循證醫(yī)學(xué)教學(xué)課件：診斷問題的循證實踐

1、診斷性問題的循證實踐 按研究問題的不同將證據(jù)分類病因性臨床研究證據(jù) 診斷性臨床研究證據(jù) 治療性臨床研究證據(jù) 預(yù)后性臨床研究證據(jù) 基本概念診斷性試驗：循證診斷：包括：病史和體檢所獲得的臨床資料；各種實驗室檢查；影像學(xué)檢查等；各種器械診斷等各種診斷標(biāo)準(zhǔn)等。對疾病進(jìn)行診斷的試驗方法 指臨床上選用何種診斷試驗，采用何種診斷標(biāo)準(zhǔn)用于您所經(jīng)治的患者，都必須建立在當(dāng)前最佳研究結(jié)果所獲得的證據(jù)和最佳臨床專業(yè)知識基礎(chǔ)上，使您經(jīng)治的患者獲得最大的利益。 診斷試驗的研究與評價的方法學(xué)上多數(shù)還停留在舊的方法 一個新的診斷試驗建立后，主要是“正常人”中建立該試驗的正常參考值，然后在一定數(shù)量的典型病例中考核其臨床診斷價值

2、。 常過高估計診斷試驗的敏感度與特異度 癌胚抗原（CEA）用于結(jié)腸癌的診斷中性粒細(xì)胞的四唑氮藍(lán)試驗（NBT）用于鑒別細(xì)菌性敗血癥和非感染性疾病、病毒性疾病 第一節(jié) 概述 診斷性試驗研究的方法與評價條件 一、確定金標(biāo)準(zhǔn) “金標(biāo)準(zhǔn)”（Gold standard）指當(dāng)前為臨床醫(yī)師公認(rèn)的診斷某種疾病最可靠的方法，也稱為標(biāo)準(zhǔn)診斷。 應(yīng)用金標(biāo)準(zhǔn)可以正確區(qū)分“有病”、“無病”； 對診斷試驗的評價必須有金標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)； 常用的金標(biāo)準(zhǔn)： （1）病理組織學(xué)診斷：如腫瘤； （2）外科手術(shù)發(fā)現(xiàn)：如畸形或某些腫瘤； （3）特殊影像造影：如冠狀動脈造影診斷冠心病； （4）對目前尚無特異診斷方法的疾病，可采用由臨床專家共同制

3、定的、公認(rèn)的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)，如診斷風(fēng)濕熱的Johes標(biāo)準(zhǔn)； （5）長期臨床隨訪所獲得的肯定診斷。 二、選擇研究對象1、病例組： 由金標(biāo)準(zhǔn)確診的“有病”的患者組成。 病例組應(yīng)包括各種類型，如病程（早、中、晚期），不同病情（輕、中、重），不同臨床類型（典型、不典型）及并發(fā)癥（有、無并發(fā)癥）等情況。2、非病人：由金標(biāo)準(zhǔn)證實沒有患目標(biāo)疾病的“無病”者所組成。 為明確鑒別診斷的價值，最好是容易與該病相混淆的其他疾病患者。 三、比較診斷試驗與金標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果 1、將研究對象用兩種診斷方法進(jìn)行同步、盲法獨(dú)立判定； 2、 最后將資料收集整理后進(jìn)行分析。金標(biāo)準(zhǔn)合 計有病無病診斷性試驗+a（真陽性）b（假陽性）a+bc

4、（假陰性）d（真陰性）c+d合 計 a+c b+d N 四、樣本大小的估算 按照估計總體率樣本含量的方法，分別計算病人組及非病人組的樣本含量。 所需已知條件： （1）診斷試驗的靈敏度P1 （2）診斷試驗的特異度P2 （3）允許誤差 診斷性試驗的評價指標(biāo)1、真實性（Validity） 靈敏度(sensitivity)：又稱真陽性率 指實際有病者中，被試驗正確判定為病人的比例。 靈敏度：Sen = 100% 它反映該項試驗正確檢出病人的能力。特異度(Specificity)：又稱真陰性率 指實際無病者中，被該試驗正確判定為非病人的比例。 特異度：Spe = 100% 它反映該項試驗正確排除患某病的

