原料藥-小試工藝的中試放大

1、原料藥小試工藝的中試放大原料藥車間 王國軍第一頁，共八十二頁。中試的定義什么是中試？ 中試生產(chǎn)是從實(shí)驗(yàn)室過渡到工業(yè)生產(chǎn)必不可少的重要環(huán)節(jié)，是二者之間的橋粱。中試生產(chǎn)是小試的擴(kuò)大，是工業(yè)生產(chǎn)的縮影，應(yīng)在工廠或?qū)ｉT的中試車間進(jìn)行。第二頁，共八十二頁。中試是藥品生產(chǎn)的一種要求中試生產(chǎn)的原料藥供臨床試驗(yàn)，屬于人用藥物。中試生產(chǎn)的一切活動要符合?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)?，產(chǎn)品的質(zhì)量和純度要到達(dá)藥用標(biāo)準(zhǔn)。美國規(guī)定，在新藥申請時要提供原料藥中試生產(chǎn)或今后大規(guī)模生產(chǎn)的資料。第三頁，共八十二頁。中試放大的目的中試是從小試實(shí)驗(yàn)到工業(yè)化生產(chǎn)必經(jīng)的過渡環(huán)節(jié)；在生產(chǎn)設(shè)備上根本完成由小試向生產(chǎn)操作過程地過渡，確保按操作規(guī)程

2、能始終生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品；是利用在小型的生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)的過程，其設(shè)備的設(shè)計(jì)要求，選擇及工作原理與大生產(chǎn)根本一致；在小試成熟后，進(jìn)行中試，研究工業(yè)化可行工藝，設(shè)備選型，為工業(yè)化設(shè)計(jì)提供依據(jù)。所以，中試放大的目的是驗(yàn)證，復(fù)審和完善實(shí)驗(yàn)室工藝所研究確定的合成工藝路線，是否成熟、合理，主要經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)是否接近生產(chǎn)要求；研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)，材質(zhì)，安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)和最佳答案物料量和物料消耗。第四頁，共八十二頁。中試放大的重要性：中試就是小型生產(chǎn)模擬試驗(yàn)。中試試是根據(jù)小試實(shí)驗(yàn)研究工業(yè)化可行的方案，它進(jìn)一步研究在一定規(guī)模的裝置中各步化學(xué)反響條件的變化規(guī)律，并解決實(shí)驗(yàn)室中所

3、不能解決或發(fā)現(xiàn)的問題，為工業(yè)化生產(chǎn)提供設(shè)計(jì)依據(jù)。雖然化學(xué)反響的本質(zhì)不會因?qū)嶒?yàn)生產(chǎn)的不同二改變，但各步化學(xué)反響的最佳答案反響工藝條件，那么可能隨實(shí)驗(yàn)規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而改變。一般來說，中試放大是快速，高水平到工業(yè)化生產(chǎn)的重要過渡階段，其水平代表工業(yè)化的水平。中試放大是藥品研發(fā)到生產(chǎn)的必由之路,也是降低產(chǎn)業(yè)化風(fēng)險的有效措施。第五頁，共八十二頁。藥品研發(fā)到生產(chǎn)的四個階段實(shí)驗(yàn)室研究階段小量試制階段中試生產(chǎn)階段工業(yè)化生產(chǎn)階段第六頁，共八十二頁。實(shí)驗(yàn)室研究階段這是新藥研究的探索階段，目的是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物和對先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾，找出新藥苗頭。其主要任務(wù)是：合理設(shè)計(jì)化合物盡快完成這些化合物的合成；利

4、用各種手段，確證化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)；測定化合物的主要物理參數(shù)；了解化合物的一般性質(zhì)，而對化合物的合成方法不作過多的研究。為了制備少量的樣品供藥理篩選，不惜采用一切別離純化手段，如反復(fù)分餾，屢次重結(jié)晶，各種層析技術(shù)等。顯然，這樣的合成方法與工業(yè)生產(chǎn)的距離很大第七頁，共八十二頁。小量試制階段新藥苗頭確定后，應(yīng)立即進(jìn)行小量試制簡稱小試研究，提供足夠數(shù)量的藥物供臨床前評價。其主要任務(wù)是：對實(shí)驗(yàn)室原有的合成路線和方法進(jìn)行全面的、系統(tǒng)的改革。在改革的根底上通過實(shí)驗(yàn)室批量合成，積累數(shù)據(jù)，提出一條根本適合于中試生產(chǎn)的合成工藝路線。小試階段的研究重點(diǎn)應(yīng)緊緊繞影響工業(yè)生產(chǎn)的關(guān)鍵性問題。如縮短合成路線，提高產(chǎn)率，簡化

5、操作，降低本錢和平安生產(chǎn)等。第八頁，共八十二頁。小量試制階段的任務(wù)1研究確定一條最佳答案的合成工藝路線：一條比較成熟的合成工藝路線應(yīng)該是：合成步驟短，總產(chǎn)率高，設(shè)備技術(shù)條件和工藝流程簡單，原材料來源充裕而且廉價。 用工業(yè)級原料代替化學(xué)試劑：實(shí)驗(yàn)室小量合成時，常用試劑規(guī)格的原料和溶劑，不僅價格昂貴，也不可能有大量供給。大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)盡量采用化工原料和工業(yè)級溶劑。小試階段應(yīng)探明，用工業(yè)級原料和溶劑對反響有無干擾，對產(chǎn)品的產(chǎn)率和質(zhì)量有無影響。通過小試研究找出適合于用工業(yè)級原料生產(chǎn)的最佳答案反響條件和處理方法，到達(dá)價廉、優(yōu)質(zhì)和高產(chǎn)。 第九頁，共八十二頁。小量試制階段的任務(wù)2原料和溶劑的回收套用：合成反響

