猴哥meta分析盤freescience匯總analysis統(tǒng)計學(xué)算法編書

1、第二十三章Meta 分析提要：本章從 Meta 分析的基本概念入手，對比 Meta 分析與傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述的區(qū)別進(jìn)行 Meta 分析的指征。文中詳細(xì)介紹了 Meta 分析的原則和步驟，對常用的統(tǒng)計方法不僅列出公式還輔以實例，并重點了各種偏倚及其檢查、控制方法。此外，對 Meta 分析中有爭議或未解決，以及未來的發(fā)展進(jìn)行了簡要的。Meta 分析（Meta-ysis）作為一種新的研究方法，在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域已受到愈來愈多的重視。以 Medline 為例，從 1980 年首次檢出 6 篇涉及 Meta 分析的文章到 1999 年 11 月，20共檢索到 6163 篇相應(yīng)文章，且近年來更以每年 600800

2、余篇的速度問世。但關(guān)于 Meta 分析的優(yōu)缺點、適用性還存在一些爭論，目前我國還有Meta 分析的傾向。鑒于此，本章將主要介紹 Meta 分析的原則和步驟，常用的統(tǒng)計方法，主要偏倚及其檢查、控制等以幫助讀者正確地選擇和使用 Meta 分析。第一節(jié)概述一、基本概念（一） Meta 分析簡史早在 1904 年著名的統(tǒng)計學(xué)家 Karl Pearson 就首次提出數(shù)據(jù)合并的概念；20年代 R.A.Fisher 介紹了對若干獨立試驗結(jié)果的 P 值合并的方法；首次對治療的有效率進(jìn)行 Meta 分析的文章于 1955 年；70 年代 Meta 分析方法在社會科學(xué)，尤其是教育學(xué)研究中得到了廣泛的應(yīng)用和統(tǒng)計技術(shù)

3、方面的發(fā)展；1976 年英國心理學(xué)家 G.V.Glass 首次將合并統(tǒng)計量的文獻(xiàn)綜合研究稱為 Meta 分析。（二） Meta 分析定義Meta 為希臘詞，意為“after, more comprehensive, secondary”，我國曾翻譯為后分析、薈萃分析、元分析、綜合分析等。1976 年 Glass 提出“Meta分析是以綜合研究結(jié)果為目的而對不同的研究結(jié)果進(jìn)行收集、合并及統(tǒng)計分析的法”。 隨后，國外其他一些研究者也提出了近似的定義，如“Meta 分析是對先前研究結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計合并和評述的一種新方法”（Sack，1987）；“Meta 分析是用以匯總眾多研究結(jié)果的各種定量分析”（He

4、dge，1988）；“Meta 分析是一類統(tǒng)計方法，用來比較和綜合針對同一科學(xué)問題所取得的研究結(jié)果。比較和綜合的結(jié)論是否有意義，取決于這些研究是否滿足特定的條件”（Fleiss & Gross，1991）。顯然，后一個定義更為明確，它不僅Meta 分析的目的是比較和綜合多個同類研究的結(jié)果，還進(jìn)一步Meta 分析具有一定的適用性，澄清了那種任何研究的結(jié)果都能進(jìn)行 Meta 分析的模糊觀念。二、與傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述的區(qū)別Meta 分析從本質(zhì)上講是定量化綜述，但與傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述又有區(qū)別。傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述往往是定性的，且依賴于綜述者的分析；在復(fù)習(xí)文獻(xiàn)時缺乏共同遵守的原則和步驟，同類文獻(xiàn)由不同的研究者進(jìn)行綜述，結(jié)果

5、可能大相徑庭；此外，綜述者常常注重研究結(jié)果統(tǒng)計學(xué)上是否“有意義”，而統(tǒng)計學(xué)是否“有意義”取決于研究樣本的大小，許多小樣本的研究可能得到的是假的結(jié)果。Meta 分析則克服了傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述的上述缺陷，而具有如下功能：（1）定量綜合；（2）對同一問題可提供系統(tǒng)的、可重復(fù)的、客觀的綜合方法；（3）通過對同一多個小樣本研究結(jié)果的綜合，提高原結(jié)果的統(tǒng)計效能，解決研究結(jié)果的不一致性，改善效應(yīng)估計值；（4）回答原各研究未問題。三、進(jìn)行 Meta 分析的指征近十年來，Meta 分析在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域雖然受到了日益廣泛的重視，但對其應(yīng)用范圍還存在爭議， 目前認(rèn)為 Meta 分析主要適用于隨機(jī)化對照試驗（randomiz

