非小細(xì)胞肺癌化療進(jìn)展

1、非小細(xì)胞肺癌化療進(jìn)展【關(guān)鍵詞】化療；靶點(diǎn)治療；非小細(xì)胞肺癌肺癌是發(fā)病率和死亡率很高的常見惡性腫瘤之一。近年來隨著化療藥物，尤其是分子靶點(diǎn)藥物的開發(fā)應(yīng)用，以及肺癌多學(xué)科治療形式的開展，肺癌總的5年生存率進(jìn)步到15，較20世紀(jì)60年代的8有了較大進(jìn)步。現(xiàn)將近兩年來在化療方面的重要臨床試驗(yàn)結(jié)果及進(jìn)展總結(jié)如下。1術(shù)后化療的觀念改變對(duì)于肺癌患者術(shù)后是否輔助化療一直存在異議，20世紀(jì)末總結(jié)的多數(shù)資料不支持肺癌完全切除術(shù)后輔助化療，但是自從2022年AS會(huì)議上報(bào)告了第一個(gè)顯示肺癌術(shù)后化療能延長(zhǎng)生存期的大規(guī)模III期臨床試驗(yàn)(IALT)結(jié)果后，使人們對(duì)術(shù)后化療有了新的認(rèn)識(shí)。IALT(Internatinala

2、djuvantlunganertrial)涉及全球33個(gè)國(guó)家148個(gè)中心的1867例肺癌患者，平均年齡59歲，其中男性80，女性20，鱗癌47，腺癌40，其他13，I期36，II期25，III期39；隨機(jī)分為術(shù)后化療組935例，單純手術(shù)組932例，化療方案采用順鉑加足葉乙甙或長(zhǎng)春花堿或長(zhǎng)春花堿酰胺或諾維本，分析結(jié)果顯示術(shù)后化療組患者的5年生存率和無疾病生存率均高于單純手術(shù)組，5年生存率分別為44.5%與40.5%=0.03，5年無疾病生存率分別為39.4%與34.3%=0.0031。2022年AS會(huì)議上加拿大的JBR.10和美國(guó)的ALGB9633兩個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)支持術(shù)后化療，加拿大的臨床試驗(yàn)(JB

3、R.10)將1994年2001年完全切除的IB、II期非小細(xì)胞肺癌482例隨機(jī)分為化療組和對(duì)照組，化療組采用NP方案順鉑諾維本化療4周期，總生存期化療組94個(gè)月，對(duì)照組73個(gè)月，5年生存率化療組69，對(duì)照組54，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異=0.011，這是第一個(gè)證實(shí)三代含順鉑方案能延長(zhǎng)早期NSL生存期的隨機(jī)試驗(yàn)。美國(guó)的臨床試驗(yàn)(ALGB9633)將19962022年完全切除的IB期非小細(xì)胞肺癌344例隨機(jī)分為化療組和對(duì)照組，化療采用T方案泰素卡鉑4周期，4年生存期化療組71，對(duì)照組59=0.035，這是第一個(gè)證實(shí)三代含卡鉑方案能改善早期NSL術(shù)后生存的隨機(jī)試驗(yàn)。上述循證醫(yī)學(xué)證據(jù)導(dǎo)致了早期肺癌治療形式的改變，

4、2022版非小細(xì)胞肺癌NN指南中首次確定術(shù)后輔助化療在完全切除的Ib、II和III期非小細(xì)胞肺癌中的地位，我國(guó)肺癌專業(yè)委員會(huì)在2022年也達(dá)成初步共識(shí)：除IA期、支氣管肺泡癌、全肺切除、PS2、術(shù)后合并癥和恢復(fù)慢外，推薦非小細(xì)胞肺癌完全切除術(shù)后承受含鉑兩藥方案輔助化療，療程不超過4周期。2一線化療方案中誰更具優(yōu)勢(shì)上世紀(jì)90年代以后，陸續(xù)出現(xiàn)了一些新藥，如諾維本、泰素、健擇、泰素帝等，給非小細(xì)胞肺癌的化療帶來了希望，不少研究進(jìn)展了新老方案的比擬，認(rèn)為新藥方案優(yōu)于老方案。目前新藥鉑類方案已成為非小細(xì)胞肺癌化療的一線方案，但這些一線方案到底哪個(gè)方案更具優(yōu)勢(shì)，一直是人們關(guān)心的問題。2000年美國(guó)東部腫