6、一般要用大量溶劑，多數(shù)情況下反響前后溶劑沒有明顯變化，可直接回收套用。有時溶劑中可能含有反響副產(chǎn)物，反響不完全的剩余原料，揮發(fā)性雜質(zhì)，或溶劑的濃度改變，應(yīng)通過小試研究找出回收處理的方法，并以數(shù)據(jù)說明，用回收的原料和溶劑不影響產(chǎn)品的質(zhì)量。原料和溶劑的回收套用，不僅能降低本錢，而且有利于三廢處理和環(huán)境衛(wèi)生。 第十頁，共八十二頁。小量試制階段的任務(wù)3平安生產(chǎn)和環(huán)境衛(wèi)生： 平安對工業(yè)生產(chǎn)至關(guān)重要，應(yīng)通過小試研究盡量去掉有毒物質(zhì)和有害氣體參加的合成反響；防止采用易燃、易爆的危險操作，實(shí)屬必要，一時又不能解決，應(yīng)找出相應(yīng)的防護(hù)措施。盡量不用毒性大的有機(jī)溶劑，尋找性質(zhì)相似而毒性小的溶劑代替。藥物生產(chǎn)的特點(diǎn)之

7、一是原材料品種多，用量大，化學(xué)反響復(fù)雜，常產(chǎn)生大量的廢氣、廢渣和廢物，處理不好，將嚴(yán)重影響環(huán)境保護(hù)，造成公害。三廢問題在選擇工藝路線時就要考慮，并提出處理的建議。第十一頁，共八十二頁。中試放大的任務(wù)中試放大是產(chǎn)品在正式被批準(zhǔn)投料前的最重要的一次模型化的生產(chǎn)實(shí)踐。它不但為原料藥的生產(chǎn)報批/新藥審批提供了最主要的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，也為產(chǎn)品投產(chǎn)前的GMP認(rèn)證打下了根底。通過中試所形成的產(chǎn)品工藝規(guī)程應(yīng)該是“能證實(shí)任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實(shí)能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果的有文件證明的活動。中試放大也為政府部門對產(chǎn)品的投產(chǎn)進(jìn)行審批和驗(yàn)收提供了有關(guān)消防、環(huán)保、職業(yè)病防治的數(shù)據(jù)與文件。第十二頁，共八十二頁。中試放

8、大的任務(wù)小試工藝成熟后，必須完成工藝報告。中試不單是小試的簡單的放大，中試攪拌、傳熱、濃縮、過濾、枯燥的過程均與小試不同，小試時盡量摸擬中試的條件去做，另外，切記每一步須做破壞性試驗(yàn)。弄清中試的設(shè)備，物料的物化特性。平安第一。中試前小試跟蹤、過程跟蹤，有時候放大過程中會出現(xiàn)莫名其妙的問題，你怎么都憑空想象不出來的，所以要仔細(xì)認(rèn)真的跟蹤過程中的每個細(xì)節(jié)，尤其是異常情況不要放過，否那么非常麻煩。第十三頁，共八十二頁。中試放大的方法：經(jīng)驗(yàn)放大：主要是憑借經(jīng)驗(yàn)通過逐級放大(小試裝置中間裝置中型裝置大型裝置)來摸索反響器的特征。它也是目前藥物合成中采用的主要方法。相似放大：主要是應(yīng)用相似原理進(jìn)行放大。此

9、法有一定局限性，只適用于物理過程放大。而不適用于化學(xué)過程的放大。數(shù)學(xué)模擬放大：是應(yīng)用計(jì)算機(jī)技術(shù)的放大，它是今后開展的方向。第十四頁，共八十二頁。進(jìn)行中試要具備的條件：小試收率穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量可靠。工藝條件已經(jīng)確定，產(chǎn)品，中間體和原理的分析檢驗(yàn)方法已確定。某些設(shè)備，管道材質(zhì)的耐腐蝕實(shí)驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)行，并有所需的一般設(shè)備。進(jìn)行了物料衡算。三廢問題已有初步的處理方法。已提出原材料的規(guī)格和單耗數(shù)量。已提出平安生產(chǎn)的要求。第十五頁，共八十二頁。中試放大階段的任務(wù)：工藝路線和單元反響操作方法的最終確定設(shè)備材質(zhì)和型號的選擇。攪拌器型式和攪拌速度的考察。反響條件的進(jìn)一步研究。工藝流程和操作方法確實(shí)定。進(jìn)行物料衡算。原

