劉湘源：反復胎停需警惕免疫因素

1、劉湘源：反復胎停需警惕免疫因素 劉湘源：反復胎停需警惕免疫因素 2017-01-11 轉(zhuǎn)自尋醫(yī)問藥網(wǎng) 劉湘源風濕免疫之家 劉湘源風濕免疫之家 微信號 liuxiangyuan2016 功能介紹 為風濕病同行和患者傳播最新的風濕病相關(guān)知識進展，構(gòu)建醫(yī)患之間更便捷的溝通與交流平臺。 劉湘源：反復胎停需警惕免疫因素精彩內(nèi)容在劉湘源的醫(yī)治下，一個又一個得了“怪病”無法生育，甚至流產(chǎn)5、6次不知是何病因，求醫(yī)近十年無果的患者，實現(xiàn)成功受孕，重獲享受天倫的權(quán)利。而“怪病”，就是免疫性胎停育。胎停育是指胚胎發(fā)育到某一階段發(fā)生死亡而停止繼續(xù)發(fā)育?！昂唵蝸碚f，免疫性胎停就是跟人體免疫系統(tǒng)有關(guān)的復發(fā)性胎停”。劉湘

2、源介紹。引起復發(fā)性胎停孕的原因有很多，大體上分為子宮環(huán)境（女性身體硬件配置如生殖道異常和感染）、婦科內(nèi)分泌（母體軟環(huán)境）、免疫（自身某種抗體抵制胚胎發(fā)育）、基因（染色體異常）、甲狀腺和遺傳性血栓傾向等方面。要治療胎停，應詳細詢問病史，完善體格檢查，進行輔助檢查，努力尋找病因，并對癥治療。病史：流產(chǎn)月份、特點和形式等；月經(jīng)史；感染史；內(nèi)分泌異常病史（甲狀腺功能、泌乳素、糖代謝、高雄激素血癥等）；個人和家族血栓史；血小板減少病史、其他自身免疫病史；吸煙、酗酒、過量咖啡因及孕期用藥史；產(chǎn)科并發(fā)癥史等。體格檢查：包括有無肥胖、多毛、溢乳、甲狀腺腫大、生殖道畸形和感染等。輔助檢查：輸卵管造影、宮腔鏡、超

3、聲檢查；夫婦雙方染色體和HLA（人類白細胞抗原）篩查；性激素水平、甲狀腺激素及其自身抗體，血糖及胰島素抵抗檢查；抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、抗2糖蛋白-1抗體、同型半胱氨酸、蛋白S、蛋白C；血常規(guī)、凝血因子、血小板聚集度、雙方血型、卵巢儲備功能和男方精液檢查。劉湘源指出，導致復發(fā)性胎停的免疫因素則主要分兩種：一是自身免疫異常，二是同種免疫異常。自身免疫異常多與抗磷脂綜合征相關(guān)，10-16%的復發(fā)性胎停婦女的抗磷脂抗體陽性，該抗體可與內(nèi)皮細胞、血小板膜上一種或多種帶負電的磷脂發(fā)生反應，引起血小板聚集，形成血栓；或與血管內(nèi)皮磷脂部分結(jié)合，損傷血管內(nèi)皮，使前列腺素與血栓素 A 比例失常，導致局部血管內(nèi)

4、血栓形成，胚胎血供受阻，造成不良妊娠結(jié)局。同種免疫妊娠是成功的半同種移植過程，孕婦由于自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生一系列適應性變化，對宮內(nèi)胚胎移植物表現(xiàn)出不排斥。如果免疫調(diào)節(jié)和抑制細胞失衡，如滋養(yǎng)細胞膜HLA-G表達異常，自然殺傷細胞亞群平衡失調(diào)，Th1/Th2平衡失調(diào)，保護性抗體和（或）封閉抗體異常，巨噬細胞分泌的細胞因子異常，母體對胚胎父系抗原識別異常而產(chǎn)生免疫低反應性，導致母體封閉抗體或保護性抗體缺乏和免疫排斥反應。臨床上，還發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白IgE增高和嗜酸細胞增高的患者，也出現(xiàn)復發(fā)性胎?，F(xiàn)象。談到這一點時劉湘源解釋，雖然沒有直接證據(jù)表明過敏體質(zhì)會引起胎停，但過敏體質(zhì)者常存在免疫功能紊亂，這也可能使原

5、本受到母體“特殊照顧”的胚胎開始被母體排斥。這種排斥發(fā)生于孕早期可出現(xiàn)反復自然流產(chǎn)，孕晚期則可出現(xiàn)妊娠高血壓、胎兒宮內(nèi)生長受限，甚至胎死宮內(nèi)。換句話說，胚胎不被母體免疫系統(tǒng)排斥，其實是一種違反免疫學規(guī)律的免疫學自然現(xiàn)象，這也反映出母-胎免疫調(diào)節(jié)機制的復雜性及獨特性。在孕期，需注意這種特別免疫的偏離現(xiàn)象，并加以確切調(diào)控，才能保障十月懷胎的順利。針對這些原因，劉湘源說指出：“要發(fā)現(xiàn)免疫性胎停，首先要全面化驗，幾乎所有的免疫學指標都要查?！卑?、免疫相關(guān)的，如：免疫球蛋白+補體,風濕三項,淋巴細胞亞群(含 NK,孕前“不明原因的復發(fā)性胎停要查HLA基因，并且男女雙方都要查。因為夫妻間的HLA相似性