6、ed controlled trial, RCT）結(jié)果的綜合，尤其存在以下指征：（1）需要做一項緊急決定，而又缺乏時間進(jìn)行一項新的試驗；（2）目前沒有能力開展大規(guī)模的臨床試驗；（3）有關(guān)藥物和其它治療，特別是副作用評價方法的研究；（4）研究結(jié)果時。觀察性研究結(jié)果的Meta 分析也開展了很多，幾乎占的Meta 分析的一半，主要是隊列研究和病例對照研究在病因假設(shè)的檢驗或醫(yī)學(xué)干預(yù)中的應(yīng)用。但由于觀察性研究很難證明排除了一切偏倚，也不可能完全除去混雜效應(yīng)，如果研究過確實存在相同的系統(tǒng)誤差，Meta 分析只會加大這些偏倚，產(chǎn)生統(tǒng)計學(xué)上的假象。因此觀察性研究資料的 Meta 分析應(yīng)慎重使用，對 Meta

7、分析的結(jié)果亦應(yīng)采取科學(xué)的態(tài)度進(jìn)行解釋，重點應(yīng)當(dāng)放在檢查研究結(jié)果異質(zhì)性的可能來源上。第二節(jié) Meta 分析的步驟和方法一、擬定研究計劃Meta 分析是對已有的研究結(jié)果的綜合，可以視為的觀察性研究，因此與開展其它研究一樣，首先要擬定一個詳細(xì)的課題計劃書。計劃書中應(yīng)闡明本次Meta 分析的目的，檢驗假設(shè)，特殊注意的亞組，確定和選擇研究的方法和標(biāo)準(zhǔn)，提取和分析資料的方法和標(biāo)準(zhǔn)等。首先，研究目的應(yīng)當(dāng)簡單明確。例如咖啡是否增加心臟病的發(fā)險，回答這個問題，必須對和結(jié)局明確定義，如是咖啡還是，因為后者還包括茶葉、可樂等；疾病是突發(fā)心臟病、心肌梗塞、冠心病、心絞痛，還是全部的缺血性心臟病，因為咖啡消費(fèi)可能只與其

8、中某種疾病有關(guān)。綜述者必須事先決定是否把本次 Meta 分析限定在一種類別上，還是包括全部的亞類，從而提出一個明確的檢驗假設(shè)。其次，要根據(jù)研究目的確定文獻(xiàn)入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。如疾病的標(biāo)準(zhǔn)，研究對象的特征，或干預(yù)的明確定義，是否排除伴發(fā)疾??；研究類型是僅限于隨機(jī)化對照試驗還是包括觀察性研究；是選用已的文章還是包括未的研究；對文章的語種有無限定；觀察時間和終點是什么。通?？梢远x一個基本的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，待收料后進(jìn)行徹底的敏感性分析，以估計不同的入選標(biāo)準(zhǔn)所得結(jié)果的穩(wěn)定性(robustness)。第三，擬定一個標(biāo)準(zhǔn)的資料摘錄表，從每篇入選的文獻(xiàn)中提取相關(guān)信息，如雜志名稱、作者及、研究基金的來源、文章類型

9、（全文或摘要）等一般資料；研究類型、樣本量、研究對象基線特征、或干預(yù)的內(nèi)容、結(jié)局指標(biāo)等研究資料。由于一般資料可能影響摘錄者對文章質(zhì)量的評價，是否對摘錄者盲這部分內(nèi)容也應(yīng)事先規(guī)定。如果采用盲法，可以復(fù)印原文，將文章標(biāo)題頁的內(nèi)容覆蓋，再由摘錄者提取研究資料。二、收料資料收集的原則是多途徑、多、最大限度地收集相關(guān)文獻(xiàn)。 即使利用最好的 Medline 系統(tǒng)進(jìn)行檢索也只能獲得五分之二的相關(guān)文獻(xiàn)，因此，必須同時利用其它途徑廣泛收料，如參考文獻(xiàn)的追溯、手工檢索等，特別要注意那些灰色文獻(xiàn)（grey literature），如會議專題、未的、專著內(nèi)的章節(jié)、制藥工業(yè)的等很難檢索到的文獻(xiàn)，請教相關(guān)領(lǐng)域的以獲得文獻(xiàn)