5、能力。 準(zhǔn)確度（accuracy）：又稱符合率。 指診斷性試驗檢測為真陽性和真陰性在總受檢例數(shù)中的比例。 準(zhǔn)確度Acc = 100% 其值越大，反映診斷試驗檢測結(jié)果越接近于真實情況。 假陽性率（ false positive）：又稱誤診率 指在無病者中，被該試驗錯判為有病的比例。 假陽性率 = 100% 其值越大，反映該項試驗誤診者越多。 特異度和誤診率互補(bǔ)。 假陰性率（ false negative ）：又稱漏診率 指有病者中，被該項試驗錯判為無病的比例。 假陰性率 = 100% 其值越大，反映該項試驗漏診者越多。 靈敏度和漏診率互補(bǔ)。 診斷收益 指診斷試驗結(jié)果能正確判斷患病與否的能力。評價

6、指標(biāo)有預(yù)測值、成本效益分析、決策分析等。（1）陽性預(yù)測值（positive predictive value） 指試驗結(jié)果陽性中，實際患病者的百分率。 陽性預(yù)測值= 100%（2）陰性預(yù)測值（ negative predictive value ） 指試驗結(jié)果陰性中，非患者的百分比。 陰性預(yù)測值= 100% 診斷試驗設(shè)計方案 診斷性隊列研究設(shè)計 診斷性病例對照研究設(shè)計診斷性研究證據(jù)分級 2001年 英國EBM QUADAS標(biāo)準(zhǔn)（原始研究）第二節(jié) 診斷問題的循證實踐 循證醫(yī)學(xué)實踐的五步曲1、確定擬弄清的問題人群/病人干預(yù)措施比較結(jié)局指標(biāo)2、全面查找證據(jù)檢索策略電子檢索手工檢索3、嚴(yán)格評價證據(jù)真實

7、性重要性適應(yīng)性4、做出臨床決策診斷閾值以下：否定該病的診斷 治療閾值以上：肯定該病的診斷診斷與治療閾值之間：建議進(jìn)一步檢查5、后效評價、與時俱進(jìn)Evidence is never enough不斷更新終身教育 一、提出問題例：一位十二指腸潰瘍的病人，胃鏡檢查已證實潰瘍并發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌（Hp）陽性，在給予一周三聯(lián)的抗Hp治療后，病人又來求診，并問醫(yī)師Hp是否已經(jīng)根除?？紤]到病人并不一定需要再做胃鏡了解Hp根除情況，一位醫(yī)師提出了做13C呼氣試驗，另一位醫(yī)師了解到在糞便中檢查Hp抗原更方便而且價格便宜。 PIC診斷Hp感染對十二指腸潰瘍的患者，用13C呼氣試驗和糞便中Hp抗原的檢測來診斷Hp感染哪

8、一個更有效？ 二、用適當(dāng)?shù)闹黝}詞進(jìn)行計算機(jī)資料的檢索 “Hp感染”、“診斷試驗”和“人類” “13C呼氣試驗”或“糞便中Hp抗原的檢測”(一)評價診斷性證據(jù)真實性的基本原則 1、是否將診斷試驗與金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行獨(dú)立、盲法和同步比較2、研究對象是否包括了適當(dāng)?shù)募膊∽V（各種類型病例）3、診斷試驗的結(jié)果是否影響金標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用4、診斷試驗的真實性是否在另一組獨(dú)立的研究對象中得到證實 三、 嚴(yán)格評價證據(jù)腫瘤診斷應(yīng)選用病理診斷冠心病應(yīng)選用冠狀動脈造影顯示主干狹窄程度75膽石癥應(yīng)以手術(shù)發(fā)現(xiàn)為標(biāo)準(zhǔn)；鐵缺乏癥應(yīng)以骨髓鐵染色可染鐵消失為標(biāo)準(zhǔn)等 定義: 是指當(dāng)前為臨床醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的可以明確肯定或排除某種疾病最準(zhǔn)確、最可靠的診

