兒童發(fā)熱診治的新發(fā)現(xiàn)與觀點(diǎn)爭(zhēng)議知識(shí)

1、兒童發(fā)熱診治的新發(fā)現(xiàn)與觀點(diǎn)爭(zhēng)議引起發(fā)熱癥狀的兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染由發(fā)熱引起的兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病FS目錄哪些兒童更易發(fā)生？FS的危險(xiǎn)因素有哪些？FS的預(yù)后在臨床實(shí)踐中，退熱藥物能否預(yù)防FS的發(fā)生？FS的管理引起發(fā)熱癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病感染性發(fā)熱致熱源作用于體溫調(diào)節(jié)中樞非感染性發(fā)熱體溫調(diào)節(jié)中樞直接受損中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染顱腦外傷，腦出血發(fā)熱病因分類中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病兒童CNS感染的主要疾病分布病毒性感染與細(xì)菌性感染是兒童CNS感染的主要原因發(fā)熱是二者都具備的一項(xiàng)重要臨床特征楊麗萍 等. 實(shí)用兒科臨床雜志, 2009, 24(12): 924-926兒童病毒性腦炎發(fā)病的季節(jié)特征蟲媒病毒

2、性腦炎的季節(jié)性很明顯，由蚊子傳播的腦炎多發(fā)生于夏秋季。由蜱傳播的腦炎則以春夏多見。作為蟲媒病毒性腦炎的一種，乙型腦炎的發(fā)病和死亡時(shí)間就存在著明顯的季節(jié)集中趨勢(shì)中國媒介生物學(xué)及控制雜志.2011;22(3):243-2722004 2010年全國乙腦發(fā)病及死亡例數(shù)逐月分布兒童病毒性腦炎的臨床特征病毒性腦炎引起兒童細(xì)菌性腦膜炎發(fā)熱的病原體革蘭陽性菌革蘭陰性菌兒童細(xì)菌性腦膜炎細(xì)菌培養(yǎng)陽性腦脊液中的主要致病菌羅巧二 等. 中國小兒急救醫(yī)學(xué), 2012, 19(4): 393-395兒童細(xì)菌性腦膜炎的季節(jié)特征腦膜炎球菌所導(dǎo)致的細(xì)菌性腦膜炎有明顯季節(jié)特征，主要發(fā)生在冬春季節(jié)熊自忠.中國臨床保健雜志. 20

3、07,10(2):119-120發(fā)病人次合肥市流行性腦膜炎的發(fā)病情況發(fā)熱是細(xì)菌性腦膜炎患兒比例最高的首診癥狀廖紅梅 等. 臨床兒科雜志, 2012, 30(8):767-769發(fā)熱作為細(xì)菌性腦膜炎患兒首診癥狀的百分比高達(dá)90.29%，高于其他癥狀兒童CNS感染的生理特點(diǎn)及感染途徑血行感染直接感染兒童尤其是新生兒血腦屏障發(fā)育不完全，通透性較高兒童免疫功能較弱，細(xì)菌容易通過血腦屏障臨近組織器官感染，如中耳炎等與顱腔存在直接通道，如顱骨骨折等CNS感染（腦膜炎，腦炎）生理基礎(chǔ)及病因感染途徑疾病兒童CNS感染性發(fā)熱的病理機(jī)制外源性致熱源微生物病原體及其產(chǎn)物（細(xì)菌，病毒，支原體等）CNS感染后引起的炎性

4、滲出物及壞死組織中性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞單核-吞噬細(xì)胞白介素腫瘤壞死因子干擾素激活血液中一系列細(xì)胞系統(tǒng)內(nèi)源性致熱源PO/AH體溫調(diào)節(jié)中樞通過血腦屏障陳文彬 等. 診斷學(xué)（第7版）. 人民衛(wèi)生出版社, 體溫調(diào)定點(diǎn)上調(diào)散熱減少產(chǎn)熱增加發(fā)熱病毒性腦炎治療原則薛辛東, 兒科學(xué)(第2版). 供臨床8年制和7年制臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)用. 北京：人民衛(wèi)生出版社. 2010腎上腺皮質(zhì)激素中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患兒退熱方式的選擇萬朝敏. 中國循證兒科雜志,2009,4(3):306-309NICE clinical guideline. Feverish illness in children: assessment and