6、大(共同抗原相似性大)可能是反復自然流產(chǎn)的原因之一。HLA是人類白細胞抗原，具有高度多態(tài)性。正常妊娠時，夫妻的HLA是不能相容的，胚胎的HLA一半來自父親，一半來自母親。其中父親的HLA抗原會刺激母體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體，這種抗體可以保護胎兒不會受到母體免疫系統(tǒng)的傷害，就像給胎兒加了一層保護膜，我們管這種抗體叫做封閉抗體。如果夫妻間的HLA相容性大，母體就不能產(chǎn)生封閉抗體，胎兒就會受到母體免疫系統(tǒng)攻擊，將胎兒作為異物排斥，導致流產(chǎn)?！眲⑾嬖磸娬{(diào)，“如果出現(xiàn)NK細胞比例增高或活性異常、封閉抗體陰性或夫妻雙方HLA相同位點超過3個以上，而其他檢查均正常，可行主動免疫，將健康丈夫的淋巴細胞注射到妻子皮

7、下，3-4周注射一次，四次為一個療程，治療前避孕，注射一個療程后，復查封閉抗體水平，并在醫(yī)生指導下懷孕，孕后可再鞏固一個療程。”除此以外，還需要檢查葉酸代謝基因組MTHFR。MTHFR是亞甲基四氫葉酸還原酶，是HCY（同型半胱氨酸）代謝過程中的關(guān)鍵酶，其基因677為CT突變使編碼后丙氨酸被纈氨酸替代，導致MTHFR酶的活性和耐熱性下降，形成高HCY，容易引起血管內(nèi)皮損傷，血管平滑肌細胞增生、機體的凝血和纖溶系統(tǒng)破壞、脂質(zhì)代謝異常與HCY本身的胎盤毒性，增加流產(chǎn)風險；若合并有MTHFR基因1298AC位點突變和MTRR（甲硫氨酸合成酶還原酶）基因66AG位點突變，對葉酸、甲硫氨酸的正常代謝造成影

8、響，可能導致葉酸缺乏，使胎兒DNA、蛋白質(zhì)的合成減少，增加流產(chǎn)風險。所以，如果有HCY高，也會出現(xiàn)流產(chǎn)。在治療方面，免疫性胎停主要采用激素、免疫抑制劑和抗凝治療。劉湘源指出，胎?；颊叩挠盟幒苡兄v究，不同條件的患者治療方法和所用藥物都不相同?！盁o胎芽和胎心的反復孕早期胎停患者，應加強孕后1-2周的治療。特別是子宮內(nèi)膜較薄（低于8毫米），且雌激素水平低下的患者更應該給予針對性的治療?！倍鴮τ谟心惓５幕颊撸瑒t強調(diào)備孕時即開始使用抗凝藥物。在孕后，也應根據(jù)患者的情況調(diào)整劑量。比如說，如果患者出現(xiàn)病情活動，凝血傾向加重，則將肝素類制劑用到一天至少兩次的治療量；如果穩(wěn)定，僅給予一天一次的預防劑量即可。

9、劉湘源特別強調(diào)。對于抗磷脂綜合征患者：既往有血栓史，計劃妊娠前口服華法林，妊娠后改為小劑量阿司匹林，同時用治療劑量的低分子肝素（如達肝素鈉 100U/kg，每12小時1次） 皮下注射。若既往無血栓史，從計劃妊娠開始單用小劑量阿司匹林和低分子肝素（預防劑量）。除抗凝治療外，激素、羥氯喹及免疫球蛋白亦有用于抗磷脂綜合征合并妊娠患者的治療。應避免使用可能導致高凝的藥物如避孕藥。“現(xiàn)在，我的門診50%以上患者都是胎停。大部分胎?；颊咄ㄟ^免疫干預及治療，最后都能成功受孕及妊娠?！眲⑾嬖凑f。但他也指出，雖然因免疫性因素引起的胎停患者越來越多，但別說普通老百姓，就連很多醫(yī)生都難以發(fā)現(xiàn)和重視這個問題。“可以說，免疫性胎停是一門新興學科，需要大家給予更多的關(guān)注。”針對免疫性胎?；颊呒敖釉\醫(yī)生，劉湘源也給出了自己的建議：初次就診的復發(fā)性胎停、流產(chǎn)和死胎患者，一定要全面化驗檢查，盡可能找到原因；孕后陰道出血一定要及時就醫(yī)、妥善處理，不要恐慌以免引起流產(chǎn)；越是孕晚期出現(xiàn)的胎停或胎死宮內(nèi)，越需要考慮抗磷脂綜合征和凝血功能異常，大月份的胎停和流產(chǎn)一定得重視，多數(shù)是有大問題的；越是孕早期出現(xiàn)的胎停，越考慮免疫異常、子