(xì)胞，粒細(xì)胞及單核細(xì)胞功能。多中心的研究表明:FTY720 +CsA+pred 與MMF+CsA+pred 相似。患者的耐受性良好FTY720應(yīng)用的移植受者個體間變異小，病人能很好的耐受，每天只需服用一次，對不同的移植器官，不同的免疫抑制劑方案，F(xiàn)TY720應(yīng)用什么劑量是較適合的？是將要解決的問題此外，F(xiàn)TY-720具有干擾白細(xì)胞粘附及遷移到移植物血管內(nèi)皮

17、細(xì)胞的作用，可顯著減輕移植物缺血，再灌注損傷。對肝臟、腎臟具有缺血再灌注的保護(hù)作用，可以抑制慢性排斥反應(yīng)。FTY-720與CTLA-4Ig聯(lián)合應(yīng)用可顯著增強(qiáng)CTLA-4Ig表達(dá)，延長移植大鼠心臟的存活率。 HBV及HCV感染的移植受者免疫修飾治療 HBV及HCV感染在亞洲尤其在中國呈高發(fā)狀態(tài)，由于抗病毒治療的進(jìn)展，HBV及HCV感染不再被列為器官移植的禁忌證，使移植受者中這類患者的數(shù)量在增加。抗病毒免疫與移植免疫在同一移植受者中如何調(diào)控？是目前器官移植免疫抑制所面臨的新課題。 皮質(zhì)激素可促進(jìn)肝炎病毒復(fù)制，疾病復(fù)發(fā)，免疫抑制方案中應(yīng)撤除皮質(zhì)激素，這被大多數(shù)移植醫(yī)師接受。OKT3及ALG使CMV感

18、染的危險(xiǎn)性增加，可能出現(xiàn)免疫抑制過度，應(yīng)限制應(yīng)用，CNIs具有肝毒性，可加重肝功能的惡化，宜調(diào)整為低劑量應(yīng)用。未來，應(yīng)用MMF+RAPA及應(yīng)用抗CD25單抗在移植術(shù)后作誘導(dǎo)治療，及MMF與FTY-720的組合應(yīng)用可能是一種較好的免疫抑制方案組合。 對HBV感染受者，預(yù)防性應(yīng)用抗乙肝病毒制劑拉米呋啶 (lamivudine)和乙肝免疫球蛋白聯(lián)合應(yīng)用，可能較免疫抑制方案的選擇更重要。 T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫病理損傷參與在HBV及HCV感染相關(guān)的肝炎病理發(fā)生過程中， MMF則可能抑制這一過程，對乙肝及丙肝感染的治療有利。MMF的免疫活性成分是MPA(霉酚酸)是IMPDH的抑制劑，通過清除逆轉(zhuǎn)錄酶的dGTP

19、和GTP,阻斷病毒DNA的形成，抑制游離病毒的復(fù)制，尤其是HBV DNA整合入宿主細(xì)胞基因前游離病毒的復(fù)制。所以，慢性乙肝移植患者可從MPA中得益，在免疫抑制的同時，可作為抗病毒藥物預(yù)防HBV復(fù)發(fā)，MPA和其它抗病毒藥物合用，可加強(qiáng)抑制HBV復(fù)制的作用。新型免疫抑制劑介入肝炎病毒的治療是免疫抑制劑應(yīng)用的新概念。 免疫抑制誘導(dǎo)治療 器官移植后是否需要行免疫抑制的誘導(dǎo)治療，選擇怎樣的適應(yīng)證？需要平衡有利和不利的諸多方面后作出選擇。器官移植后早期，如移植腎無功能，或延遲恢復(fù)(DGF)，可使這一階段的免疫抑制處理變得復(fù)雜，并可能被AR發(fā)生所掩蓋，或使得隨后的AR，及CR發(fā)生的危險(xiǎn)性增加，這些病人可能更