10、材料，中間體的物理性質(zhì)和化工常數(shù)的測定。原材料、中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂。消耗定額，原材料本錢，操作工時與生產(chǎn)周期等確實(shí)定。第十六頁，共八十二頁。工藝路線和單元反響操作方法的最終確定驗(yàn)證小試提供的合成工藝路線，是否成熟、合理。進(jìn)一步考核和完善工藝路線，對每一反響步驟和單元操作，均應(yīng)取得根本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。制備中間體及成品的批次一般不少于 批，以便積累數(shù)據(jù)，完善中試生產(chǎn)資料。藥品工藝路線經(jīng)論證確定后，一般都需要經(jīng)過一個必小型實(shí)驗(yàn)規(guī)模放大50100倍的中試放大，以便進(jìn)一步研究在一定規(guī)模裝置中各步反響條件的變化規(guī)律，并解決實(shí)驗(yàn)室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問題根據(jù)中試研究的結(jié)果制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，

11、以及分析鑒定方法。 第十七頁，共八十二頁。設(shè)備的選擇和工藝管路的改造：根據(jù)小試的結(jié)果，在多功能、中試車間，對設(shè)備進(jìn)行選擇，首先應(yīng)考慮設(shè)備容量是否適宜，設(shè)備材質(zhì)、管路材質(zhì)與工藝介質(zhì)的適應(yīng)性，是否耐腐蝕，加熱、冷卻和攪拌速度是否符合要求。 物料輸送的方法投料、出料、各步之間的流轉(zhuǎn)，如何防止跑料、凝固和堵塞等離心、抽濾、壓濾、提取、過柱、蒸餾、精餾等別離條件是否滿足根據(jù)以上情況和其他工藝要求，對設(shè)備，管路進(jìn)行適應(yīng)性改造。反響有無氣體生成？會否沖料？如有必要，應(yīng)加氣液別離器，安裝回流管。真空度的要求？尾氣及有毒氣體的吸收？ 第十八頁，共八十二頁。攪拌器型式和攪拌速度的考察。 在實(shí)驗(yàn)室中由于物料體積較小

12、，攪拌效率好，傳熱、傳質(zhì)的問題表現(xiàn)不明顯，但是在中試放大時，由于攪拌效率的影響，傳熱，傳質(zhì)的問題就突出地暴露出來。因此，中試放大時必須根據(jù)物料性質(zhì)和反響特點(diǎn)注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對反響規(guī)律的影響，特別是在固液非均相反響時，要選擇符合反響要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。第十九頁，共八十二頁。攪拌器1 按反響的均相、非均相等反響物料的性質(zhì)和反響特點(diǎn)及小試工藝考察中對反響液混合要求的認(rèn)知，初步選擇攪拌的類型和轉(zhuǎn)速，并通過中試考察攪拌對反響影響的規(guī)律確定攪拌的類型及轉(zhuǎn)速推進(jìn)式、渦輪式、槳式、錨式、框式、螺式第二十頁，共八十二頁。攪拌器2第二十一頁，共八十二頁。反響條件的進(jìn)一步研究。試驗(yàn)室

13、階段獲得的最佳答案反響條件不一定完全符合中試放大的要求，為此，應(yīng)就其中主要的影響因素，如加料速度，攪拌效果，反響器的傳熱面積與傳熱系數(shù)以及制冷劑等因素，進(jìn)行深入研究，以便掌握其在中間裝置中的變化規(guī)律。得到更適用的反響條件。第二十二頁，共八十二頁。制冷要求對熱敏反響或?qū)ι郎亍⒔禍貢r間要求苛刻的反響按中試實(shí)際情況，如反響釜釜體傳熱面積不能滿足工藝要求時，那么需用反響釜內(nèi)置排管或蛇管或外接冷卻設(shè)備的方式來調(diào)整傳熱面，使其盡可能滿足相關(guān)工藝的要求。第二十三頁，共八十二頁。帶外循環(huán)冷卻裝置的反響釜第二十四頁，共八十二頁。工藝流程和操作方法確實(shí)定。要考慮使反響和后處理操作方法適用工業(yè)生產(chǎn)的要求。特別注意縮

14、短工序、簡化操作、注重平安、提高勞動生產(chǎn)率。從而最終確定生產(chǎn)工藝流程和操作方法。第二十五頁，共八十二頁。進(jìn)行物料衡算當(dāng)各步反響條件和操作方法確定后，就應(yīng)該就收率，副產(chǎn)物、三廢等方面進(jìn)行物料衡算。反響產(chǎn)品和其他產(chǎn)物的重量總和等于反響前各個物料投量量的總和是物料衡算必須到達(dá)的精確程度。以便為解決薄弱環(huán)節(jié)。挖潛節(jié)能，提高效率，回收副產(chǎn)物并綜合利用以及防治三廢提供數(shù)據(jù)對無分析方法的化學(xué)成分要進(jìn)行分析方法的研究。第二十六頁，共八十二頁。物料衡算 對3-5批穩(wěn)定性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，每批按每個單元反響或每個設(shè)備體系進(jìn)行物料衡算，對物料衡算中出現(xiàn)的不平衡去向作出合理的說明。 物料衡算結(jié)果的正確與否將直接關(guān)系到整個工

