猴哥meta分析盤freescience匯總analysis統(tǒng)計學算法編書

1、第二十三章Meta 分析提要：本章從 Meta 分析的基本概念入手，對比 Meta 分析與傳統(tǒng)文獻綜述的區(qū)別進行 Meta 分析的指征。文中詳細介紹了 Meta 分析的原則和步驟，對常用的統(tǒng)計方法不僅列出公式還輔以實例，并重點了各種偏倚及其檢查、控制方法。此外，對 Meta 分析中有爭議或未解決，以及未來的發(fā)展進行了簡要的。Meta 分析（Meta-ysis）作為一種新的研究方法，在醫(yī)學研究領域已受到愈來愈多的重視。以 Medline 為例，從 1980 年首次檢出 6 篇涉及 Meta 分析的文章到 1999 年 11 月，20共檢索到 6163 篇相應文章，且近年來更以每年 600800

2、余篇的速度問世。但關于 Meta 分析的優(yōu)缺點、適用性還存在一些爭論，目前我國還有Meta 分析的傾向。鑒于此，本章將主要介紹 Meta 分析的原則和步驟，常用的統(tǒng)計方法，主要偏倚及其檢查、控制等以幫助讀者正確地選擇和使用 Meta 分析。第一節(jié)概述一、基本概念（一） Meta 分析簡史早在 1904 年著名的統(tǒng)計學家 Karl Pearson 就首次提出數(shù)據(jù)合并的概念；20年代 R.A.Fisher 介紹了對若干獨立試驗結果的 P 值合并的方法；首次對治療的有效率進行 Meta 分析的文章于 1955 年；70 年代 Meta 分析方法在社會科學，尤其是教育學研究中得到了廣泛的應用和統(tǒng)計技術

3、方面的發(fā)展；1976 年英國心理學家 G.V.Glass 首次將合并統(tǒng)計量的文獻綜合研究稱為 Meta 分析。（二） Meta 分析定義Meta 為希臘詞，意為“after, more comprehensive, secondary”，我國曾翻譯為后分析、薈萃分析、元分析、綜合分析等。1976 年 Glass 提出“Meta分析是以綜合研究結果為目的而對不同的研究結果進行收集、合并及統(tǒng)計分析的法”。 隨后，國外其他一些研究者也提出了近似的定義，如“Meta 分析是對先前研究結果進行統(tǒng)計合并和評述的一種新方法”（Sack，1987）；“Meta 分析是用以匯總眾多研究結果的各種定量分析”（He

4、dge，1988）；“Meta 分析是一類統(tǒng)計方法，用來比較和綜合針對同一科學問題所取得的研究結果。比較和綜合的結論是否有意義，取決于這些研究是否滿足特定的條件”（Fleiss & Gross，1991）。顯然，后一個定義更為明確，它不僅Meta 分析的目的是比較和綜合多個同類研究的結果，還進一步Meta 分析具有一定的適用性，澄清了那種任何研究的結果都能進行 Meta 分析的模糊觀念。二、與傳統(tǒng)文獻綜述的區(qū)別Meta 分析從本質(zhì)上講是定量化綜述，但與傳統(tǒng)文獻綜述又有區(qū)別。傳統(tǒng)文獻綜述往往是定性的，且依賴于綜述者的分析；在復習文獻時缺乏共同遵守的原則和步驟，同類文獻由不同的研究者進行綜述，結果

5、可能大相徑庭；此外，綜述者常常注重研究結果統(tǒng)計學上是否“有意義”，而統(tǒng)計學是否“有意義”取決于研究樣本的大小，許多小樣本的研究可能得到的是假的結果。Meta 分析則克服了傳統(tǒng)文獻綜述的上述缺陷，而具有如下功能：（1）定量綜合；（2）對同一問題可提供系統(tǒng)的、可重復的、客觀的綜合方法；（3）通過對同一多個小樣本研究結果的綜合，提高原結果的統(tǒng)計效能，解決研究結果的不一致性，改善效應估計值；（4）回答原各研究未問題。三、進行 Meta 分析的指征近十年來，Meta 分析在醫(yī)學研究領域雖然受到了日益廣泛的重視，但對其應用范圍還存在爭議， 目前認為 Meta 分析主要適用于隨機化對照試驗（randomiz

6、ed controlled trial, RCT）結果的綜合，尤其存在以下指征：（1）需要做一項緊急決定，而又缺乏時間進行一項新的試驗；（2）目前沒有能力開展大規(guī)模的臨床試驗；（3）有關藥物和其它治療，特別是副作用評價方法的研究；（4）研究結果時。觀察性研究結果的Meta 分析也開展了很多，幾乎占的Meta 分析的一半，主要是隊列研究和病例對照研究在病因假設的檢驗或醫(yī)學干預中的應用。但由于觀察性研究很難證明排除了一切偏倚，也不可能完全除去混雜效應，如果研究過確實存在相同的系統(tǒng)誤差，Meta 分析只會加大這些偏倚，產(chǎn)生統(tǒng)計學上的假象。因此觀察性研究資料的 Meta 分析應慎重使用，對 Meta