10、信息也是一個有效的途徑。此外，通過近年來國外發(fā)展的兩種新途徑也可以獲得相關(guān)文獻(xiàn)。一種是再版雜志，如 ACP 雜志（大學(xué)醫(yī)師學(xué)會主辦，雙，每期檢索 50種針對患者的、既符合嚴(yán)格的方法學(xué)標(biāo)準(zhǔn)又同臨床醫(yī)師相關(guān)的有關(guān)、預(yù)后、治療、病因?qū)W，護(hù)理質(zhì)量及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)方面研究的文章。每一篇文章在雜志中占一頁，讀者顯示這些文章具有高度的相關(guān)性和實用性。又如英國 EBM 雜志，運(yùn)用了同樣的方式，擴(kuò)展到涉及外科、婦科、兒科、學(xué)等更廣的范圍，已由英國醫(yī)學(xué)公司于 1995 年。另一種是由醫(yī)師、方法學(xué)家和用戶組成的國際組織(Cochrane Collabration )建立的隨機(jī)化對照試驗登記系統(tǒng)。該組織盡可能多的收集相關(guān)隨

11、機(jī)試驗研究，提供已有的、行之有效的高質(zhì)量的有關(guān)預(yù)防、治療、康復(fù)的信息，并通過計算機(jī)軟盤和激光視盤、網(wǎng)絡(luò)（Cochrane 圖書館的：.com/cochrane/cochrane-frame.html）或其他各種方式提供這些信息。三、根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)選擇合格的研究通過各種途徑，尤其是計算機(jī)檢索查到的文獻(xiàn)可能很多，必須根據(jù)本次研究的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行仔細(xì)的篩選，挑出合格的研究進(jìn)行 Meta 分析。例如，對高血壓社區(qū)綜合防治效果進(jìn)行評價的一項 Meta 分析，研究對象及入選標(biāo)準(zhǔn)如下：1、研究對象：自 1970 年1997 年符合選擇標(biāo)準(zhǔn)的各國高血壓社區(qū)綜合防治資料。2、資料選擇標(biāo)準(zhǔn)：1）是以社區(qū)為基礎(chǔ)的

12、； 2）樣本人群是全人群的；3）須設(shè)有平行對照或以同期全人群為平行對照；4）干預(yù)時間 4 年及以上；5）措施為多干預(yù)；6）結(jié)局指標(biāo)須有高血壓發(fā)（患）病率和/或心病、率；7）排除原文為非英文、非中文文章，兒童和青少年高血壓試驗研究及二級預(yù)防試驗研究。四、復(fù)習(xí)每個研究并進(jìn)行估Meta 分析是對原有研究結(jié)果的再分析，因此，Meta 分析結(jié)果的真實性與原各研究的質(zhì)量密切相關(guān)，即只有從高質(zhì)量的獨立研究中才能獲得高質(zhì)量的綜合結(jié)論。這樣一來，復(fù)習(xí)每個研究并進(jìn)行估就是不可或缺的步驟之一。Guyattl993 年提出一種簡便有效的評價一篇臨床論著真實性和用途的方法（表 23-1）；Elwood 也擬定 5 類

13、20 條標(biāo)準(zhǔn)來評價一個流行病學(xué)研究確定因果關(guān)聯(lián)的能力（表23-2）。一般來說，至少應(yīng)從以下面來評估一個研究的質(zhì)量：（1）方法學(xué)質(zhì)量：研究設(shè)計和實施過避免或減小偏倚的程度；（2）精確度：即隨機(jī)誤差的程度，一般用限的寬度來表示；（3）外部真實性：研究結(jié)果外推的程度。關(guān)于低質(zhì)量與高質(zhì)量研究如何合并，一些作者建議采用分方法，以排除某些研究，也可用于在分析中給予各研究權(quán)重，這一過程包括一組 68 人小組，分別復(fù)習(xí)研究的方法和結(jié)果部分，并給研究進(jìn)行 0.01.0 的分，可獲得對每個需的最后評分，分可用于調(diào)整結(jié)果，這是在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域所采取的一種性復(fù)習(xí)方法，對每一個隨機(jī)化醫(yī)學(xué)研究和治療相關(guān)用均數(shù)調(diào)整的方法進(jìn)行獨立