15、藝設(shè)計(jì)的可靠程度。第二十七頁，共八十二頁。輸入物料名稱質(zhì)量/Kg質(zhì)量組成/%純品量/Kg原料甲苯1000甲苯99.9999水0.11濃硫酸1100硫酸98.01078水2.022總計(jì)21002100輸出磺化液1906.9對甲苯磺酸78.701500.8鄰甲苯磺酸8.83168.4間甲苯磺酸8.45161.1甲苯1.0520.0硫酸1.8535.2水1.1221.4脫水器排水193.1水100193.1總計(jì)21002100甲苯磺化過程的物料平衡表第二十八頁，共八十二頁。物料衡算：原材料消耗定額-產(chǎn)品的原料單耗及本錢 對各步中間體/產(chǎn)品進(jìn)行技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)的計(jì)算和分析，按每步反響的收率及物料衡算表計(jì)算

16、出每步反響的原材料消耗定額產(chǎn)品的原材料消耗定額公斤/公斤理論量公斤/公斤。按原材料消耗定額對中間體/產(chǎn)品工藝水平的上下、耗材的合理性及存在問題進(jìn)行評估。原料名稱規(guī)格來源單耗(公斤/公斤產(chǎn)品)單價(元/公斤)折價備注 總計(jì)元/公斤每公斤產(chǎn)品的原料單耗及本錢核算第二十九頁，共八十二頁。原材料，中間體的物理性質(zhì)和化工常數(shù)的測定。為了解決生產(chǎn)工藝和平安措施中的問題，必須測定某些物料的性質(zhì)和化工常數(shù)，如比熱，黏度，爆炸極限等。第三十頁，共八十二頁。原材料中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂。小試中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有欠完善的要根據(jù)中試實(shí)驗(yàn)進(jìn)行修訂和完善。第三十一頁，共八十二頁。消耗定額，原材料本錢，操作工時與生產(chǎn)周期等確實(shí)定。在

17、中試研究總結(jié)報告的根底上，可以進(jìn)行基建設(shè)計(jì)，制訂型號設(shè)備的選購方案。進(jìn)行非定型設(shè)備的設(shè)計(jì)制造，按照施工圖進(jìn)行生產(chǎn)車間的廠房建筑和設(shè)備安裝。在全部生產(chǎn)設(shè)備和輔助設(shè)備安裝完畢。如試產(chǎn)合格和短期試產(chǎn) 穩(wěn)定即可制訂工藝規(guī)程、操作規(guī)程、清潔規(guī)程、工藝驗(yàn)證方案、清潔驗(yàn)證方案、批生產(chǎn)記錄等文件交付生產(chǎn)。第三十二頁，共八十二頁。投料前的準(zhǔn)備1：對設(shè)備反響釜、真空設(shè)備、離心機(jī)等，尤其是新安裝和技改正的設(shè)備或久置不用的設(shè)備要進(jìn)行試壓、試漏工作，要結(jié)合清洗工作進(jìn)行聯(lián)動試車，以確保投料后不用再動火，在無泄漏的前況下，進(jìn)行設(shè)備管道保養(yǎng)。做好設(shè)備的清洗和清場工作，確保不讓雜物帶入反響體系，防止產(chǎn)生交叉污染和確保有序的工作

18、。根據(jù)工藝要求和試驗(yàn)的需要核定投料系數(shù)，計(jì)算投料量做到原材料配套領(lǐng)用，質(zhì)量合格，標(biāo)志清楚，分類定置安放。第三十三頁，共八十二頁。投料前的準(zhǔn)備2：方案和準(zhǔn)備好中間體的盛放器具和堆放場所。生產(chǎn)條件的檢查：蒸汽、油浴、冷卻水和鹽水是否通暢可用手試一下閥門開啟后的前后溫差，閥門開關(guān)是否符合要求。物料是否均相，攪拌是否足以使他們混合均勻，固體是否沉積在底閥凹處，尤其固體催化劑或難溶原料的沉積，如何采取防止沉積的措施。第三十四頁，共八十二頁。投料前的準(zhǔn)備3：各種儀表是否正常？估計(jì)整個過程物料淺滿發(fā)生變化和投料偏少時溫度計(jì)是否能插到物料里。寫好操作規(guī)程和平安規(guī)程。對職工進(jìn)行培訓(xùn)，工藝培訓(xùn)尤其要講清楚控制指標(biāo)

19、和要點(diǎn)，違犯操作規(guī)程的危害和管道走向，閥門的進(jìn)出控制，落實(shí)超出控制指標(biāo)和突發(fā)事件的應(yīng)急措施。進(jìn)行平安培訓(xùn)和勞動保護(hù)培訓(xùn)。第三十五頁，共八十二頁。投料前的準(zhǔn)備4：明確工程的責(zé)任人，組織好班次，骨干力量安排好跟班，明確職工與骨干與上級領(lǐng)導(dǎo)之間夜間溝通聯(lián)絡(luò)方法。做好應(yīng)急措施預(yù)案和必要的準(zhǔn)備工作。第三十六頁，共八十二頁。生產(chǎn)過程中的GMP要求嚴(yán)格按照給定的工藝要求進(jìn)行生產(chǎn)按照給定的投料系數(shù)投料，投料量的計(jì)算需要他人復(fù)核稱料時需要復(fù)核原材料是否正確，稱量后需他人復(fù)核，稱量完成后應(yīng)及時更改物料的狀態(tài)標(biāo)識，使其與實(shí)際相符、剩余物料放在指定地點(diǎn)。第三十七頁，共八十二頁。生產(chǎn)過程中的GMP要求及時填寫生產(chǎn)設(shè)備及