9、斷方法。 “金標(biāo)準(zhǔn)”常用的金標(biāo)準(zhǔn)有：病理學(xué)診斷（活組織檢查和尸體解剖）、外科手術(shù)發(fā)現(xiàn)、特殊影像診斷或公認(rèn)的綜合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)金標(biāo)準(zhǔn)選擇缺陷實例 該文以免疫熒光技術(shù)為金標(biāo)準(zhǔn)，評價PCR技術(shù)檢測患者宮頸管細(xì)胞碎片中沙眼衣原體的敏感性。試驗對象為婦產(chǎn)科門診就診、患有不同程度的宮頸感染或不孕癥患者共77例。結(jié)果：免疫熒光技術(shù)陽性7例，且這7例陽性標(biāo)本的PCR檢測結(jié)果亦為陽性，據(jù)此認(rèn)為PCR方法敏感性為100。 例1 用PCR技術(shù)檢測沙眼衣原體主要外膜蛋白基因序列摘自上海醫(yī)學(xué)檢驗雜志，1995年第l0卷82頁)診斷衣原體的“金標(biāo)準(zhǔn)” 是從細(xì)胞培養(yǎng)中分離衣原體。免疫熒光技術(shù)為新方法，特異性好，但敏感性較細(xì)胞

10、培養(yǎng)技術(shù)差背景以不可靠的診斷方法作為金標(biāo)準(zhǔn) 評析 金標(biāo)準(zhǔn)選擇缺陷實例 例2 糖尿病患者尿液轉(zhuǎn)鐵蛋白檢測的臨床意義中華內(nèi)科雜志，l997年第36卷第3期165頁) 該研究對非胰島素依賴型糖尿病患者進(jìn)行了尿液轉(zhuǎn)鐵蛋白測定，并與其他診斷糖尿病腎病的其他早期診斷指標(biāo)尿微球蛋白、2微球蛋白、N-乙酰-P-D-氨基葡糖苷酶等進(jìn)行比較，以期探討尿液微量尿液轉(zhuǎn)鐵蛋白測定在糖尿病腎病早期診斷中的臨床意義。 背景診斷糖尿病腎病的金標(biāo)準(zhǔn)為腎活檢 尿微球蛋白、2微球蛋白、N-乙酰-P-D-氨基葡糖苷酶等早期診斷指標(biāo)不能反映糖尿病腎病的腎臟損傷情況。缺乏金標(biāo)準(zhǔn) 評析 指所有研究對象都要同步進(jìn)行診斷試驗和標(biāo)準(zhǔn)診斷方法的測

11、定，不能根據(jù)診斷試驗的結(jié)果有選擇地采用標(biāo)準(zhǔn)診斷方法測定。“獨(dú)立”“盲法”指診斷試驗與標(biāo)準(zhǔn)診斷方法結(jié)果的判定或解釋是相互獨(dú)立完成，相互不受影響2. 研究對象是否包括了適當(dāng)?shù)募膊∽V（各種類型病例）診斷試驗評價中，研究對象應(yīng)能代表試驗檢查對象的總體。 如輕、中、重型；早、中、晚期；典型與非典型；有和無并發(fā)癥者；病程長與病程短，經(jīng)治療和未經(jīng)治療的患者； 病例組: 應(yīng)該包括所研究疾病的各種臨床類型對照組: 應(yīng)選擇確實無該病的其他病例，且應(yīng)包括相當(dāng)比例的臨床上容易與所研究的疾病相混淆而需要鑒別的其他疾病患者選擇研究對象時應(yīng)充分注意病例組內(nèi)各臨床類型間的構(gòu)成比例 3、診斷試驗的結(jié)果是否影響金標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用 *不

