妊娠高血壓綜合征病因?qū)W研究進(jìn)展與展望

1、妊娠高血壓綜合征病因?qū)W研究進(jìn)展與展望第一頁，共三十一頁。概述妊娠高血壓綜合征妊高征是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍生兒病率及死亡率升高的主要原因 國際國內(nèi)學(xué)者，對妊高征的病因及發(fā)病機(jī)理、治療及預(yù)防進(jìn)行了深入的研究工作 我國婦產(chǎn)科學(xué)界對妊高征的病因?qū)W和發(fā)病機(jī)理進(jìn)行了深入的研究，并取得了可喜的進(jìn)步 公認(rèn)的妊高征的主要發(fā)病機(jī)理是內(nèi)皮細(xì)胞激活和損傷學(xué)說。第二頁，共三十一頁。1988年，Rodge等發(fā)現(xiàn)妊高征患者血清中存在細(xì)胞毒性因子，可導(dǎo)致血管內(nèi)皮激活，功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷，血管內(nèi)皮細(xì)胞激活導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌的血管收縮因子如內(nèi)皮素、血栓素A2增加，血管舒張因子如一氧化氮、前列環(huán)素下降，凝血因子如因子，血栓素A2增加，

2、抗凝因子如抗凝血酶，凝血酶調(diào)節(jié)素減少 第三頁，共三十一頁。上述因素引發(fā)小動脈痙攣、血壓升高、血管通透性增加、血液濃縮、血管內(nèi)凝血等一系列病理生理改變 血管收縮因子/舒張因子平衡失調(diào)如血栓素A2/前列環(huán)素增高；內(nèi)皮素/一氧化氮比率升高及高凝狀態(tài)和DIC學(xué)說，現(xiàn)在看來，這些均屬于血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致的結(jié)果，而不是引起妊高征的病因 第四頁，共三十一頁。四種學(xué)說免疫學(xué)說 胎盤或滋養(yǎng)細(xì)胞缺血學(xué)說 氧化應(yīng)激學(xué)說遺傳學(xué)說第五頁，共三十一頁。免疫學(xué)說妊娠是一種成功的半同種移植現(xiàn)象，其成功有賴于妊娠母體的免疫耐受，這種免疫一旦被打破，那么導(dǎo)致病理妊娠 妊高征與免疫相關(guān)的有力證據(jù)，是患者螺旋小動脈出現(xiàn)急性粥樣硬化病變

3、和纖維素樣壞死及血管周圍可見淋巴細(xì)胞浸潤，此病理表現(xiàn)與腎移植患者急性排斥反響所出現(xiàn)的急性血管炎相似 患者的血管壁上可見明顯的免疫球蛋白IgM和補(bǔ)體C3沉積。第六頁，共三十一頁。妊高征免疫耐受的打破與以下因素有關(guān) 1精子抗原的低暴露：精子攜帶有男方的組織相容性抗原，女方接觸其丈夫精子時(shí)機(jī)越多，就可能對丈夫同種抗原識別和反響增強(qiáng)，也就越容易引發(fā)免疫耐受，越不容易發(fā)生妊高征。所以，妊高征多發(fā)于初孕婦，再次妊娠發(fā)病的可能性極小 .曾將妊高征稱之為初孕primigravidity疾病 第七頁，共三十一頁。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，婦女如前次為正常妊娠，再婚后再次妊娠，妊高征的發(fā)病率可如同初孕。因此，目前有人將妊

4、高征改為一種初父親primipaternity疾病。人工授精和贈卵均導(dǎo)致妊高征的發(fā)病率增加這種現(xiàn)象也支持了上述觀點(diǎn) 第八頁，共三十一頁。2同種異體抗原超負(fù)荷：妊高征患者無論是大胎盤還是小胎盤，其滋養(yǎng)細(xì)胞均表現(xiàn)為成熟障礙，因而母胎界面存在著同種異體抗原超負(fù)荷。 第九頁，共三十一頁。3滋養(yǎng)細(xì)胞人類白細(xì)胞抗原HLAG和HLAC表達(dá)異常；HLAG和HLAC是非經(jīng)典的HLAI類抗原，可以與自然殺傷NK細(xì)胞抑制受體結(jié)合，誘導(dǎo)免疫抑制反響，是誘導(dǎo)母胎界面免疫耐受的重要機(jī)制之一。有報(bào)道，妊高征患者的滋養(yǎng)細(xì)胞HLAGmRNA表達(dá)減少，這可能導(dǎo)致免疫耐受下降 第十頁，共三十一頁。4T淋巴細(xì)胞亞群的變化：我們研究發(fā)