14、地貼現(xiàn)。但也有一些學(xué)者認(rèn)為分增加了標(biāo)準(zhǔn)，常常武斷地施與權(quán)重，應(yīng)用這種方法可能嚴(yán)重地異質(zhì)性的來源，提出應(yīng)對相關(guān)研究的評分內(nèi)容或款目進(jìn)行分層分析或做回歸分析。表 23-1臨床試驗評價內(nèi)容、研究結(jié)果正確嗎?(1) 研究對象是否隨機(jī)分配到治療組和對照組？(2) 進(jìn)入實驗的對結(jié)論都有貢獻(xiàn)嗎？隨訪完成情況？不依從者仍在原來的組中被分析嗎？(3)使用盲法了嗎？（、醫(yī)生、研究者(4)實驗開始時組間可比嗎？(5)除了干預(yù)方法，對各組的處理相同嗎？、結(jié)果是多少？(1) 療效是多少？根據(jù)資料性質(zhì)計算療效大小計數(shù)資料：設(shè)對照組的率為 X，治療組的率為 Y則絕對的減少量為 XY相對的減少值為 RRR（XY）/ X100

15、計量資料：設(shè)對照組實驗前后某指標(biāo)的改變量X2X1實驗組實驗前后某指標(biāo)的改變量Y2Y1則絕對改變量為 （Y2Y1）（X2X1）(2) 療效的精確度是多少？參考 P 值大小或 95限、這個結(jié)果對治療有幫助嗎？(1)結(jié)果可以用于嗎？（參照入選和排除標(biāo)準(zhǔn)）(2)所有重要的臨床結(jié)局均被考慮了嗎？(3)治療收益與潛在的和費(fèi)用的比較。(Guyatt, 1993)表 23-2評估因果關(guān)聯(lián)的 20 個問題A描述或干預(yù)？結(jié)局是什么？(Elwood, 1998)五、提取變量，填寫過錄表，建數(shù)據(jù)庫每一個研究都應(yīng)按事先制定的資料摘錄表內(nèi)容提取相應(yīng)變量并填表，進(jìn)一步使用的 Meta如 MetaView 或其它統(tǒng)計如 SP

16、SS、SAS、EXCEL研究設(shè)計？研究人群？主要結(jié)果有哪些？真實性考慮非因果的解釋結(jié)果受觀察偏倚的影響嗎？結(jié)果受混雜的影響嗎？結(jié)果受機(jī)會的影響嗎？真實性考慮病因的陽性特征有正確的時間關(guān)系嗎？關(guān)聯(lián)強(qiáng)嗎？有劑量反應(yīng)關(guān)系嗎？普遍性好嗎？有特異性嗎？D外部真實性結(jié)果外推研究結(jié)果能夠用到實際人群嗎？研究結(jié)果能夠用到目標(biāo)人群嗎？研究結(jié)果能夠用到其他有關(guān)的人群嗎？E研究結(jié)果與其它的比較研究結(jié)果與其它，特別是與那些相似的或檢驗因果關(guān)系 能力更強(qiáng)的設(shè)計所獲的一致嗎？全部的提示有特異性嗎？研究結(jié)果可以用生物學(xué)機(jī)制解說嗎？如果有一個主要效應(yīng)，它與或結(jié)局的分布一致嗎？等建立數(shù)據(jù)庫。需要注意的是對計量資料必須注明，如濃

17、度用 mmol/L 還是mg/dl，以便合并結(jié)果時使用的；比較的兩組除了有均數(shù)還要有標(biāo)準(zhǔn)差；計數(shù)資料也要使用相同的比率來表示，如用百分率、千分率或萬分率。提取資料和計算機(jī)錄入時最好由雙人獨立進(jìn)行，以保證資料摘錄和輸入的質(zhì)量。六、計算各獨立研究的效應(yīng)大小數(shù)據(jù)錄入后可以采用相應(yīng)的公式計算各獨立研究的效應(yīng)大小。通常兩組間比較時，連續(xù)變量用平均差值表示效應(yīng)的大小；二分變量用率差（ ratedifference），比值比（OR），相對度（RR）等來表示效應(yīng)的大小。七、異質(zhì)性檢驗（heterogeneity）異質(zhì)性檢驗，即統(tǒng)計量的齊性檢驗是 Meta 分析重要的一環(huán)，目的是檢查各個獨立研究的結(jié)果是否具有一