7、分析的結果亦應采取科學的態(tài)度進行解釋，重點應當放在檢查研究結果異質(zhì)性的可能來源上。第二節(jié) Meta 分析的步驟和方法一、擬定研究計劃Meta 分析是對已有的研究結果的綜合，可以視為的觀察性研究，因此與開展其它研究一樣，首先要擬定一個詳細的課題計劃書。計劃書中應闡明本次Meta 分析的目的，檢驗假設，特殊注意的亞組，確定和選擇研究的方法和標準，提取和分析資料的方法和標準等。首先，研究目的應當簡單明確。例如咖啡是否增加心臟病的發(fā)險，回答這個問題，必須對和結局明確定義，如是咖啡還是，因為后者還包括茶葉、可樂等；疾病是突發(fā)心臟病、心肌梗塞、冠心病、心絞痛，還是全部的缺血性心臟病，因為咖啡消費可能只與其

8、中某種疾病有關。綜述者必須事先決定是否把本次 Meta 分析限定在一種類別上，還是包括全部的亞類，從而提出一個明確的檢驗假設。其次，要根據(jù)研究目的確定文獻入選和排除標準。如疾病的標準，研究對象的特征，或干預的明確定義，是否排除伴發(fā)疾??；研究類型是僅限于隨機化對照試驗還是包括觀察性研究；是選用已的文章還是包括未的研究；對文章的語種有無限定；觀察時間和終點是什么。通?？梢远x一個基本的入選和排除標準，待收料后進行徹底的敏感性分析，以估計不同的入選標準所得結果的穩(wěn)定性(robustness)。第三，擬定一個標準的資料摘錄表，從每篇入選的文獻中提取相關信息，如雜志名稱、作者及、研究基金的來源、文章類型

9、（全文或摘要）等一般資料；研究類型、樣本量、研究對象基線特征、或干預的內(nèi)容、結局指標等研究資料。由于一般資料可能影響摘錄者對文章質(zhì)量的評價，是否對摘錄者盲這部分內(nèi)容也應事先規(guī)定。如果采用盲法，可以復印原文，將文章標題頁的內(nèi)容覆蓋，再由摘錄者提取研究資料。二、收料資料收集的原則是多途徑、多、最大限度地收集相關文獻。 即使利用最好的 Medline 系統(tǒng)進行檢索也只能獲得五分之二的相關文獻，因此，必須同時利用其它途徑廣泛收料，如參考文獻的追溯、手工檢索等，特別要注意那些灰色文獻（grey literature），如會議專題、未的、專著內(nèi)的章節(jié)、制藥工業(yè)的等很難檢索到的文獻，請教相關領域的以獲得文獻

10、信息也是一個有效的途徑。此外，通過近年來國外發(fā)展的兩種新途徑也可以獲得相關文獻。一種是再版雜志，如 ACP 雜志（大學醫(yī)師學會主辦，雙，每期檢索 50種針對患者的、既符合嚴格的方法學標準又同臨床醫(yī)師相關的有關、預后、治療、病因?qū)W，護理質(zhì)量及衛(wèi)生經(jīng)濟方面研究的文章。每一篇文章在雜志中占一頁，讀者顯示這些文章具有高度的相關性和實用性。又如英國 EBM 雜志，運用了同樣的方式，擴展到涉及外科、婦科、兒科、學等更廣的范圍，已由英國醫(yī)學公司于 1995 年。另一種是由醫(yī)師、方法學家和用戶組成的國際組織(Cochrane Collabration )建立的隨機化對照試驗登記系統(tǒng)。該組織盡可能多的收集相關隨

11、機試驗研究，提供已有的、行之有效的高質(zhì)量的有關預防、治療、康復的信息，并通過計算機軟盤和激光視盤、網(wǎng)絡（Cochrane 圖書館的：.com/cochrane/cochrane-frame.html）或其他各種方式提供這些信息。三、根據(jù)入選標準選擇合格的研究通過各種途徑，尤其是計算機檢索查到的文獻可能很多，必須根據(jù)本次研究的入選和排除標準進行仔細的篩選，挑出合格的研究進行 Meta 分析。例如，對高血壓社區(qū)綜合防治效果進行評價的一項 Meta 分析，研究對象及入選標準如下：1、研究對象：自 1970 年1997 年符合選擇標準的各國高血壓社區(qū)綜合防治資料。2、資料選擇標準：1）是以社區(qū)為基礎的