5、現(xiàn)，正常妊娠婦女CD4/ CD8比率下降，而妊高征時(shí)CD4/ CD8增加以及Ts細(xì)胞數(shù)量和功能均下降。最近有報(bào)道，正常孕婦輔助T細(xì)胞TH1/TH2比率傾向于TH2，而妊高征那么傾向于TH1。這些都說明，妊高征TH1介導(dǎo)細(xì)胞免疫反響增強(qiáng)，以及與其相關(guān)聯(lián)的滋養(yǎng)細(xì)胞免疫損傷加重。第十一頁，共三十一頁。胎盤或滋養(yǎng)細(xì)胞缺血學(xué)說 目前公認(rèn)的看法是，子宮缺血實(shí)質(zhì)是胎盤或滋養(yǎng)細(xì)胞缺血，其原因在于子宮螺旋小動脈生理重鑄過程障礙，表現(xiàn)為螺旋小動脈重鑄的數(shù)量明顯減少，并且重鑄的深度大部僅限于蛻膜段的小動脈，因此這些病理現(xiàn)象也稱之為“胎盤淺著床 “在胚胎著床和胎盤發(fā)育早起即存在滋養(yǎng)細(xì)胞缺血缺氧 重鑄過程是滋養(yǎng)細(xì)胞生理

6、性浸潤的結(jié)果，所以重鑄障礙的實(shí)質(zhì)應(yīng)該是滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤能力下降的結(jié)果 第十二頁，共三十一頁。滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤行為受到母胎界面的黏附分子、生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶水平的調(diào)控，一旦調(diào)控失調(diào)，即可導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤能力下降 其失常表現(xiàn)如下 :第十三頁，共三十一頁。1滋養(yǎng)細(xì)胞外表黏附分子表型轉(zhuǎn)化障礙。整合素6和4與細(xì)胞黏附有關(guān)，整合素1、5和1與細(xì)胞的浸潤有關(guān)。早期胚胎粘連、附著、浸潤、著床及胎盤形成過程中，滋養(yǎng)細(xì)胞黏附分子表型隨之發(fā)生相應(yīng)轉(zhuǎn)化。而一旦表型轉(zhuǎn)化障礙，那么可導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤能力受損和淺著床。有報(bào)告指出，妊高征滋養(yǎng)細(xì)胞整合素6和4呈持續(xù)高表達(dá)，反映妊高征滋養(yǎng)細(xì)胞黏附能力增強(qiáng)而浸潤能力下降 第十四頁，

7、共三十一頁。2生長因子表達(dá)異常。胎盤生長因子、胰島素樣生長因子、血管內(nèi)皮生長因子均有促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖和或浸潤的能力。最近我們研究發(fā)現(xiàn)，妊高征胎盤絨毛胎盤生長因子基因表達(dá)下降，血管內(nèi)皮生長基因表達(dá)呈代償性增高。 第十五頁，共三十一頁。3滋養(yǎng)細(xì)胞分泌溶解基質(zhì)蛋白酶的能力下降。目前了解滋養(yǎng)細(xì)胞對細(xì)胞外基質(zhì)的浸潤能力與基質(zhì)金屬蛋白酶的活性有關(guān)。我們初步研究發(fā)現(xiàn)，妊高征患者滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶2，9明顯降低，而其抑制物金屬蛋白酶組織抑制劑TIMP1表達(dá)升高 4胎母免疫平衡或免疫耐受失調(diào)。胚胎遭受免疫攻擊，滋養(yǎng)細(xì)胞受累。第十六頁，共三十一頁。氧化應(yīng)激學(xué)說 氧化應(yīng)激oxidative stress是