12、論診斷試驗的結(jié)果如何，是否每個被檢測者都做了參照試驗? 例如，評價心電圖運(yùn)動試驗診斷冠心病的價值，采用冠狀動脈造影主干狹窄75作為診斷冠心病的“金”標(biāo)準(zhǔn)，考慮到冠狀動脈造影檢查的創(chuàng)傷性和患者的依從性，凡心電圖運(yùn)動試驗陽性，都被送去做冠狀動脈造影，而心電圖運(yùn)動試驗陰性者只抽出l/10病例去做冠狀動脈造影。 結(jié)果夸大了心電固運(yùn)動試驗的敏感度，造成偏倚 研究者從不同的人群中隨機(jī)抽樣選出550例兒童對其語言能力進(jìn)行篩查評價?！敖稹睒?biāo)準(zhǔn)是一個結(jié)果嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膯柧碚{(diào)查，50例篩查結(jié)果陽性兒童使用了此問卷調(diào)查，另外從500例篩檢陰性者中，抽出50例兒童使用此問卷調(diào)查，結(jié)果如下： 例如：對兒童語言發(fā)育延緩的篩選診斷

13、項目評價 金標(biāo)準(zhǔn)+金標(biāo)準(zhǔn)合計（例數(shù)）篩選+35a15b50試驗4c46d50合計3961100敏感度=a/(a+c)=3539=90% 特異度=d/(b+d)=4661=75% 結(jié)論：該篩查方法敏感度高，值得推廣。 金標(biāo)準(zhǔn)+金標(biāo)準(zhǔn)合計（例數(shù)）篩選+35a15b50試驗40c460d500合計75475550 研究者從不同的人群中隨機(jī)抽樣選出550例兒童對其語言能力進(jìn)行篩查評價?！敖稹睒?biāo)準(zhǔn)是一個結(jié)果嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膯柧碚{(diào)查，50例篩查結(jié)果陽性兒童使用了此問卷調(diào)查，另外對500例篩檢陰性者，亦使用此問卷調(diào)查，結(jié)果如下： 敏感度=a/(a+c)=3575=46% 特異度=d/(b+d)=460475=96.8

14、% 診斷試驗的真實性是否在另一組獨(dú)立的研究對象中得到證實4. 診斷試驗精確性評價 診斷試驗的精確性，又稱可重復(fù)性， 是指診斷試驗在完全相同的條件下，進(jìn)行重復(fù)操作獲得相同結(jié)果的穩(wěn)定程度或一致性。 測量變異 觀察者間的變異 觀察者的自身變異 測量儀器的變異 試劑的變異研究對象的生物學(xué)變異 觀察符合率（觀察一致率） 指兩名觀察者對同一事物的觀察結(jié)果一致的百分率，或指同一觀察者對同一事物的兩次觀察結(jié)果一致的百分率，前者稱觀察者間觀察符合率，后者稱觀察者內(nèi)觀察符合率 Kappa值 Kappa值是用來判斷觀察者間或觀察者內(nèi)的符合程度的指標(biāo)，是實際符合率與最大可能符合率之比。 實際符合率為觀察符合率減機(jī)遇符

15、合率之差 機(jī)遇符合率是由機(jī)遇所致的符合率 最大可能符合率=1-機(jī)遇符合率0.751.00： 符合很好 0.40.74為一般符合0.010.39： 缺乏符合 （二）研究結(jié)果的重要性 研究證據(jù)的臨床重要性是指研究結(jié)果本身是否具有臨床價值。該診斷試驗是否能鑒別具有目標(biāo)疾病的人群和正常人群?需要回答下述問題 該診斷試驗結(jié)果呈陽性，有目標(biāo)疾病的概率有多少? 在疑似具有目標(biāo)疾病的病例中，該診斷試驗?zāi)芊耔b別有該病或無該?。?1.該診斷試驗是否能鑒別具有目標(biāo)疾病的人群和正常人群?目標(biāo)疾病的人群 正常人群獲得均值和范圍 測定該診斷試驗 均值比較有顯著性，且兩組測定范圍沒有或很少重疊 該診斷試驗具有鑒別有目標(biāo)疾病