12、； 2）樣本人群是全人群的；3）須設有平行對照或以同期全人群為平行對照；4）干預時間 4 年及以上；5）措施為多干預；6）結局指標須有高血壓發(fā)（患）病率和/或心病、率；7）排除原文為非英文、非中文文章，兒童和青少年高血壓試驗研究及二級預防試驗研究。四、復習每個研究并進行估Meta 分析是對原有研究結果的再分析，因此，Meta 分析結果的真實性與原各研究的質(zhì)量密切相關，即只有從高質(zhì)量的獨立研究中才能獲得高質(zhì)量的綜合結論。這樣一來，復習每個研究并進行估就是不可或缺的步驟之一。Guyattl993 年提出一種簡便有效的評價一篇臨床論著真實性和用途的方法（表 23-1）；Elwood 也擬定 5 類

13、20 條標準來評價一個流行病學研究確定因果關聯(lián)的能力（表23-2）。一般來說，至少應從以下面來評估一個研究的質(zhì)量：（1）方法學質(zhì)量：研究設計和實施過避免或減小偏倚的程度；（2）精確度：即隨機誤差的程度，一般用限的寬度來表示；（3）外部真實性：研究結果外推的程度。關于低質(zhì)量與高質(zhì)量研究如何合并，一些作者建議采用分方法，以排除某些研究，也可用于在分析中給予各研究權重，這一過程包括一組 68 人小組，分別復習研究的方法和結果部分，并給研究進行 0.01.0 的分，可獲得對每個需的最后評分，分可用于調(diào)整結果，這是在醫(yī)學領域所采取的一種性復習方法，對每一個隨機化醫(yī)學研究和治療相關用均數(shù)調(diào)整的方法進行獨立

14、地貼現(xiàn)。但也有一些學者認為分增加了標準，常常武斷地施與權重，應用這種方法可能嚴重地異質(zhì)性的來源，提出應對相關研究的評分內(nèi)容或款目進行分層分析或做回歸分析。表 23-1臨床試驗評價內(nèi)容、研究結果正確嗎?(1) 研究對象是否隨機分配到治療組和對照組？(2) 進入實驗的對結論都有貢獻嗎？隨訪完成情況？不依從者仍在原來的組中被分析嗎？(3)使用盲法了嗎？（、醫(yī)生、研究者(4)實驗開始時組間可比嗎？(5)除了干預方法，對各組的處理相同嗎？、結果是多少？(1) 療效是多少？根據(jù)資料性質(zhì)計算療效大小計數(shù)資料：設對照組的率為 X，治療組的率為 Y則絕對的減少量為 XY相對的減少值為 RRR（XY）/ X100

15、計量資料：設對照組實驗前后某指標的改變量X2X1實驗組實驗前后某指標的改變量Y2Y1則絕對改變量為 （Y2Y1）（X2X1）(2) 療效的精確度是多少？參考 P 值大小或 95限、這個結果對治療有幫助嗎？(1)結果可以用于嗎？（參照入選和排除標準）(2)所有重要的臨床結局均被考慮了嗎？(3)治療收益與潛在的和費用的比較。(Guyatt, 1993)表 23-2評估因果關聯(lián)的 20 個問題A描述或干預？結局是什么？(Elwood, 1998)五、提取變量，填寫過錄表，建數(shù)據(jù)庫每一個研究都應按事先制定的資料摘錄表內(nèi)容提取相應變量并填表，進一步使用的 Meta如 MetaView 或其它統(tǒng)計如 SP

16、SS、SAS、EXCEL研究設計？研究人群？主要結果有哪些？真實性考慮非因果的解釋結果受觀察偏倚的影響嗎？結果受混雜的影響嗎？結果受機會的影響嗎？真實性考慮病因的陽性特征有正確的時間關系嗎？關聯(lián)強嗎？有劑量反應關系嗎？普遍性好嗎？有特異性嗎？D外部真實性結果外推研究結果能夠用到實際人群嗎？研究結果能夠用到目標人群嗎？研究結果能夠用到其他有關的人群嗎？E研究結果與其它的比較研究結果與其它，特別是與那些相似的或檢驗因果關系 能力更強的設計所獲的一致嗎？全部的提示有特異性嗎？研究結果可以用生物學機制解說嗎？如果有一個主要效應，它與或結局的分布一致嗎？等建立數(shù)據(jù)庫。需要注意的是對計量資料必須注明，如濃