8、指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，傾向于氧化。 氧化應(yīng)激的毒性效應(yīng)最終導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎性浸潤和釋放多種蛋白酶，而且還可以通過復(fù)原型輔酶NADPH氧化酶中介呼吸爆發(fā)，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物，如O2、OH、H2O2，這些物質(zhì)能與膜和DNA結(jié)合產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化反響而致細(xì)胞損傷。第十七頁，共三十一頁。妊娠期氧化應(yīng)激的底物增加，這包括血漿中和膜上多不飽和脂肪酸、膽固醇及脂質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)正常婦女血中脂質(zhì)過氧化物水平從妊娠中期開始明顯升高，直至孕晚期，說明妊娠本身就存在脂質(zhì)過氧化 抗氧化劑維生素E在正常孕婦血漿中高于未孕婦。因此正常妊娠期氧化和抗氧化作用保持相對平衡。以致不會產(chǎn)生氧化過激第十八頁，共三十一頁。 妊高征時(shí)

9、過氧化物的底物增加，先兆子癇患者血漿中甘油三酯和游離脂肪酸水平相當(dāng)于正常妊娠的兩倍，而且還伴有較小的、密度增高的低密度脂蛋白顆粒增加，這種顆粒更易被氧化。妊高征時(shí)參與氧化應(yīng)激的某些酶活性也增強(qiáng)：如黃嘌呤氧化酶XO及其前體黃嘌呤脫氫酶XD。我們研究說明，在胎盤缺血再灌注時(shí)，XO和XD均可產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化 第十九頁，共三十一頁。妊高征患者還存在抗氧化作用減弱，抗氧化劑減少或活性下降。研究發(fā)現(xiàn)，先兆子癇患者血漿中抗壞血酸濃度比正常妊娠降低50。胎盤局部抗氧化作用減弱，如抗氧化劑如血漿鐵復(fù)原能力和某些抗氧化酶表達(dá)減少或活性下降。此外先兆子癇的患者胎盤組織中缺乏去除H2O2的谷胱甘肽過氧化物酶，導(dǎo)致脂質(zhì)氫

10、過氧化物產(chǎn)生增多。第二十頁，共三十一頁。妊高征時(shí)存在氧化應(yīng)激，主要脂質(zhì)過氧化物明顯增高，如硫巴比妥酸反響物質(zhì)、8異前列腺素F2；蛋白質(zhì)過氧化物明顯增加，如硝基酪氨酸、羥基蛋白質(zhì)。妊高征時(shí)氧化應(yīng)激的易感性增加不僅與血脂紊亂有關(guān)，可能還與酯酶基因異常有關(guān)。此外妊高征時(shí)蛻膜動脈出現(xiàn)一種特征性的急性粥樣化改變，也證明此處可能存在氧化應(yīng)激反響，使脂質(zhì)過氧化增強(qiáng) 第二十一頁，共三十一頁。氧化應(yīng)激產(chǎn)生的主要來源為缺血再灌注。從妊高征臨床觀察來看，特別是重度患者，由于小動脈痙攣和臟器低血液灌注量，被成為慢性休克狀態(tài)，因此，重度妊高征患者體內(nèi)存在缺血再灌注病理改變。從孕卵早期著床到胎盤循環(huán)建立，也存在生理性的缺

11、血再灌注。氧化應(yīng)激也可由免疫反響引起，妊高征可以是一種同種免疫疾病，表現(xiàn)為TH1/TH2平衡向TH1 偏移。我們試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，絨毛在低氧狀態(tài)氧濃度5下培養(yǎng)可以TH1細(xì)胞分泌明顯增加和中性白細(xì)胞激活。所以，氧化應(yīng)激是導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷的重要原因。第二十二頁，共三十一頁。遺傳學(xué)說妊高征存在家族遺傳傾向，主要表現(xiàn)為母系遺傳。家系分析發(fā)現(xiàn)，妊高征患者一級親屬的發(fā)病率比無家族史的孕婦高5倍。二級親屬的發(fā)病率仍高出2倍，說明孕婦對妊高征有遺傳易感性 其遺傳規(guī)律目前仍有爭議，主要包括：常染色體隱形遺傳、常染色體不全性顯性遺傳、多基因遺傳、致病基因與X染色體連鎖或胚胎發(fā)育中基因突變、線粒體遺傳。目前傾向于多基因