16、人群和正常人群的能力 正常參考值的獲得 基本要求 資料必須來源于健康人注意不同人種、地區(qū)、性別、年齡、不同的檢測方法和系統(tǒng)誤差等對參考值的影響 正態(tài)分布法（適應(yīng)于資料呈正態(tài)分布) 用均數(shù)加減2倍標(biāo)準(zhǔn)差作為正常參考值 百分位數(shù)法（適應(yīng)于資料呈偏態(tài)分布) 根據(jù)需要選取正常參考值范圍的上限或下限 血糖水平（mmol/L）敏感性（%）特異性（%）5.098.67.35.697.123.56.192.948.46.788.668.27.281.482.47.874.391.28.364.396.18.955.798.69.452.999.610.05099.810.544.399.8不同血糖水平診斷糖尿

17、病的敏感性和特異性變化 制定該診斷試驗陽性或陰性的臨界點(diǎn) 以產(chǎn)生漏診和誤診之和最小時的數(shù)據(jù)定為臨界值 受試者工作特征曲線(ROC曲線) 以該實驗的真陽性率(敏感度)為縱坐標(biāo)，以假陽性率(1特異度)為橫坐標(biāo)，依據(jù)連續(xù)分組測定的數(shù)據(jù)，分別計算真陽性率和假陽性率，將給出的各點(diǎn)聯(lián)成曲線，即為ROC曲線 ROC曲線常被用來決定最佳臨界點(diǎn) 最接近左上角那一點(diǎn)，可定為最佳臨界點(diǎn)，其假陽性和假陰性之和最少飯后2h血糖值診斷糖尿病的ROC曲線 血糖（mg/dl，mmol/L）Sen(%)Spe(%)1Spe70 3.8898.68.891.280 4.4497.125.574.590 4.9994.347.65

18、2.4100 5.5588.669.830.2110 6.1085.784.115.9120 6.6671.492.57.5130 7.2164.396.93.1140 7.7757.199.40.6150 8.3350.099.60.4 飯后2h血糖測定及其Sen與Spe例：某醫(yī)院采用飯后2h血糖測定，對確診糖尿病患者及一般患者進(jìn)行檢查，結(jié)果如表15-9，試問正常臨界值哪一個最佳？ 比較IgG1指數(shù)和IgG指數(shù)診斷多發(fā)性硬化的結(jié)果 聯(lián)合試驗方法 平行(并聯(lián))試驗 指幾個試驗中只耍有一個試驗陽性即診斷為陽性，即認(rèn)為有患病的證據(jù) 提高了敏感度，減少了漏診降低了特異度，提高了誤診 系列(串聯(lián))試驗

19、 系依次相繼的試驗，要所有試驗皆陽性才能做出診斷。 降低了敏感度，提高了漏診提高了特異度，減少了誤診 預(yù)測值 根據(jù)診斷試驗的結(jié)果來估計患病可能性大小的指標(biāo)。 2. 該診斷試驗結(jié)果呈陽性，有目標(biāo)疾病的概率有多少? 陽性預(yù)測值 指試驗陽性結(jié)果中真正患病的比例 =a(a+b) 陽性預(yù)測值=患病率敏感率患病率敏感率+（1患病率）（1特異率）指試驗陽性結(jié)果中真正未患病的比例 金標(biāo)準(zhǔn)+金標(biāo)準(zhǔn)-合計診斷性試驗+a真陽性b假陽性a+b診斷性試驗c假陰性d真陰性c+d合計a+cb+dN陰性預(yù)測值 =d(c+d) 陰性預(yù)測值=（1-患病率)特異率（1 患病率）特異率+（1敏感率）患病率）靈敏度高的試驗，陰性預(yù)測值