20、得益于免疫抑制的誘導(dǎo)治療。 OKT3 ALG/ATG 有較明顯的不良反應(yīng)，目前已較少應(yīng)用。嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括：細(xì)胞因子釋放綜合癥，血清病，抗鼠抗體問題，CMV感染危險(xiǎn)性增加。# 近年來新型單抗有取代傳統(tǒng)應(yīng)用的單抗及多抗的趨勢。新型單抗包括：抗CD25單抗(作用于IL-2R 的a鏈)，Zenanpax (賽呢哌）Simulect （舒萊）抗CD52 單抗-Campath-1H Simulet的半衰期為7天，2劑Simulet能飽和循環(huán)淋巴細(xì)胞表面的IL2受體達(dá)46周，這樣可能會減少醫(yī)生和患者對毒性更大的維持用免疫抑制劑的依賴，如激素和CNIs。 Simulect 新的作用機(jī)制；不僅阻斷IL-2信

21、號的傳導(dǎo)，也通過下調(diào) IL-2 / IL-15 受體， B鏈影響IL-15的傳導(dǎo)，從而預(yù)防AR發(fā)生。III期臨床研究顯示：對腎移植后發(fā)生DGF(延遲性腎功能恢復(fù))患者可顯著減少移植腎AR,患者能較好耐受，不良反應(yīng)很少。可使腎毒性免疫抑制劑延遲使用。Campath-1H 是一種清除性，特異性針對CD52的人源化單抗，最近，KirK報(bào)道了在同種腎移植中應(yīng)用Campath-1H 單抗取得令人鼓舞的結(jié)果：6例尿毒癥患者在移植術(shù)前3-5天應(yīng)用3劑 (0.3 mg/kg) Campath-1H ,移植術(shù)后移植腎功能即刻恢復(fù)良好，至少移植后2周內(nèi)不需要其它免疫抑制劑應(yīng)用，移植物完全耐受并未出現(xiàn)，但隨后需要的

22、免疫抑制劑量較小，移植6月后移植腎穿刺活檢，無排斥反應(yīng)證據(jù)。在首劑0.3mg/kg Campath-1H 應(yīng)用后，外周血中T，B淋巴細(xì)胞消失，外周血中單核細(xì)胞下降95%，而中性粒細(xì)胞和血小板無減少。初步研究顯示Campath-1H是具有良好應(yīng)用前景的單抗。免疫抑制藥物的藥代動力學(xué)新概念 免疫抑制劑的個體化應(yīng)用，藥代動力學(xué)指標(biāo)是重要的參考依據(jù)。強(qiáng)效免疫抑制劑Neoral CsA 藥代動力研究是近年來器官移植免疫抑制劑臨床應(yīng)用的研究熱點(diǎn)之一。免疫抑制藥物的藥代動力學(xué)新概念 免疫抑制劑的個體化應(yīng)用，藥代動力學(xué)指標(biāo)是重要的參考依據(jù)。強(qiáng)效免疫抑制劑Neoral CsA 藥代動力研究是近年來器官移植免疫抑

23、制劑臨床應(yīng)用的研究熱點(diǎn)之一。早期識別出不適合calcinurin 抑制劑治療的移植受者，為移植臨床提供了實(shí)用，簡單，安全，有效的方法。前瞻性研究提示：監(jiān)測AUC 0-4 5 天達(dá)到4400-5500ug.h/ml，(C2 RTx 7天達(dá)到1700 ng/ml)，AR僅 4%(RTx 3M), 未能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)者 AR 41% (P=0.00003).免疫抑制誘導(dǎo)抗損傷組織保護(hù)性基因的產(chǎn)生 既往器官移植免疫抑制劑應(yīng)用，重點(diǎn)集中在對移植受者免疫抑制的干預(yù)，但對移植物抗損傷的變化很少研究。未來免疫抑制藥物的目標(biāo)之一是誘導(dǎo)一系列保護(hù)組織免受損傷的基因產(chǎn)生。已經(jīng)注意到在同種異體腎移植時，ABO不相容，有高滴度的抗移植物抗體存在，但在移植后早期，移植腎仍有功能存活這種現(xiàn)象稱為”移植物接受”(graft adaptation),即移植器官在抗移植物抗體和補(bǔ)體存在的情況下的存活。盡管移植物淋巴細(xì)胞被激活后內(nèi)皮細(xì)胞等炎癥反應(yīng)廣泛存在，但有關(guān)移植器官是如何被誘導(dǎo)產(chǎn)生組織保護(hù)性基因的？依然是知之甚少的領(lǐng)域。器官移植后，伴隨一部分細(xì)胞的激活，部分基因上調(diào)，以防止細(xì)胞凋亡并抑制炎癥初始反應(yīng)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)A20 是一種抑制NF-KB 活