18、致性。一致性也稱為可合并性，是進(jìn)行 Meta 分析常涉及到。由于各獨立研究的設(shè)計不同，進(jìn)行試驗的條件不同，試驗所定義的及測量方法不同，以及協(xié)變量的存在均可能產(chǎn)生異質(zhì)性。異質(zhì)性的出現(xiàn)應(yīng)被看作是件有利的事情，不應(yīng)當(dāng)回避它，因為通過尋找異質(zhì)性的來源有助于發(fā)現(xiàn)問題，提出問題，有助于開展新的研究。因此，在進(jìn)行 Meta 分析時要特別注意資料的可合并性，如果原來各個獨立研究的結(jié)果缺乏一致性，那么，者必須謹(jǐn)慎從事，效應(yīng)的概括也非常有限。異質(zhì)性檢驗的具體公式見第三節(jié)。當(dāng)異質(zhì)性作用存在時，是否及怎樣進(jìn)行Meta 分析，還存在爭論。一種觀點認(rèn)為剔除結(jié)果方向不一致的研究是不恰當(dāng)?shù)?，因為?jīng)鑒定超常研究結(jié)果帶來的偏倚機(jī)

19、會很大，這種情況下做 Meta 分析，只是一項計算機(jī)練習(xí)，此時應(yīng)進(jìn)一步核實資料的可靠性與處理方式，找出異質(zhì)性的來源，不能輕易剔除。另一種觀點是，應(yīng)對各個獨立研究的質(zhì)量進(jìn)行評價，如果存在嚴(yán)重問題，要剔除低質(zhì)量的研究，否則，將不同研究背景的研究結(jié)果合并不但無意義，反而容易導(dǎo)致錯誤的結(jié)論；如沒有嚴(yán)重問題，則可按相同變量進(jìn)行分層合并分析或是利用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。八、計算合并后綜合效應(yīng)的大小經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，如果各獨立研究的結(jié)果是同質(zhì)的，可以采用固定效應(yīng)模型（fix effect m）計算合并后的綜合效應(yīng)；如果各研究的結(jié)果不同質(zhì)，還要計算合并后的統(tǒng)計量，可以采用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effe

20、ct m）。常用計算公式見第三節(jié)。九、敏感性分析敏感性分析是檢查一定假設(shè)條件下所獲結(jié)果穩(wěn)定性的方法，其目的是發(fā)現(xiàn)影響 Meta 分析研究結(jié)果的主要，解決不同研究結(jié)果的性，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生不同結(jié)論的原因。敏感性分析最常用的方法是分層分析，即按不同研究特征，如不同的統(tǒng)計方法、研究的方法學(xué)質(zhì)量高低、樣本量大小、是否包括未的研究等，將各獨立研究分為不同組后，按 Mental-Haenszel 法進(jìn)行合并分析，再比較各組及其與合并效應(yīng)間有無顯著性差異。十、總結(jié)最終，要按寫作的格式要求寫出 Meta 分析的總結(jié)。（一） 材料與方法此部分要寫明文獻(xiàn)入選和排除標(biāo)準(zhǔn)、資料來源、統(tǒng)計分析方法等。（二） 結(jié)果此部分一般先要

21、對入選文獻(xiàn)的基本情況加以描述，再進(jìn)行各研究結(jié)果的合并和徹底的敏感性分析?？梢允褂弥庇^的圖示方法（圖 23-1）表示 Meta 分析的結(jié)果。圖中水平線代表每個研究的結(jié)果，線中間的方塊代表研究結(jié)果的點估計值，方塊的大小代表該研究在 Meta 分析中的權(quán)重，線寬代表研究結(jié)果的 95限；垂直線代表“無效應(yīng)線”，即相對度或比值比為 1 的情況；如果一個研究水平線穿過垂直線，表明該研究結(jié)果的 95限包含 1，說明研究的效應(yīng)在比較的兩組間差異無顯著性；圖中的菱形塊代表各個研究合并后的效應(yīng)估計值，即采用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型合并各研究結(jié)果后的值，該綜合值也可以有95限。圖圖 232(三）此部分應(yīng)對 Met

22、a 分析中可能存在的偏倚進(jìn)行詳細(xì)的（見第四節(jié)）。在進(jìn)行結(jié)果的解說時要謹(jǐn)慎，不能脫離專業(yè)背景。Meta 分析的應(yīng)當(dāng)詳細(xì)闡述結(jié)果的真實性，以幫助臨床醫(yī)生對“療效”作出正確的判斷，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床實踐。另一方面，好的 Meta 分析還應(yīng)詳細(xì)分析研究的異質(zhì)性，為醫(yī)學(xué)研究者提供進(jìn)一步研究的方向。第三節(jié) Meta 分析常用統(tǒng)計方法Meta 分析常用統(tǒng)計方法主要涉及兩點，一是對各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗（又叫一致性檢驗、齊性檢驗），二是根據(jù)檢驗結(jié)果選用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型對各研究的統(tǒng)計量進(jìn)行合并。一、兩均數(shù)之差的合并和一致性檢驗（一）合并設(shè) k（2）項中，第 i 項研究對照組和實驗組的均數(shù)分別為持隨機(jī)效應(yīng)