20、現(xiàn)場的的狀態(tài)標(biāo)示及時、完整、正確填寫生產(chǎn)記錄，特別是與小試現(xiàn)象不一致的地方，要做詳細(xì)的記載做好平安防護(hù)工作，出現(xiàn)平安問題時，及時匯報，按照應(yīng)急預(yù)防措施正確處理。出現(xiàn)與小試不一致的現(xiàn)象時，及時溝通，盡快拿出后續(xù)操作方案。第三十八頁，共八十二頁。生產(chǎn)過程中的GMP要求生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的“三廢按規(guī)定處理，不能任意排放節(jié)約用水、用汽、用電、用冷凍，生產(chǎn)操作完成后的設(shè)備及時關(guān)停。第三十九頁，共八十二頁。生產(chǎn)過程本卷須知1嚴(yán)格按操作規(guī)程、平安規(guī)程操作，不能隨意更改。如發(fā)現(xiàn)新問題需更改，必須有充分的小試作根底。嚴(yán)格控制反響條件如溫度，PH值等，萬一超標(biāo)應(yīng)及時進(jìn)行處理小試就應(yīng)考慮到，小試應(yīng)做過破壞性試驗(yàn)，找出處

21、理方法注意中試，試生產(chǎn)溫度計(jì)的傳熱敏感度與小試不一樣，溫度變化存在滯后性，應(yīng)提前預(yù)計(jì)到這一點(diǎn)進(jìn)行有關(guān)操作。第四十頁，共八十二頁。生產(chǎn)過程的本卷須知2真空系統(tǒng)出現(xiàn)漏氣如何檢查和應(yīng)急處理，尤其在高溫情況下，應(yīng)及時采取應(yīng)急措施。突發(fā)停電，停汽，停水，停冷凍鹽水應(yīng)立刻分別采取必要的應(yīng)急措施必要時配備和啟用備用電源，N2保護(hù)等注意生產(chǎn)中的放大效應(yīng)，一般應(yīng)逐步放大，不能單考慮進(jìn)度，否那么“欲速而不達(dá)，要循序漸進(jìn)。第四十一頁，共八十二頁。生產(chǎn)過程的本卷須知3由于不可預(yù)計(jì)因素和放大效應(yīng)的存在，對單批投料量必須進(jìn)行控制，實(shí)行分級審批制度。對反響過程中的現(xiàn)象進(jìn)行認(rèn)真的仔細(xì)的觀察，及時記好記錄，并及時分析出現(xiàn)的現(xiàn)象

22、，要做好小試的先導(dǎo)或跟蹤驗(yàn)證工作。各相關(guān)人員必須有高度的責(zé)任心，密切關(guān)注整個生產(chǎn)過程的情況，及時采取措施解決出現(xiàn)的問題。每一步驟的終點(diǎn)如何判斷要有明確的指標(biāo)和方法，每一步進(jìn)行嚴(yán)格控制，可與反響中出現(xiàn)的現(xiàn)象綜合起來判斷。第四十二頁，共八十二頁。生產(chǎn)過程的本卷須知4正確選擇后處理方法。進(jìn)行過濾、萃取、結(jié)晶和重結(jié)晶等單元操作，在選擇萃取劑和溶劑時，正確運(yùn)用“相似相溶原那么來考慮雜質(zhì)、產(chǎn)物的溶解度。選擇溶劑時一定要在考慮工藝的適用性的同時，要考慮經(jīng)濟(jì)性和可行性，如價格，毒性及是否可回收和易回收等。小試進(jìn)行后處理時就應(yīng)考慮到這幾方面。第四十三頁，共八十二頁。中試生產(chǎn)完成后的工作及時清場生產(chǎn)文件回收，桌椅

23、的清潔，各種可重復(fù)使用的生產(chǎn)工具的定置存放，生產(chǎn)垃圾的清理，生產(chǎn)現(xiàn)場的整理生產(chǎn)設(shè)備的清潔連續(xù)生產(chǎn)時的清潔，換產(chǎn)品時的清潔，最好是按照清潔驗(yàn)證方案的清潔方式進(jìn)行清潔剩余物料的退庫第四十四頁，共八十二頁。中試生產(chǎn)完成后的工作及時更換狀態(tài)標(biāo)示牌設(shè)備狀態(tài)、衛(wèi)生狀態(tài)產(chǎn)品入庫或按規(guī)定放在指定地點(diǎn)。廢溶液，回收溶劑存放在指定地點(diǎn)，廢固體按規(guī)定進(jìn)行處理第四十五頁，共八十二頁。中試生產(chǎn)完成后的工作及時總結(jié)，找出小試和中試時的差異，結(jié)合檢驗(yàn)結(jié)果，對中試做一個真實(shí)，客觀的評價，并提出改進(jìn)建議，為正式生產(chǎn)打下根底。根據(jù)中試結(jié)果，結(jié)合研發(fā)時的各種資料，編制或修訂出符合生產(chǎn)要求的產(chǎn)品工藝規(guī)程、工藝驗(yàn)證方案。根據(jù)工藝規(guī)程，