5、initial management in children younger than 5 years。2013.mayClin Ther. 2009 Aug;31(8):1826-43NSW Department of Health. Infants and children: Acute Management of Fever second edition. 2010常見退熱劑的用法用量常規(guī)劑量最大治療劑量對(duì)乙酰氨基酚1015mg/kg 口服間隔時(shí)間4 h每天最多4次每次口服用藥 600 mg最大劑量為 2.4g/d用藥不超過 3 d布洛芬510 mg/kg 口服每6 h 1次每天最多4次

6、布洛芬口服 400 mg/d萬朝敏. 中國循證兒科雜志,2009,4(3):306-309中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患兒退熱處理的注意事項(xiàng)對(duì)乙酰氨基酚與巴比妥類藥物可存在藥物相互作用Comput Methods Programs Biomed. 2014;113(1):15-22 小 結(jié)兒童尤其是新生兒血腦屏障發(fā)育不完全，通透性較高，且免疫力較弱，容易發(fā)生CNS感染而發(fā)熱是CNS感染患兒最主要的癥狀在處理CNS發(fā)熱時(shí)，需注意藥物間相互作用引起發(fā)熱癥狀的兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染由發(fā)熱引起的兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病目錄FS哪些兒童更易發(fā)生？FS的危險(xiǎn)因素有哪些？FS的預(yù)后在臨床實(shí)踐中，退熱藥物能否預(yù)

7、防FS的發(fā)生？FS的管理熱性驚厥定義熱性驚厥又稱高熱驚厥，是小兒最常見的驚厥之一。絕大多數(shù)預(yù)后良好發(fā)病年齡6月至3歲較多見，一般到6歲后由于大腦發(fā)育完善而驚厥緩解一般發(fā)生在上呼吸道感染或其他感染性疾病初期，體溫上升過程中大于38以上出現(xiàn)驚厥，排除顱內(nèi)感染和其他導(dǎo)致驚厥的器質(zhì)性或代謝性異常FS的分類單純性復(fù)雜性發(fā)作持續(xù)時(shí)間15min首次發(fā)作年齡6m3y6y出現(xiàn)驚厥時(shí)間發(fā)熱24小時(shí)之內(nèi)發(fā)熱24小時(shí)以后發(fā)作次數(shù)1次病程僅發(fā)作1次1次病程發(fā)作2次以上發(fā)作形式全身性發(fā)作部分性發(fā)作發(fā)作后神經(jīng)系統(tǒng)異常無有發(fā)作時(shí)體溫38.538.5EEG熱退1周后EEG恢復(fù)正常發(fā)作后2周仍有異常FS首次發(fā)作時(shí)的原發(fā)疾病李文孝

8、 等. 高熱驚厥首發(fā)情況及復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素分析. 中國醫(yī)刊, 2004；39(9):43-44中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染由發(fā)熱引起的兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病目錄FS哪些兒童更易發(fā)生？FS的危險(xiǎn)因素有哪些？FS的預(yù)后在臨床實(shí)踐中，退熱藥物能否預(yù)防FS的發(fā)生？FS的管理引起發(fā)熱癥狀的兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病FS首次發(fā)作時(shí)患兒的年齡FS的發(fā)病高峰出現(xiàn)在嬰兒18個(gè)月大時(shí)，而6個(gè)月以下，3歲以上的嬰幼兒較少發(fā)生FS；四歲之后，兒童FS的發(fā)生率明顯降低1山西省某市級(jí)醫(yī)院收治的FS 患兒中，13歲患兒所占比 例最大，超過50%Korean J Pediatr 2014;57(9):384-395李文孝 等. 高熱驚厥首發(fā)情況及復(fù)