23、模型的假定，使用公式（23.7）估計平均效應(yīng)大小的 95區(qū)間。反之，若由于122300.738310.260.490.4815.257.323.81237400.9316300.530.760.3917.146.683.13336850.4216850.190.310.2442.5010.29.09合計74.8924.216.03將表 23-4 中的合計值代入公式(23.11)和(23.12)，得：根據(jù)式 23.15 和 23.16 算出和未的文章。由于未的研究難以獲得，實際操作中常常以的文獻(xiàn)為主，但應(yīng)盡最大可能收集未的研究。當(dāng)然，也有學(xué)者認(rèn)為：真正未的資料可能其設(shè)計不夠嚴(yán)謹(jǐn)，資料質(zhì)量比較差，

24、性低，因而不易將其結(jié)果合并；即使合并，對和未資料給予相同的權(quán)重亦似乎不妥。在醫(yī)學(xué)或其它機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)研究之際就將所有的 RCT 進(jìn)行登記，通過這一系統(tǒng)隨訪并獲得所有研究的結(jié)果是解決偏倚的根本途徑，一些國際組織正在建立這類登記系統(tǒng)。但在目前的情況下，只能采取多收料，如Cochrane 協(xié)作組織通過手工檢索多種語言、大量的醫(yī)學(xué)雜志以獲得盡可能多的RCT，并以此為基礎(chǔ)進(jìn)行 Meta 分析。此外，可以應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)方法，計算結(jié)論所需的未研究數(shù)量的大小，評估偏倚對研究結(jié)果的影響。具體測量方法有敏感性分析、漏斗圖、失效安全數(shù)等（見第二部分）。（二）查詢偏倚（location biases）在已的研究中，陽性結(jié)果的文

25、章更容易以英文在國際性雜志，被引用的次數(shù)可能，重復(fù)的可能性更大，從而帶來文獻(xiàn)查詢中的偏倚。1 英語偏倚（English language bias）英文雜志上的 Meta 分析經(jīng)常將原始文獻(xiàn)的語言限制為英語，而非英語國家的研究者也經(jīng)常用母語在當(dāng)?shù)仉s志他們的研究結(jié)果。尤其值得注意的是，這些研究者可能地將陽性結(jié)果于國際性的英文雜志，而將結(jié)果在當(dāng)?shù)仉s志。例如，一項評價研究發(fā)現(xiàn)，第一作者相同的情況下，隨機(jī)化試驗的結(jié)果為陽性時使用英文的占 63%，而用德文的僅占 35%，差異具有顯著性(p0.05)，logistic 回歸分析顯示，陽性結(jié)果使用英文的 OR 值為3.8(95%CI 1.3-11.3)。這

26、樣一來，如果 Meta 分析只是基于英文，就可能引入偏倚。2 文獻(xiàn)庫偏倚（Database bias）世界上幾個主要的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)檢索Medline，Embase，Science CiionIndex (SCI)雖然包括了 3000-4000 種雜志，但絕大部分來自發(fā)達(dá)國家，發(fā)展中國家僅占 2%。例如，Medline 包括的 3861 種雜志中，來自的只有 30 種，盡管他們文章使用的也是英語。而且發(fā)展中國家具有陽性結(jié)果的研究可能更容易在這些文獻(xiàn)檢索庫包括的雜志中，從而引入偏倚。3偏倚（Ciion bias）手工檢索文獻(xiàn)時，通過文章后面所列的參考文獻(xiàn)可以進(jìn)一步查找其他相關(guān)文章。但在 Meta 分析

27、中這種途徑可能帶來偏倚，因為支持陽性結(jié)果的試驗比不支持的試驗可能的被作為參考文獻(xiàn)加以。此外，雜志的知名度對文章的也會產(chǎn)生影響。例如，一項很有影響的降脂試驗，最初計劃包括評價其一級預(yù)防和二級預(yù)防的效果。一級預(yù)防得到了有益的結(jié)果，因此 1987 年在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志。而同期完成的二級預(yù)防評價，因效果不顯著，直到 1993 年才于流通有限的醫(yī)學(xué)年報（Annals of Medicine）。前者在后的 3 年內(nèi)被了 450 次，而后者只被提及 17 次。4 多次偏倚（Multiple publication bias）同一研究多次會從幾方面引入偏倚。首先，陽性結(jié)果的研究更容易多次或作為會議，這就使得這