24、結(jié)合中試放大時的操作經(jīng)驗(yàn)，編制或修訂出在生產(chǎn)上切實(shí)可行的操作規(guī)程第四十六頁，共八十二頁。中試生產(chǎn)完成后的工作根據(jù)工藝規(guī)程，操作規(guī)程及各種生產(chǎn)文件的要求，編制出符合填寫要求的生產(chǎn)記錄。結(jié)合小試和中放的結(jié)果，編制出符合要求的清潔規(guī)程和清潔記錄編制出有明確檢驗(yàn)方法，且清潔方式是切實(shí)可行的清潔驗(yàn)證方案及驗(yàn)證報告第四十七頁，共八十二頁。小試與中放的區(qū)別小試小試主要從事探索、開發(fā)性的工作，化學(xué)小試解決了所定課題的反響、別離過程和所涉及物料的分析認(rèn)定，拿出合格試樣，且收率等經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)到達(dá)預(yù)期要求，就可告一段落，轉(zhuǎn)入中試階段中放中試過程要解決的問題是：如何釆用工業(yè)手段、裝備，完成小試的全流程，并根本到達(dá)小試

25、的各項(xiàng)經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)，當(dāng)然規(guī)模也擴(kuò)大了。第四十八頁，共八十二頁。已有標(biāo)準(zhǔn)API中試放大應(yīng)注意1反響設(shè)備改變對反響條件的影響：實(shí)驗(yàn)室一般用玻璃儀器耐酸堿、耐驟冷驟熱、熱量傳導(dǎo)容易。中試以上規(guī)模一般用不銹鋼或搪瓷反響罐。不銹鋼容器：需研究金屬離子干擾；搪瓷反響器：應(yīng)程序升溫或降溫，重新確定反響條件并研究對反響產(chǎn)物收率和純度的影響。反響溶劑：中試盡量革除一類溶劑，用三類或毒性較低的二類溶劑替代毒性較大的二類溶劑，研究溶劑改變對反響進(jìn)程、速度和收率的影響。第四十九頁，共八十二頁。已有標(biāo)準(zhǔn)API中試放大應(yīng)注意2攪拌與傳質(zhì)：中試時反響物體積成百倍增加，重點(diǎn)研究攪拌速度和攪拌槳類型對反響進(jìn)程和產(chǎn)品純度的影響。

26、熱量傳導(dǎo)：中試時反響容器增大，攪拌不均勻，不同位置熱量不均衡，需提高供熱/冷設(shè)備的功率和效率，嚴(yán)格檢測不同位置的反響溫度。另外規(guī)模不同甚至可能使熱量需求的方向改變。第五十頁，共八十二頁。已有標(biāo)準(zhǔn)API中試放大應(yīng)注意3原材料、試劑、溶劑的級別：小規(guī)模生產(chǎn)一般用分析純或化學(xué)純；規(guī)?；a(chǎn)一般用工業(yè)級原材料。中試時需進(jìn)行不同級別原材料的替代研究，有時還需重新本錢核算。新生成雜質(zhì)：中試時重點(diǎn)研究。假設(shè)新雜質(zhì)量較大，還需定性研究以分析產(chǎn)生原因，并進(jìn)一步研究減少產(chǎn)生量，必要時制定注冊標(biāo)準(zhǔn)加以控制，并考慮新雜質(zhì)的平安性問題。第五十一頁，共八十二頁。已有標(biāo)準(zhǔn)API中試放大應(yīng)注意4有機(jī)溶劑殘留量：實(shí)驗(yàn)室規(guī)模一般

27、用紅外枯燥或真空枯燥箱，很容易控制有機(jī)溶劑殘留量；中試及生產(chǎn)規(guī)模一般用普通枯燥箱或自然枯燥，需重新考察。晶型控制：中試和小試相比容器材質(zhì)、結(jié)晶速度、結(jié)晶時間等皆可能不同，晶型也可能改變?？诜腆w制劑的API尤其是難溶性藥物應(yīng)考察中試和小試時的晶型是否一致。第五十二頁，共八十二頁。已有標(biāo)準(zhǔn)API中試放大應(yīng)注意5三廢處理：中試以上規(guī)模生產(chǎn)時三廢生成量成百倍千倍地增加，需進(jìn)一步研究三廢的循環(huán)利用和無害處理。申報時應(yīng)提供中試以上規(guī)模樣品的研究結(jié)果，但很多申報單位僅做實(shí)驗(yàn)室規(guī)模樣品或?qū)?shí)驗(yàn)室規(guī)模成比例地簡單放大，可能導(dǎo)致修改工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等補(bǔ)充申請。第五十三頁，共八十二頁。小試與中放的區(qū)別的具體表現(xiàn)小試

28、中將一種物料從一個容器定量的移入另一器皿，往往是舉手之勞，但在中試中就要解決選用何種類型、何種規(guī)格、何種材質(zhì)的泵，采用何種計(jì)量方式，以及所涉及的平安、環(huán)保、防腐等一系列問題，這就不是簡單的放大了，有時要解決此類問題也頗令人傷腦筋，甚至很難到達(dá)滿意的結(jié)果，中試就是要解決諸如此類的釆用工業(yè)裝置與手段過程中所碰到的問題；不僅保含小試中非常注意的物料衡算，也包括小試中不大在意的熱量、動量的衡算問題為進(jìn)一步擴(kuò)大規(guī)模，實(shí)現(xiàn)真正工業(yè)意義的經(jīng)濟(jì)規(guī)模的大生產(chǎn)提供可靠的流程手段及數(shù)據(jù)根底第五十四頁，共八十二頁。生產(chǎn)工藝規(guī)程 生產(chǎn)工藝過程的各項(xiàng)內(nèi)容寫成文件形式即為生產(chǎn)工藝規(guī)程。生產(chǎn)工藝規(guī)程是指導(dǎo)生產(chǎn)的重要文件，也是