5、瘤協(xié)作組提交的EG1594報(bào)告，是最早對(duì)新藥方案進(jìn)展比擬的大規(guī)模多中心協(xié)作研究，共有1163例IIIB、IV期病人承受了評(píng)估，比擬了第三代化療新藥組成的4個(gè)方案：泰素/順鉑(TP)、健擇/順鉑(GP)、泰素帝/順鉑(DP)、泰素/卡鉑(T)，結(jié)果沒有哪個(gè)方案顯示出明顯優(yōu)勢(shì)，僅GP組疾病進(jìn)展時(shí)間較其他組長(zhǎng)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2022年AS報(bào)告了一個(gè)國(guó)際多中心研究(TAX326)，這是迄今為止比擬晚期非小細(xì)胞肺癌化療方案的最大規(guī)模隨機(jī)研究2。1218例晚期非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為3組，DP組、D組、NP組。研究顯示DP較另兩組有明顯更高的有效率和明顯更長(zhǎng)的1、2年生存率，D和NP的結(jié)果相似。NP方案的

6、貧血和惡心嘔吐較另兩組嚴(yán)重(0.01)，另外總的生活質(zhì)量評(píng)估、體重減低、PS評(píng)分和疼痛改善均有利于兩個(gè)泰素帝鉑類治療組。這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果為泰素帝/順鉑作為一線治療非小細(xì)胞肺癌提供了有力證據(jù)，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)泰素帝用于晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療。一個(gè)關(guān)于健擇治療非小細(xì)胞肺癌生存結(jié)果的eta分析，也引起了人們的極大興趣。這個(gè)分析包括13個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，納入分析的試驗(yàn)有新藥之間的比擬，也有新藥與老藥之間的比擬從上述幾個(gè)臨床資料中看出健擇鉑類方案和泰素帝鉑類方案似乎有一定優(yōu)勢(shì)，留給我們的疑問是泰素帝鉑類方案與健擇鉑類方案到底哪個(gè)在一線治療中更優(yōu)越。遺憾的是目前除了EG1594設(shè)計(jì)中有健擇/順鉑與泰素帝/順鉑比擬

7、外，其他第三代方案隨機(jī)比照的臨床研究均未設(shè)計(jì)這兩組方案的比擬。二線治療的選擇目前國(guó)內(nèi)對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的二線治療概念很模糊，經(jīng)常采用的是幾個(gè)一線方案輪番上陣的做法，與國(guó)際上的治療原那么有很大差異，因此樹立二線治療的概念非常重要。國(guó)際上關(guān)于晚期非小細(xì)胞肺癌的化療原那么主要參考的是AS“不可切除非小細(xì)胞肺癌治療指南，1997年指南肯定了二線治療的作用，但那時(shí)還沒有哪一種藥物在二線治療中顯示出明顯優(yōu)越性，故在指南中未明確推薦二線治療的藥物。2000年公布了兩個(gè)關(guān)于二線治療的國(guó)際多中心隨機(jī)研究TAX317和TAX320，奠定了單藥泰素帝二線治療的地位，此后將泰素帝75g/2作為檢驗(yàn)其它二線化療藥物的“

8、金標(biāo)準(zhǔn)。2022年AS指南關(guān)于二線治療已明確指出“對(duì)一線含鉑方案治療后進(jìn)展又有適宜行為狀態(tài)者，推薦單藥泰素帝作為二線治療；對(duì)含鉑方案和泰素帝化療失敗者推薦使用易瑞沙Iressa。培美曲塞Aliita，Peetrexed是一個(gè)新的多靶點(diǎn)抗葉酸劑，與鉑類藥物有協(xié)同作用。它通過干擾細(xì)胞復(fù)制過程中葉酸依賴性代謝過程而發(fā)揮作用。2022年Hanna等4報(bào)告一項(xiàng)迄今為止最大規(guī)模的關(guān)于非小細(xì)胞肺癌二線治療的國(guó)際多中心III期隨機(jī)臨床研究，571例復(fù)治的III/IV期非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為Aliita組和泰素帝組，結(jié)果兩藥獲得同樣的有效率和生存期，但Aliita的血液毒性明顯低于泰素帝，III/IV度B減低