28、些文章更容易被查到并納入 Meta 分析中。其次，Meta 分析中如果包括重復(fù)數(shù)據(jù)會療效。多次偏倚在單一的研究中不是很明顯，但在多中心的臨床試驗中確實存在，因為除了多中心合并的研究結(jié)果外，各個分中心也可能各自的研究結(jié)果。而對 Meta 分析來講，很難區(qū)分兩篇文章是一個研究的重復(fù)，還是來自兩個分別的研究。（三）有偏倚的入選標(biāo)準(zhǔn)（Biased inclucriteria）通常文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn)由熟悉所研究領(lǐng)域的者來制定，那么這個標(biāo)準(zhǔn)就可能受者知識的影響。對入選標(biāo)準(zhǔn)的處理可能導(dǎo)致某些陽性結(jié)果的研究被選擇，而結(jié)果的研究被排除。例如，某些降脂治療的 Meta 分析排除那些發(fā)生了副反應(yīng)的研究，雖然副反應(yīng)與降脂治

29、療本身無關(guān)；但卻包括那些有益于心的治療試驗，盡管這種益處也獨立于降脂治療。這種不對稱的入選標(biāo)準(zhǔn)可能導(dǎo)致選擇偏倚。二、偏倚的檢查Meta 分析中先根據(jù)一個基本的入選標(biāo)準(zhǔn)收集全部的研究，再考慮不同的入選標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行徹底的敏感性分析，這是檢查上述偏倚的最佳途徑。此外還可以采用漏斗圖分析（funnel plots）和計算失效安全數(shù) (fail-safe number, NFs)來檢查偏倚的程度。（一）漏斗圖漏斗圖是指相對于樣本量的效應(yīng)值，以研究的效應(yīng)估計值作為橫坐標(biāo)，樣本量作為縱坐標(biāo)畫出的散點圖，漏斗圖分析就是根據(jù)圖形的不對稱程度判斷Meta 分析中偏倚有無的一種簡單方法（圖 23-2）。這種方法是基于治

30、療效應(yīng)的精確度隨樣本量的增大而增加這一事實。樣本量小的研究結(jié)果通常分散在圖形底部很寬的范圍內(nèi)，而隨樣本量增大，精確度提高，研究結(jié)果則集中在圖形上部一個較窄的范圍內(nèi)。如果 Meta 分析中沒有偏倚，圖形一個對稱的倒置“漏斗”；反之，如果圖形呈現(xiàn)明顯的不對稱，表明偏倚可能存在。上述的各種偏倚均可采用漏斗圖進(jìn)行檢查，因為小樣本的研究比大樣本的研究更易受偏倚和查詢偏倚的影響，而使漏斗圖不對稱。此外，研究的方法學(xué)質(zhì)量也是導(dǎo)致漏斗圖不對稱的原因之一。通常，小樣本的研究設(shè)計、實施和分析過，方法學(xué)要求可能沒有大樣本研究的要求嚴(yán)格，而低質(zhì)量的研究傾向于產(chǎn)生較大的效應(yīng)。圖 23-2 是對 49 個已的針灸治療中風(fēng)

31、的隨機(jī)化對照試驗所作的漏斗圖，提示偏倚可能很常見。一個漏斗圖是否對稱，過去只憑肉眼檢查。1997 年 Egger 等人提出用線性回歸方程測量漏斗圖的不對稱性，即定義標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差（SND）等于 OR 值除以它的標(biāo)準(zhǔn)誤(SE)，即 SNDOR/SE，以 SND 作為 Y 軸；效應(yīng)估計的精確度（preci）等于標(biāo)準(zhǔn)誤的倒數(shù)，即 preci1/SE，以此作為 X 軸；再以 SND 和精確度建立回歸方程：SNDa + bpreci。由于精確度主要取決于樣本量，小樣本的研究在 X 軸上將靠近 0 值。小樣本的試驗產(chǎn)生的 OR 值可能與總體不同，但因為研究的標(biāo)準(zhǔn)誤大，SND 還是接近 0 值。這樣一來，小樣