29、組織管理生產(chǎn)的根本依據(jù)；更是工廠企業(yè)的核心機(jī)密。先進(jìn)的生產(chǎn)工藝規(guī)程是工程技術(shù)人員、崗位工人和企業(yè)管理人員的集體創(chuàng)造，屬于知識產(chǎn)權(quán)的范疇，要積極組織申報專利，以保護(hù)創(chuàng)造者和企業(yè)的合法利益。第五十五頁，共八十二頁。生產(chǎn)工藝規(guī)程的主要作用：生產(chǎn)工藝規(guī)程是組織工業(yè)生產(chǎn)的指導(dǎo)性文件，生產(chǎn)的方案、調(diào)度只有根據(jù)生產(chǎn)工藝規(guī)程安排，才能保持各個生產(chǎn)環(huán)節(jié)之間的相互協(xié)調(diào)，才能按方案完成任務(wù)生產(chǎn)工藝規(guī)程也是生產(chǎn)準(zhǔn)備工作的依據(jù)。生產(chǎn)工藝規(guī)程又是新建和擴(kuò)建生產(chǎn)線、生產(chǎn)車間或工廠的根本技術(shù)條件。第五十六頁，共八十二頁。制訂生產(chǎn)工藝規(guī)程的原始資料和根本內(nèi)容1產(chǎn)品介紹：表達(dá)產(chǎn)品規(guī)格、藥理作用等，包括名稱商品名、化學(xué)名、英文名；

30、化學(xué)結(jié)構(gòu)式，分子式、分子量；性狀(物化性質(zhì))；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法鑒別方法，準(zhǔn)確的定量分析方法、雜質(zhì)檢查方法和雜質(zhì)最高限度檢驗(yàn)方法等；藥理作用、毒副作用不良反響、用途適應(yīng)癥、用法；包裝與貯存。化學(xué)反響過程： 按化學(xué)合成或生物合成，分工序?qū)懗鲋鞣错?、副反響、輔助反響如催化劑的制備、副產(chǎn)物處理、回收套用等及其反響原理。還要包括反響終點(diǎn)的控制方法和快速化驗(yàn)方法。第五十七頁，共八十二頁。制訂生產(chǎn)工藝規(guī)程的原始資料和根本內(nèi)容2生產(chǎn)工藝流程：以生產(chǎn)工藝過程中的化學(xué)反響為中心，用圖解形式把冷卻、加熱、過濾、蒸餾、提取別離、中和、精制等物理化學(xué)過程加以描述。設(shè)備一覽表：崗位名稱，設(shè)備名稱，規(guī)格，數(shù)量容積、性能，

31、材質(zhì)，電機(jī)容量等。設(shè)備流程圖：設(shè)備流程圖是用設(shè)備示意圖的形式來表示生產(chǎn)過程中各設(shè)備的銜接關(guān)系。第五十八頁，共八十二頁。塞克硝唑工藝設(shè)備流程圖第五十九頁，共八十二頁。制訂生產(chǎn)工藝規(guī)程的原始資料和根本內(nèi)容3操作工時與生產(chǎn)周期：記敘各崗位中工序名稱、操作時間。原輔材料和中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：按崗位名稱、原料名稱、分子式、分子量、規(guī)格工程列表。生產(chǎn)工藝過程：配料比；工藝操作；主要工藝條件及其說明；生產(chǎn)過程中的中間體及其理化性質(zhì)和反響終點(diǎn)控制；后處理方法及收率等。第六十頁，共八十二頁。制訂生產(chǎn)工藝規(guī)程的原始資料和根本內(nèi)容4生產(chǎn)技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)：生產(chǎn)能力年，月；中間體、成品收率，分步收率和產(chǎn)品總收率，收率計(jì)算方法

32、；勞動生產(chǎn)率及本錢；原輔材料及中間體消耗定額。技術(shù)平安與防火、防爆主要設(shè)備的使用與平安本卷須知成品、中間體、原料檢驗(yàn)方法第六十一頁，共八十二頁。制訂生產(chǎn)工藝規(guī)程的原始資料和根本內(nèi)容5資源綜合利用和三廢處理附錄有關(guān)常數(shù)及計(jì)算公式等 第六十二頁，共八十二頁。平安生產(chǎn)平安對工業(yè)生產(chǎn)至關(guān)重要，應(yīng)通過小試研究盡量去掉有毒物質(zhì)和有害氣體參加的合成反響；防止采用易燃、易爆的危險操作，實(shí)屬必要，一時又不能解決，應(yīng)找出相應(yīng)的防護(hù)措施。盡量不用毒性大的有機(jī)溶劑，尋找性質(zhì)相似而毒性小的溶劑代替。第六十三頁，共八十二頁。平安問題1充分的小試是中試和試生產(chǎn)成功的保證，小試多花力氣，多設(shè)想各方面在中試、生產(chǎn)時的實(shí)施方法和