9、發(fā)危險(xiǎn)因素分析. 中國醫(yī)刊, 2004；39(9):43-44FS患兒年齡構(gòu)成（%）亞洲兒童更易發(fā)生？Korean J Pediatr 2014;57(9):384-39525%510%3.45.9%FS發(fā)病的家庭聚集遺傳因素在FS中的重要性早已得到確認(rèn)。人群研究表明，F(xiàn)S患兒的親屬中FS的發(fā)病率顯著更高：Korean J Pediatr 2014;57(9):384-395引起發(fā)熱癥狀的兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染由發(fā)熱引起的兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病目錄FS哪些兒童更易發(fā)生？FS的危險(xiǎn)因素有哪些？FS的預(yù)后在臨床實(shí)踐中，退熱藥物能否預(yù)防FS的發(fā)生？FS的管理FS首發(fā)的危險(xiǎn)因素右邊的表格顯

10、示了一項(xiàng)病例對(duì)照研究的分析結(jié)果。列表中出現(xiàn)的均為FS首發(fā)的危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素發(fā)熱時(shí)的最高體溫：FS患兒的最高體溫顯著高于對(duì)照組，體溫每升高1，發(fā)生FS的危險(xiǎn)就升高70%家族史，一級(jí)親屬，二級(jí)親屬母親孕期吸煙Epilepsia. 1995 Apr;36(4):334-41FS的復(fù)發(fā)約30%發(fā)生過首次FS的患兒會(huì)出現(xiàn)12次復(fù)發(fā)約10%發(fā)生過首次FS的患兒會(huì)出現(xiàn)3次以上復(fù)發(fā)Korean J Pediatr 2014;57(9):384-395FS復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素總的來說，首次FS發(fā)生時(shí)，患兒最高體溫越高，越不容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)在FS發(fā)生之前，發(fā)熱持續(xù)時(shí)間越長，越不容易復(fù)發(fā)具有多種危險(xiǎn)因素的患兒更容易復(fù)發(fā) -

11、2年復(fù)發(fā)率無危險(xiǎn)因素：15%2個(gè)危險(xiǎn)因素：30%3個(gè)危險(xiǎn)因素：60%Korean J Pediatr 2014;57(9):384-395引起發(fā)熱癥狀的兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染由發(fā)熱引起的兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病目錄FS哪些兒童更易發(fā)生？FS的危險(xiǎn)因素有哪些？FS的預(yù)后在臨床實(shí)踐中，退熱藥物能否預(yù)防FS的發(fā)生？FS的管理動(dòng)物研究病例報(bào)告功能性核磁共振成像FS是否會(huì)損傷兒童大腦么？大多數(shù)的FS對(duì)兒童是無害的，但反復(fù)發(fā)作的、長時(shí)間的驚厥可能導(dǎo)致腦組織損傷1Neural Regen Res. 2014 May 1;9(9):937-42Sloviter RS. Epilepsia. 1999

12、;40(Suppl 1):S3439Biochem Biophys Res Commun. 2005 Feb 11;327(2):431-6Acta Neurol Scand. 2007 Apr;115(4 Suppl):25-8Eur J Pediatr. 2011;170:789794.Kipp KH, Opitz B, Becker M, Hofmann J, Krick C, Gortner L, Mecklinger Front Hum Neurosci. 2012;6:17FS會(huì)繼發(fā)癲癇么？N Engl J Med 1976;295:1029-33.與沒有FS史的患兒相比，發(fā)生過單

13、純性FS的患兒癲癇發(fā)病率略有上升。與單純性FS相比，發(fā)生過復(fù)雜性驚厥的患兒癲癇發(fā)病率更高。無熱性驚厥VS單純性熱性驚厥 P0.001單純性熱性驚厥VS復(fù)雜性熱性驚厥 P=0.005無熱性驚厥VS復(fù)雜性熱性驚厥 P 15 Min 1/DFocalNormalSuspect or AbnormalPrior Status511281491111154NN=1036 NN=69 NN=139 NN=38AN=290 AN=22 AN=36 AN=13FS繼發(fā)癲癇的高危因素Korean J Pediatr 2014;57(9):384-395單純性FS通常不增加癲癇的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)但12個(gè)月以內(nèi)的嬰兒反復(fù)發(fā)