20、越高特異度越高的試驗，陽性預(yù)測值越高患病率對預(yù)測值的影響要比敏感度和特異度更為重要 例：己知TT31.2nmol/L對甲狀腺功能減退癥(甲低)的敏感性為80，特異性為74。一名患者根據(jù)臨床表現(xiàn)估計患甲低的可能性為10，請計算其陽性預(yù)測值及其陰性預(yù)測值。 =（110%）74%（110%）74%+（180%）10%100%=97%陽性預(yù)測值=患病率敏感率患病率敏感率+（1患病率）（1特異率）=10%80%10%80%+（110%）（174%）100%=25%陰性預(yù)測值=（1-患病率)特異率（1 患病率）特異率+（1敏感率）患病率）患病率對預(yù)測值的影響要比敏感度和特異度更為重要。陽性預(yù)測值隨患病率上

21、升而上升陰性預(yù)測值隨患病率的上升而下降陽性預(yù)測值的上升速度快于陰性預(yù)測值的下降速度患病率對陽性預(yù)測值的影響較明顯 預(yù)測值與患病率的關(guān)系 實線為陽性預(yù)測曲線虛線為陰性預(yù)測值曲線 3. 在疑似具有目標(biāo)疾病的病例中該診斷試驗?zāi)芊耔b別有該病或無該病？ 似然比(1ikeclihood ratio, LR) 陽性似然比 指病例組陽性概率與對照組陽性概率的比值，即診斷試驗正確判斷陽性的可能性是錯誤判斷陽性的多少倍。 陽性似然比敏感性/（1特異性）(a/a+c) (b/(b+d) 金標(biāo)準(zhǔn)+金標(biāo)準(zhǔn)-合計診斷性試驗+a真陽性b假陽性a+b診斷性試驗c假陰性d真陰性c+d合計a+cb+dN此值越大，該診斷方法越好。

22、 指試驗結(jié)果使驗前概率提高或降低了多少 陰性似然比 指病例組陰性概率與對照組陰性概率的比值，即錯誤判斷陰性的可能性是正確判斷陰性的可能性的多少倍。 陰性似然比(1敏感性)/特異性(c/a+c) (d/(b+d) 金標(biāo)準(zhǔn)+金標(biāo)準(zhǔn)-合計診斷性試驗+a真陽性b假陽性a+b診斷性試驗c假陰性d真陰性c+d合計a+cb+dN此值越小，說明該診斷方法越好。 例：某地對一批運(yùn)動員進(jìn)行體檢，有胸前區(qū)疼痛史者195例，分別作運(yùn)動心電圖者及冠狀動脈造影，結(jié)果如表15-3。（冠狀動脈狹窄75%者，列為冠心病患者）冠狀動脈狹窄75%合計是否運(yùn)動心電圖+55(a)7(b)6249(c)84(d)133合計1049119

23、5敏感性=a/(a+c)=55/104=53%； 特異性= d/(b+d)=84/91=92%； +預(yù)測值=a/(a+b)=55/62=89%；預(yù)測值= d/(c+d)= 84/133=63%+似然比=Sen/(1Spe)=0.53/(10.92)=6.6似然比=(1Sen)/ Spe=(10.53)/ 0.92=0.51 如果擴(kuò)大檢查范圍，將該地全體運(yùn)動員都作上述檢查，結(jié)果如下冠狀動脈狹窄75%合計是否運(yùn)動心電圖+55(a)72(b)9749(c)478(d)527合計104520624敏感性=a/(a+c)=55/104=53% 特異性= d/(b+d)=84/91=92%； +預(yù)測值=a/(a+b)=55/97=57%；預(yù)測值= d/(c+d)= 478/527=91%+似然比=Sen/(1Spe)=0.53/(10.92)=6.6似然比=(1Sen)/ Spe=(10.53)/ 0.92=0.51 （穩(wěn)定）（穩(wěn)定）36%38%（穩(wěn)定）（穩(wěn)定）穩(wěn)定的指標(biāo)：敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比。不穩(wěn)定的指標(biāo)：陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值。似然比為1，表示驗前與驗后概率相同，說明沒有必要做此試驗似然比1，表示在做試驗后，患該病的可能性增大。 似然比越大，患該病的可能性越大似然比小于l，表示患該病的可能性小 似然比越小，患該病的可能性越小。 將直尺的一端放在驗前概率，讓直尺