32、本的試驗在 X 軸和 Y 軸均靠近 0 值（原點）。相反，大樣本的研究將產(chǎn)生一個精確的效應(yīng)估計值，如果治療有效，也會產(chǎn)生一個較大的 SND。因此，如果 Meta 分析包括的研究是同質(zhì)圖 23-2針灸治療中風(fēng)療效的漏斗圖分析（Tang J L et al, 1999）的，且無選擇偏倚的影響，漏斗圖上的各點將分布在通過原點的直線附近，形成一個對稱的漏斗圖，此時 a=0，斜率 b 即指示效應(yīng)的大小和方向。反之，如果漏斗圖不對稱，即小樣本的研究與大樣本的研究結(jié)果不一致，回歸線將不通過原點，即 a0。由此可見，通過方的截距 a 可以測量圖形的不對稱性。a 距離 0 越遠(yuǎn)，漏斗圖不對稱的可能性越大。進(jìn)一步

33、可計算 a 值的 90或 95限，并檢驗 a 與 0 之間的差異在統(tǒng)計學(xué)上有無顯著性，從而得出圖形不對稱是否具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義。（二）失安全數(shù)Meta 分析中還可以計算需多少研究結(jié)果的才能使結(jié)論逆轉(zhuǎn)，即失安全數(shù)（Fail-safe N, Nfs）來估計偏倚的程度。P 為 0.05 和 0.01 時的失安全數(shù)計算公式如下：表的沒有經(jīng)過評閱，質(zhì)量難以保證，而且這一途徑本身也可能引入偏倚。因為 Meta 分析者不可能收集到所有的未的研究，能夠找到的可能不是全部未研究的一性樣本，包括已找到的這部分究竟是減少還是增加偏倚尚無法準(zhǔn)確評估。未研究的作者是否愿意提供他們的資料也是一個問題，可能得到陽性結(jié)果的作

34、者更愿意配合，這樣一來會再次引入偏倚。盡管如此，目前普遍的觀點還是認(rèn)為應(yīng)盡可能收集未的研究，然后按照是否包括這部分資料進(jìn)行徹底的敏感性分析，如果結(jié)論發(fā)生變化，必須謹(jǐn)慎對待 Meta 分析的結(jié)果。二、數(shù)據(jù)分析和的性已的臨床試驗文章中，作者哪些結(jié)局資料也可能受研究結(jié)果的影響，與陽性結(jié)果有關(guān)的結(jié)局可能地被。這種數(shù)據(jù)分析和的性也會給 Meta 分析帶來偏倚。因此提高和完善臨床試驗數(shù)據(jù)分析和的標(biāo)準(zhǔn)，減少作者的性是未來需要解決的一個問題。三、的資料是否需要目前的 Meta 分析主要基于文獻(xiàn)中的總結(jié)性資料，是對文獻(xiàn)的統(tǒng)計。雖然 Meta 分析者對其中的某些亞組特別感，但經(jīng)常遇到是很難在原文中找到相應(yīng)的數(shù)據(jù)。

35、因此從每個研究的設(shè)計組織者處獲取補(bǔ)充資料的要求日益增多。一些國際性協(xié)作組織的成員已經(jīng)開始各自的研究數(shù)據(jù)，從而使的資料得以充分利用，由此還形成了“pooling 分析”，即對原始研究數(shù)據(jù)的合成分析。與每項研究作者進(jìn)行聯(lián)系還有其它好處，如可以了解他們是否有未的或未收集到的，了解目前的與當(dāng)初的設(shè)計是否一致，以及獲得進(jìn)一步的隨訪資料等。四、“失效”的 Meta 分析Meta 分析的優(yōu)勢是對同類小樣本研究結(jié)果的統(tǒng)計，以此增大樣本量，提高研究的精確度。但每個研究的設(shè)計、實施可能有差別，因此完全依靠小樣本做的 Meta 分析可能得不出明確的結(jié)論。解決這種“失效”Meta 分析的方法是尋找異質(zhì)性的原因，盡可能合并同質(zhì)的研究結(jié)果，并隨著相關(guān)新的研究的發(fā)表及時更新 Meta 分析結(jié)果，即近年“累積 Meta 分析”（cumulativeMeta-ysis）。五、Meta 分析的結(jié)果對指導(dǎo)臨床治療還有一定臨床試驗的 Meta 分析所得匯總結(jié)果是對一個假定的“平均的治療效果，其限一般較窄。雖然總的效應(yīng)估計值通常能夠用于大部分，但之間差異是客觀存在的，臨床醫(yī)生更關(guān)心這種治療對某個指定的療效如何。因此 Meta 分析者不能僅僅滿足于對資料進(jìn)行單純的統(tǒng)計，而應(yīng)當(dāng)注意臨床問題的各種特殊性，從而更好地指導(dǎo)臨床實踐。六、Cochrane 協(xié)作組織和循證醫(yī)學(xué)Cochrane 協(xié)作組