12、遺傳 第二十三頁，共三十一頁。目前研究較多的易感基因如下 :線粒體基因：(1)胎盤LCHAD酶缺乏；2線粒體DNA突變：tRNA3243AG；8344AG以及5kb和7.4kb片斷缺失凝血因子：1VLeiden：凝血因子V發(fā)生1691GA，導(dǎo)致506精谷突變，可產(chǎn)生活化蛋白CAPCR抵抗導(dǎo)致高凝狀態(tài)。妊高征特別是重度早發(fā)型先兆子癇孕婦多數(shù)合并活化蛋白C抵抗，其中局部患者攜帶該基因突變；2凝血酶原基因多態(tài)性：該基因2022核苷酸發(fā)生GA；3凝血酶原調(diào)節(jié)蛋白TM：TM455丙氨酸Ala和頡氨酸VoL兩種等位基因未見異常 第二十四頁，共三十一頁。腫瘤壞死因子TNF基因：妊高征患者外周血及胎盤TNF及

13、其受體基因表達(dá)頻率增加，造成TNF合成增加，誘發(fā)血管內(nèi)皮損傷。亞甲基四氫葉酸復(fù)原酶基因MTHFR：其667位核苷酸CT突變，可導(dǎo)致葉酸缺乏和高半胱氨酸血癥，致血管內(nèi)皮損傷，引起妊高征 第二十五頁，共三十一頁。參與脂質(zhì)代謝的易感基因：1脂蛋白脂肪酶基因LPL；高脂血癥脂蛋白脂肪酶基因又60多處位點(diǎn)可發(fā)生突變，其中3處與妊高征有關(guān)聯(lián)：2載脂蛋白基因：epsilonh2型頻率增高。內(nèi)皮型一氧化氮合成酶基因eNOS：妊高征患者胎盤eNOS表達(dá)下降，可引起擴(kuò)血管因子NO合成減少，導(dǎo)致血管張力調(diào)節(jié)失衡 第二十六頁，共三十一頁。內(nèi)皮素1基因ET1：妊高征患者胎盤ET1mRNA含量顯著增加，可造成縮血管因子E

14、T合成增加，血管張力增加。 血管緊張素原AGT基因：1蛋氨酸Met235：MM型妊高征發(fā)生率下降，TT型婦女20發(fā)生妊高征。T235與啟動子區(qū)A6G突變存在連續(xù)性；2AGT基因28位核苷酸存在CT堿基突變導(dǎo)致第10位氨基酸發(fā)生亮氨酸苯丙氨酸改變；3Ag1型受體AT1主要突變區(qū)有573、1062、1166等位點(diǎn)。573T突變與妊高征有關(guān)。第二十七頁，共三十一頁。HLADR4基因：妊高征患者該基因頻率明顯增高，造成母胎相容性增加有關(guān)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)等位基因0405基因頻率明顯增加。HLAG表達(dá)下降。PRE/E 基因1：Arngrimsson等在對冰島343個(gè)妊高征患者家系進(jìn)行全基因組掃描分析，mose

15、s等對澳大利亞和新西蘭的121 個(gè)先兆子癇的患者和34個(gè)家系進(jìn)行多點(diǎn)非參數(shù)連鎖分析，均提示2p13 位點(diǎn)可能為妊高征的易感基因，他們建議將此2p13 位點(diǎn)命名為PRE/E 基因1也稱PREG1 第二十八頁，共三十一頁?？偨Y(jié)根據(jù)目前妊高征病因及發(fā)病機(jī)理的研究結(jié)果，可以形成一元化的學(xué)說 妊高征與多基因有關(guān)，這種多基因的遺傳背景使妊高征的易感性增加，胎母免疫平衡或免疫耐受失調(diào)，胎母界面生理性免疫抑制反響減弱，TH1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反響增強(qiáng)，滋養(yǎng)細(xì)胞受累且浸潤能力下降，胎盤淺著床，造成胎盤缺血缺氧，胎盤缺血缺氧以及局部細(xì)胞免疫反響增強(qiáng)，胎盤局部出現(xiàn)氧化應(yīng)激，引起脂質(zhì)過氧化和絨毛間隙的白細(xì)胞活化，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，最終引發(fā)妊高征的發(fā)生第二十九頁，共三十一頁。展望展望未來，只要我們在以往研究的根底上，繼續(xù)圍繞著遺傳、母胎界面免疫耐受、滋養(yǎng)細(xì)胞缺血缺氧和脂質(zhì)過氧化4個(gè)方面，從妊娠晚期追溯到妊娠早期，