API原料藥中間體內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)制定總結(jié)

1、API原料藥中間體內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)制定總結(jié)藥品研發(fā)過程中，合成路徑上的中間體質(zhì)量研究是一個非常重要的環(huán)節(jié)，但是目前業(yè)內(nèi)對于中間體的質(zhì)量控制最常見的做法就是用面積歸一法定一個純度檢查，這樣的做法的結(jié)果是經(jīng)常出現(xiàn)API成品熾灼殘渣、殘留溶劑、鈀（假如用到）等超標(biāo)。這其實是表明我們對整個合成路徑的質(zhì)量研究是有欠缺的，包括起始物料和中間體。中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定目的制定中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的是按照既定的工藝如果每個中間體都符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)能生產(chǎn)出符合規(guī)范要求的API。這就要求對API的質(zhì)量風(fēng)險進行全面的評估，如性狀、有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、殘留溶劑、基因毒性雜質(zhì)、金屬離子、熾灼殘渣、重金屬、水分、晶型、粒徑等方面進行

2、全面的風(fēng)險評估，找到工藝過程中對這些質(zhì)量產(chǎn)生風(fēng)險的源頭。 “應(yīng)找出API的質(zhì)量風(fēng)險在工藝過程中的關(guān)鍵控制點，并制定相應(yīng)的控制策略”。如API的熾灼殘渣項，工藝中用到了無機鹽，就應(yīng)該評估工藝過程中除鹽步驟的合理性和有效性，以確保API熾灼殘渣的限度符合規(guī)定。中間體只用面積歸一法檢查純度，只是控制了有關(guān)物質(zhì)的風(fēng)險，這是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，其他如無機鹽、殘留溶劑、基因毒性雜質(zhì)等風(fēng)險都是處于沒有被控制的狀態(tài)，API在這些指標(biāo)上是否合格，就只能看運氣了。下文詳細(xì)論述應(yīng)該如何研究中間體需要控制的項目。研究項目應(yīng)根據(jù)合成工藝，結(jié)合雜質(zhì)控制策略與對質(zhì)量風(fēng)險的認(rèn)識，綜合評估需要在中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中定入的檢測項目。1.合成

3、工藝應(yīng)根據(jù)合成工藝評估需要制定的檢測項，例如鈀碳是合成中常用的一種催化劑，我們需要評估鈀在API中的殘留，如果只在API中檢測鈀，則其合格與否存在相當(dāng)大的風(fēng)險。用到鈀碳還原，在工藝過程中就應(yīng)該會有除鈀的策略，應(yīng)該研究該策略是否有效，可以在工藝優(yōu)化階段甚至到中試階段期間研究某一個中間體的鈀的殘留量，以確保成品中鈀不超過規(guī)定的限度。在有充分的數(shù)據(jù)支持除鈀策略有效之后，可以不再檢測中間體的鈀的殘留量，即申報資料中的中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無需加入鈀的檢查。2.雜質(zhì)控制策略該段所述“雜質(zhì)”為廣義上的雜質(zhì)，即除API之外的在原料藥成品中存在的所有組分均為雜質(zhì)，包括有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、無機鹽、殘留溶劑、基因毒性雜質(zhì)、

4、金屬催化劑、水分等等。合成工藝過程中的雜質(zhì)控制策略不只是有關(guān)物質(zhì)的控制策略，而是所有雜質(zhì)的控制策略。中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可以幫助完善全部的雜質(zhì)控制策略的研究內(nèi)容。如工藝過程中用到的有機溶劑，應(yīng)該制定一個有效的殘留溶劑的控制策略，如果對工藝過程中該策略是否有效沒有充分的把握，可以在中間體研究某些溶劑的殘留量，以確保成品的溶劑殘留限度符合規(guī)定。同上文的鈀的研究，如果確認(rèn)殘留溶劑控制策略有效，中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可以刪除相應(yīng)的檢查項。3.對質(zhì)量風(fēng)險的認(rèn)識雜質(zhì)控制策略是否有效，并不一定非要用檢測的方法來確認(rèn)，應(yīng)該是根據(jù)該雜質(zhì)對成品質(zhì)量風(fēng)險的等級進行判斷。以基因毒性雜質(zhì)的控制為例，如用到了乙酰氯，該化合物性質(zhì)特

5、別活潑，如果工藝中有水洗或者成鹽等過程，其在API中存在的風(fēng)險極低，就沒有研究它的必要。可以根據(jù)化學(xué)性質(zhì)和具體工藝說明控制的有效性與合理性。同起始物料的質(zhì)量研究過程，中間體的質(zhì)量研究過程也是一個風(fēng)險管理的過程，是一個動態(tài)的過程。如上文提到的鈀和殘留溶劑在中間體中的研究，在工藝的初期，我們認(rèn)為成品超標(biāo)的風(fēng)險很高，但隨著工藝優(yōu)化的進行和多批次的數(shù)據(jù)分析，相應(yīng)雜質(zhì)控制策略被證實有效，成品超標(biāo)的風(fēng)險變?yōu)楹艿?，則中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可以刪除相應(yīng)檢查項。也有可能發(fā)現(xiàn)之前未意識到的高風(fēng)險因素，例如之前沒意識到某一步反應(yīng)會有手性中心的構(gòu)型變化，然后相應(yīng)中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中加入異構(gòu)體檢查項。分項細(xì)述1.性狀外觀可以初步

6、確定產(chǎn)品的性質(zhì)，需要制定。溶解性、熔點、比旋等其他物理化學(xué)參數(shù)一般情況下不需研究，特殊情況根據(jù)上文的四個方面綜合判斷。2.有關(guān)物質(zhì)這個檢測項一般都需要制定，這里值得討論的是怎么控制有關(guān)物質(zhì)。如果按照API的控制方法，則數(shù)據(jù)處理與方法驗證工作增加了許多工作量。個人認(rèn)為，中間體的有關(guān)物質(zhì)可以用面積歸一法檢測，只要有相應(yīng)的研究數(shù)據(jù)支持即可。詳細(xì)內(nèi)容見下文的限度制定。3.異構(gòu)體如果起始物料制定了異構(gòu)體檢測項，工藝過程中不會發(fā)生手性中心的構(gòu)型變化，可以不制定該檢查項。只需在合成工藝的關(guān)鍵步驟控制異構(gòu)體，如會發(fā)生構(gòu)型變化的那一步反應(yīng)。4.殘留溶劑工藝路線用到的有機溶劑，需評估對API的影響，詳細(xì)內(nèi)容見上文“雜質(zhì)控制策略”。5.無機鹽有必要的情況下（見上文“對API的影響”）應(yīng)研究中間體中無機鹽的含量，具體做法是可以制定熾灼殘渣檢測項，也可以制定具體的離子的限度檢查，例如工藝中用到硫酸鹽，則檢測硫酸鹽限度。例如纈沙坦鈉，成品中不能用熾灼殘渣來評估無機鹽的殘留量，那么可以在成鹽之前的中間體檢測熾灼殘渣，以證明成品中的無機鹽符合規(guī)范的要求。6.基因毒性雜質(zhì)合成過程中用到的或產(chǎn)生的疑似基因毒性雜質(zhì)的殘留，如果根據(jù)化學(xué)性質(zhì)和合成工藝可以判斷風(fēng)險極低，可以不定入檢測項；否則應(yīng)根據(jù)相應(yīng)指導(dǎo)原則研究（如ICHM7）在API中的殘留，可以在某個中間體中研究其是否符合規(guī)范的限度要求，如不符合，應(yīng)結(jié)合