14、生單純性FS會(huì)輕微增加癲癇的患病風(fēng)險(xiǎn)神經(jīng)發(fā)育異常、復(fù)雜性FS病史、癲癇家族史、FS發(fā)生前的發(fā)熱持續(xù)時(shí)間1小時(shí)是FS繼發(fā)癲癇的危險(xiǎn)因素FS會(huì)影響患兒認(rèn)知能力么？一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的研究，納入了出生于19771983年、無癲癇病史的18276名現(xiàn)役軍人研究者對(duì)這些軍人的健康記錄進(jìn)行了分析，識(shí)別出有FS史的軍人，并將他們的智力評(píng)測(cè)結(jié)果和沒有發(fā)生過FS史的軍人進(jìn)行對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)：總體來看，軍人的智力評(píng)分與FS史之間沒有聯(lián)系J Pediatr. 2009 Sep;155(3):404-910203040506070Boerge Prien test score1(N=103)1(N=249)2(N=87)3

15、(N=43)4(N=15)5(N=10)Ref(N=17 769)Age at discharge with first febrile seizure in full years認(rèn)知能力與FS首發(fā)年齡的關(guān)系兩歲之后發(fā)生FS的軍人，其智力評(píng)分略微低于沒有FS史的對(duì)照。J Pediatr. 2009 Sep;155(3):404-9引起發(fā)熱癥狀的兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染由發(fā)熱引起的兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病目錄FS哪些兒童更易發(fā)生？FS的危險(xiǎn)因素有哪些？FS的預(yù)后在臨床實(shí)踐中，退熱藥物能否預(yù)防FS的發(fā)生？FS的管理FS的發(fā)生與體溫的關(guān)系FS患兒體溫多在38.5-40C之間李文孝 等. 高熱

16、驚厥首發(fā)情況及復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素分析. 中國醫(yī)刊, 2004；39(9):43-44Int J Pediatr. 2010;2010:862-89738.539.3C37.938.8CP = 0.000體溫升高是FS病理生理學(xué)變化的基礎(chǔ)體溫升高溫度敏感性離子通道被激活白介素-1合成增加引起過度通氣與堿中毒谷氨酸GABA神經(jīng)元興奮性 增高神經(jīng)元放電增加大量神經(jīng)元同時(shí) 放電概率增加 驚厥神經(jīng)元異常放電發(fā)熱病例生理變化驚厥Korean J Pediatr 2014;57(9):384-395指南的看法？應(yīng)用范圍指南推薦中國指南15歲對(duì)乙酰氨基酚和布洛芬等退熱劑不能有效預(yù)防FS發(fā)生英國指南25歲Antipy

17、retic agents do not prevent febrile convulsions and should not be used specifically for this purpose意大利指南35歲Preventive use of paracetamol or ibuprofen is not recommended for the prevention of febrile convulsions in febrile children澳大利亞NSW指南43月5歲無相關(guān)推薦南非指南5所有兒童Antipyretics do not prevent febrile convu

18、lsions and should not be used specifically for this purpose萬朝敏.中國0至5歲兒童病因不明的急性發(fā)熱診斷處理指南(解讀版):發(fā)熱的處理J.中國循證兒科雜志,2009,4(3):306-309NICE clinical guideline. Feverish illness in children: assessment and initial management in children younger than 5 years。2013.mayClin Ther. 2009 Aug;31(8):1826-43NSW Departme

19、nt of Health. Infants and children: Acute Management of Fever second edition. 2010S Afr Med J. 2013 Sep 3;103(12):948-54.指南的證據(jù)（英國）Meremikwu M, Oyo-Ita A. Paracetamol for treating fever in children. (Cochrane Review). In:Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 2, 2002. Oxford: Update Software指