9、為5.3%與40.2%(0.01)，白細(xì)胞降低所致發(fā)熱1.9%與12.7%0.01，認(rèn)為Aliita是一個(gè)有效的二線藥物，并且副作用低。上述研究中Aliita更平安的資料給人留下深化印象，2022年8月19日，美國(guó)食品與藥品管理局FDA以快速審批途徑批準(zhǔn)Aliita用于非小細(xì)胞肺癌的二線治療。近年來對(duì)于二線治療，除了積極開發(fā)新藥外，人們也在尋求泰素帝的更佳治療方式。2022年Shuette等報(bào)道了泰素帝三周方案與每周方案的比擬結(jié)果，216例IIIb/IV期復(fù)治患者隨機(jī)分為三周方案和每周方案，總生存期三周方案9.7個(gè)月，每周方案7.6個(gè)月，三周方案稍高于每周方案，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。三周方案的III

10、/IV期白細(xì)胞下降明顯高于每周方案0.0001，并且白細(xì)胞所致發(fā)熱三周方案2.6%，每周方案1.3%。認(rèn)為作為二線治療，兩組方案均有效且能耐受，每周方案嚴(yán)重副反響發(fā)生率較低。另外有學(xué)者將泰素帝結(jié)合其它新藥用于二線治療，并與單藥泰素帝比擬。Takeda等報(bào)道一項(xiàng)日本的協(xié)作研究結(jié)果(JG0104)，130例IIIb/IV含鉑方案治療失敗的非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為單藥泰素帝D與泰素帝/健擇DG，兩組泰素帝劑量均為60g/2，第1d，健擇800g/2，第1、8d，中位生存期D組10.1個(gè)月，DG組11.3個(gè)月，1年生存率D組38，DG組47，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(=0.69)，僅無疾病進(jìn)展生存期兩組存在差異

11、，DG組為3.1個(gè)月，D組為2.1個(gè)月=0.04。毒副反響方面骨髓抑制和胃腸道反響兩組相似，但DG組的間質(zhì)性肺炎和呼吸困難發(fā)生率明顯高于D組，間質(zhì)性肺炎為21與2，呼吸困難為23與14，因此認(rèn)為泰素帝健擇方案有更高的間質(zhì)性肺炎發(fā)生危險(xiǎn)，單藥泰素帝仍是標(biāo)準(zhǔn)的二線治療藥物。4靶點(diǎn)治療靶點(diǎn)治療是當(dāng)前肺癌研究的熱點(diǎn)，為肺癌的藥物治療開拓了一個(gè)全新的途徑。在肺癌治療方面，易瑞沙Iressa,Gefinitib吉非替尼，ZD1839于2002年7月批準(zhǔn)上市，是第一個(gè)進(jìn)入臨床用于晚期復(fù)治患者的靶點(diǎn)藥物。Iressa屬于表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑，作用靶點(diǎn)是針對(duì)細(xì)胞間信號(hào)的絡(luò)氨酸激酶受體。2002年I

12、ressa的兩個(gè)大規(guī)模多中心雙盲II期臨床試驗(yàn)IDEAL1和IDEAL2顯示，Iressa250g口服，可以獲得18.4%的有效率，病癥改善率40.3%，中位生存期7.6個(gè)月，其中IDEAL1日本亞組102例分析，有效率到達(dá)27.5，病癥改善率70.4，中位生存期13.8個(gè)月，這樣的結(jié)果給人極大鼓舞?？紤]到Iressa與常規(guī)細(xì)胞毒化療藥物作用機(jī)制不同，人們寄希望于Iressa結(jié)合化療能使晚期非小細(xì)胞肺癌的療效進(jìn)步，但隨后的兩個(gè)大規(guī)模國(guó)際多中心III期臨床試驗(yàn)結(jié)果卻大失所望。2022年AS報(bào)告了初步結(jié)果5。這兩個(gè)試驗(yàn)為INTAT1(健擇/順鉑,GP)和INTAT2(泰素/卡鉑,T)，患者分別承受