33、可操作性，考慮得越仔細(xì)，越周到，中試、試生產(chǎn)就會越順利，不會出現(xiàn)生產(chǎn)事故和平安事故。技改動火的平安是平安工作的關(guān)鍵，由于多工程在同一車間，這個工程在技改，其他工程在生產(chǎn)，或同一系統(tǒng)中前一產(chǎn)品生產(chǎn)過，現(xiàn)改產(chǎn)另一產(chǎn)品，或由于某一問題未事先考慮到中途進(jìn)行技改。不管哪種情況，凡能移到車間外進(jìn)行動火的一定要拆出去動火，盡量防止在車間內(nèi)動火，不得已必須在車間內(nèi)動火的，必須做好清洗和隔離工作包括設(shè)備，容器，管道，不能留下死角，要嚴(yán)格動火制度。職工培訓(xùn)和嚴(yán)格遵守規(guī)章制度和操作規(guī)程是平安工作的重點(diǎn)。第六十四頁，共八十二頁。平安問題2職責(zé)分工要明確，投料前應(yīng)填寫“中試試生產(chǎn)工程情況一覽表“明確責(zé)任人，相互要及時溝

34、通，要有嚴(yán)格的制度和高度的責(zé)任心，骨干力量要跟班，有情況應(yīng)及時采取應(yīng)對措施。事先應(yīng)預(yù)計(jì)到可能出現(xiàn)的平安問題，環(huán)保問題和勞動保護(hù)問題，并采取相應(yīng)措施一旦出現(xiàn)事故,一方面要沉著冷靜及時處理,同時上報企業(yè)平安部門,直接領(lǐng)導(dǎo).第六十五頁，共八十二頁。三廢處理原料藥生產(chǎn)的特點(diǎn)之一是原材料品種多，用量大，化學(xué)反響復(fù)雜，常產(chǎn)生大量的廢氣、廢渣和廢物，處理不好，將嚴(yán)重影響環(huán)境保護(hù)，造成公害。三廢問題在選擇工藝路線時就要考慮，并提出處理的建議。第六十六頁，共八十二頁。中試放大參試人員要求個人最好有實(shí)際生產(chǎn)操作經(jīng)驗(yàn),充分了解設(shè)備性能結(jié)構(gòu)中試生產(chǎn)中的后處理不同于實(shí)驗(yàn)室，因此研究人員一定要有中試經(jīng)驗(yàn)，了解生產(chǎn)設(shè)備。在

35、實(shí)驗(yàn)時就要考慮到中試中可能遇到的問題，設(shè)想一下后處理的可行性。工人的工作態(tài)度,一定要培訓(xùn)好 領(lǐng)導(dǎo)要重視，要為中放創(chuàng)造一個良好的外部環(huán)境 。第六十七頁，共八十二頁。中試放大的人員要求中試涉及的人員很多而且來自不同的部門，國際上比較流行的做法是成立工程組，由工程經(jīng)理帶隊(duì)，將各種人員如設(shè)備、設(shè)計(jì)、儀表、工藝、分析、車間管理、工人組織到一起配合著完成一個工程的中試、生產(chǎn)放大。很多時候一個工程的成功就在于大家的合作，特別是遇到一個復(fù)雜的工程時。另外說一下車間工人是很重要的一個環(huán)節(jié)，畢竟生產(chǎn)是工人完成的 第六十八頁，共八十二頁。物料衡算物料衡算是原料藥生產(chǎn)中最根本，也是最重要的內(nèi)容之一。通過物料衡算，可深

36、入分析生產(chǎn)過程，對生產(chǎn)全過程有定量了解，就可以知道原料消耗定額，揭示物料利用情況；了解產(chǎn)品收率是否到達(dá)最佳答案數(shù)值，設(shè)備生產(chǎn)能力還有多大潛力；各設(shè)備生產(chǎn)能力是否匹配等。物料衡算的理論根底為質(zhì)量守恒定律： 進(jìn)入反響器的物料量流出反響器的物料量反響器中的轉(zhuǎn)化量反響器中的積累量 第六十九頁，共八十二頁。物料衡算數(shù)據(jù)的收集收集有關(guān)計(jì)算數(shù)據(jù)： 反響物的配料比，原輔材料、半成品、成品及副產(chǎn)品等的濃度、純度或組成，車間總產(chǎn)率，階段產(chǎn)率，轉(zhuǎn)化率。 轉(zhuǎn)化率： 對某一組分來說，反響物所消耗的物料量與投入反響物料量之比簡稱該組分的轉(zhuǎn)化率。一般以百分率表示。選擇性： 各種主、副產(chǎn)物中，主產(chǎn)物所占分率。第七十頁，共八十二頁。設(shè)備的清潔使用同一設(shè)備生產(chǎn)多種中間體或原料藥品種的，應(yīng)說明設(shè)備可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一原料藥或階段性生產(chǎn)連續(xù)數(shù)個批次時，宜間隔適當(dāng)?shù)臅r間定期對設(shè)備進(jìn)行清潔，以防止污染物如降解產(chǎn)物或到達(dá)有害程度的微生物的出現(xiàn)和遺留。如有影響原料藥質(zhì)量的殘留物，更換批次時，必須對設(shè)備進(jìn)行