20、南的證據(jù)（意大利）引用文獻(xiàn)研究分組研究設(shè)計(jì)（證據(jù)級(jí)別）觀察結(jié)局關(guān)鍵結(jié)果Uhari et al (1995)180名首次發(fā)生FS的患兒： a) 安慰劑+安慰劑 b) 安慰劑+對(duì)乙酰氨基酚 c) 安定+對(duì)乙酰氨基酚 d) 安定+安慰劑對(duì)乙酰氨基酚用藥劑量是10mg/kg隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)(1b)FS復(fù)發(fā)次數(shù)a) 14 (25.4%)b) 9 (16.4%)c) 14 (25.5%)d) 18 (32.7%)(無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性)Schnaiderman et al (1993)104名首次發(fā)生FS的兒童：a) 對(duì)乙酰氨基酚4h1次b) 對(duì)乙酰氨基酚按需給藥對(duì)乙酰氨基酚給藥的劑量是：15-20mg

21、/kg隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(1b)FS早期復(fù)發(fā)a) 4 (7.5%)b) 5 (9.8%)(p = 無顯著性)Van Stuijvenberg et al (1998)203名首次發(fā)生FS的兒童：a) 布洛芬 5mg/kgb) 安慰劑隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照(1b)FS復(fù)發(fā)次數(shù)a) 31 (35.7%)b) 36 (33%)(p = 無顯著性)Von Esch et al(2000)a) 布洛芬 5mg/kg 或 對(duì)乙酰氨基酚10mg/kg (n=109)b) 不用退熱藥物 (n=103)非隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn) (2a)FS復(fù)發(fā)次數(shù)每次發(fā)熱時(shí)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn):6.3%12.2% ARR = 5.9%; (p=無顯著性)

22、Meremikwa et al(2002)對(duì)比 對(duì)乙酰氨基酚和安慰劑的RCTs系統(tǒng)綜述(1b)FS復(fù)發(fā)次數(shù)結(jié)論：沒有足夠證據(jù)顯示對(duì)乙酰氨基酚能有效預(yù)防FS的復(fù)發(fā)Arch Dis Child. 2003 Jul;88(7):641-2指南的證據(jù)（中國）研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究對(duì)象：230名14歲FS的高?；純海辽倬邆湟韵乱环N危險(xiǎn)因素一級(jí)親屬有FS史首發(fā)的FS是復(fù)雜性的首發(fā)FS時(shí)，體溫40已經(jīng)發(fā)生過FS的復(fù)發(fā)用藥情況：當(dāng)兒童體溫超過38.5時(shí)，隨機(jī)接受布洛芬糖漿或安慰劑布洛芬給藥劑量5mg/kg，每6小時(shí)1次，直至患兒不再發(fā)熱（24h內(nèi)體溫正常）觀察的主要結(jié)果是FS的復(fù)發(fā)隨訪時(shí)間

23、：布洛芬組，中位隨訪時(shí)間為1.04年（25th-75th:0.7-1.8年）安慰劑組，中位隨訪時(shí)間為0.98年（25th-75th:0.7-1.6年）Pediatrics. 1998 Nov;102(5):E51布洛芬不能有效預(yù)防FS的復(fù)發(fā)Pediatrics. 1998 Nov;102(5):E51FS的預(yù)估復(fù)發(fā)率為：布洛芬組32%，安慰劑組39%（P=0.7）FS的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)：布洛芬組是安慰劑組的0.9倍（CI：0.61.5倍）布洛芬未能有效預(yù)防14歲高?；純篎S的復(fù)發(fā) 00.10.20.30.40.500.511.52ibuprofenplaceboProportion with recurrenceTime since randomisation (years)研究者的看法總體來看，退熱藥物的應(yīng)用顯著降低了體溫（平均-0.7）。但在FS復(fù)發(fā)的患兒中，退熱藥物的降溫效果不明顯如果足夠的體溫降低能預(yù)防FS，那就需要更強(qiáng)有力的降溫治療。在研究中，布洛芬的劑量是5mg/kg。使用10mg/kg是不是能夠起到預(yù)防作用，就不清楚了。 （中國指南推薦劑量：布洛芬510mg/kg）Pediatrics. 1998 Nov;102(5):E51對(duì)現(xiàn)有證據(jù)的思考通過證據(jù)的回顧，我們發(fā)現(xiàn)目前對(duì)于“FS”的預(yù)防，其實(shí)