13、6周期化療，然后隨機(jī)分為Iressa組和撫慰劑組，每組超過1000例，結(jié)果化療結(jié)合Iressa在有效率和生存期方面與撫慰劑組無差異，見表1。表1INTAT試驗(yàn)另外Iressa全球慈善供藥方案EAP研究提供了大量臨床經(jīng)歷，分析發(fā)現(xiàn)Iressa對(duì)東方人、女性、非吸煙者和肺腺癌效果較好。在中國(guó)有5個(gè)臨床研究基地參加了研究，共159例復(fù)治患者承受Iressa250g/d，有效率27，中位生存期10個(gè)月。令醫(yī)學(xué)專家困惑的是，為什么Iressa只對(duì)女性、非吸煙者、肺腺癌患者的效果較好，并且與西方的此類患者相比，Iressa對(duì)東方人的治療效果更好。研究結(jié)果發(fā)如今Iressa治療效果較好的人群中，基因發(fā)生突變

14、的比例較高。這說明基因突變可能有利于藥物殺死癌細(xì)胞，從而導(dǎo)致治療效果的差異。假如這一推論得到證實(shí)，檢測(cè)EGFR基因突變對(duì)指導(dǎo)用藥可能具有重要意義。ISEL(IressaSurvivalEvaluatininLunganer)試驗(yàn)是最新一項(xiàng)關(guān)于Iressa的以評(píng)價(jià)生存期為目的的III期研究，在28個(gè)國(guó)家210個(gè)中心開展，入組1692例復(fù)治患者，其中342例為東方人，比擬Iressa250g口服加最正確支持治療與撫慰劑加最正確支持治療。2022年底，Iressa研發(fā)公司阿利斯康公司宣布了ISEL試驗(yàn)初步結(jié)果，Iressa對(duì)總體生存期的改善效果與最正確HR=0.66,=0.11=0.01=0.01上

15、述臨床研究給我們提供這樣一個(gè)信息，Iressa可能只合適作為部分人群的二線或三線治療，如東方人、不吸煙者、腺癌和女性。與Iressa一樣，兩個(gè)大規(guī)模多中心協(xié)作研究證實(shí)，Tareva與化療結(jié)合一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌不能改善有效率和生存期。這兩個(gè)研究一個(gè)是不包括美國(guó)的多中心協(xié)作研究(TALENT)，共1171例入組，結(jié)合組為Tareva結(jié)合健擇/順鉑，對(duì)照組為健擇/順鉑，初步結(jié)果顯示結(jié)合組總生存期10.0個(gè)月，對(duì)照組10.3個(gè)月，TTP結(jié)合組5.6個(gè)月，對(duì)照組6.0個(gè)月。另一個(gè)是美國(guó)外鄉(xiāng)的多中心協(xié)作研究TRIBUTE，1059例入組，隨機(jī)分為Tareva結(jié)合泰素/卡鉑與泰素/卡鉑對(duì)照，結(jié)果有效率

16、結(jié)合組21.5，對(duì)照組19.3%，總生存期結(jié)合組10.8個(gè)月，對(duì)照組10.6個(gè)月，TTP結(jié)合組5.1個(gè)月，對(duì)照組4.9個(gè)月。在人們對(duì)EGFR抑制劑與化療結(jié)合治療非小細(xì)胞肺癌出現(xiàn)的陰性結(jié)果不斷絕望的時(shí)候，另一種靶點(diǎn)藥物血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF抑制劑給非小細(xì)胞肺癌的靶點(diǎn)治療帶來了一束曙光。AvastinBevaizuab是一種重組的人類單克隆IgG1抗體，以VEGF為靶點(diǎn)，通過抑制刺激新血管形成的VEGF而發(fā)揮作用。2022年2月26日Avastin獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于一線治療晚期結(jié)直腸癌。這是世界上首個(gè)批準(zhǔn)上市的VEGF抑制劑。Avastin除了對(duì)結(jié)直腸癌有效外，研究還發(fā)現(xiàn)結(jié)合化療可以增加非小細(xì)胞肺癌的療效。最新一項(xiàng)臨床研究顯示7，Avastin結(jié)合泰素/卡鉑方案使非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌患者生存期延長(zhǎng)了20%。這項(xiàng)II/III期研究有878例晚期非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌患者參加，他們均為有胸腔惡性積液的IIIb期或已轉(zhuǎn)移的IV期初治患者，被隨機(jī)分為承受標(biāo)準(zhǔn)化療6個(gè)周期的泰素/卡鉑