17、度用 mmol/L 還是mg/dl，以便合并結果時使用的；比較的兩組除了有均數(shù)還要有標準差；計數(shù)資料也要使用相同的比率來表示，如用百分率、千分率或萬分率。提取資料和計算機錄入時最好由雙人獨立進行，以保證資料摘錄和輸入的質(zhì)量。六、計算各獨立研究的效應大小數(shù)據(jù)錄入后可以采用相應的公式計算各獨立研究的效應大小。通常兩組間比較時，連續(xù)變量用平均差值表示效應的大??；二分變量用率差（ ratedifference），比值比（OR），相對度（RR）等來表示效應的大小。七、異質(zhì)性檢驗（heterogeneity）異質(zhì)性檢驗，即統(tǒng)計量的齊性檢驗是 Meta 分析重要的一環(huán)，目的是檢查各個獨立研究的結果是否具有一

18、致性。一致性也稱為可合并性，是進行 Meta 分析常涉及到。由于各獨立研究的設計不同，進行試驗的條件不同，試驗所定義的及測量方法不同，以及協(xié)變量的存在均可能產(chǎn)生異質(zhì)性。異質(zhì)性的出現(xiàn)應被看作是件有利的事情，不應當回避它，因為通過尋找異質(zhì)性的來源有助于發(fā)現(xiàn)問題，提出問題，有助于開展新的研究。因此，在進行 Meta 分析時要特別注意資料的可合并性，如果原來各個獨立研究的結果缺乏一致性，那么，者必須謹慎從事，效應的概括也非常有限。異質(zhì)性檢驗的具體公式見第三節(jié)。當異質(zhì)性作用存在時，是否及怎樣進行Meta 分析，還存在爭論。一種觀點認為剔除結果方向不一致的研究是不恰當?shù)?，因為?jīng)鑒定超常研究結果帶來的偏倚機

19、會很大，這種情況下做 Meta 分析，只是一項計算機練習，此時應進一步核實資料的可靠性與處理方式，找出異質(zhì)性的來源，不能輕易剔除。另一種觀點是，應對各個獨立研究的質(zhì)量進行評價，如果存在嚴重問題，要剔除低質(zhì)量的研究，否則，將不同研究背景的研究結果合并不但無意義，反而容易導致錯誤的結論；如沒有嚴重問題，則可按相同變量進行分層合并分析或是利用隨機效應模型進行合并分析。八、計算合并后綜合效應的大小經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，如果各獨立研究的結果是同質(zhì)的，可以采用固定效應模型（fix effect m）計算合并后的綜合效應；如果各研究的結果不同質(zhì)，還要計算合并后的統(tǒng)計量，可以采用隨機效應模型（random effe

20、ct m）。常用計算公式見第三節(jié)。九、敏感性分析敏感性分析是檢查一定假設條件下所獲結果穩(wěn)定性的方法，其目的是發(fā)現(xiàn)影響 Meta 分析研究結果的主要，解決不同研究結果的性，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生不同結論的原因。敏感性分析最常用的方法是分層分析，即按不同研究特征，如不同的統(tǒng)計方法、研究的方法學質(zhì)量高低、樣本量大小、是否包括未的研究等，將各獨立研究分為不同組后，按 Mental-Haenszel 法進行合并分析，再比較各組及其與合并效應間有無顯著性差異。十、總結最終，要按寫作的格式要求寫出 Meta 分析的總結。（一） 材料與方法此部分要寫明文獻入選和排除標準、資料來源、統(tǒng)計分析方法等。（二） 結果此部分一般先要

21、對入選文獻的基本情況加以描述，再進行各研究結果的合并和徹底的敏感性分析。可以使用直觀的圖示方法（圖 23-1）表示 Meta 分析的結果。圖中水平線代表每個研究的結果，線中間的方塊代表研究結果的點估計值，方塊的大小代表該研究在 Meta 分析中的權重，線寬代表研究結果的 95限；垂直線代表“無效應線”，即相對度或比值比為 1 的情況；如果一個研究水平線穿過垂直線，表明該研究結果的 95限包含 1，說明研究的效應在比較的兩組間差異無顯著性；圖中的菱形塊代表各個研究合并后的效應估計值，即采用固定效應模型或隨機效應模型合并各研究結果后的值，該綜合值也可以有95限。圖圖 232(三）此部分應對 Met

22、a 分析中可能存在的偏倚進行詳細的（見第四節(jié)）。在進行結果的解說時要謹慎，不能脫離專業(yè)背景。Meta 分析的應當詳細闡述結果的真實性，以幫助臨床醫(yī)生對“療效”作出正確的判斷，進一步指導臨床實踐。另一方面，好的 Meta 分析還應詳細分析研究的異質(zhì)性，為醫(yī)學研究者提供進一步研究的方向。第三節(jié) Meta 分析常用統(tǒng)計方法Meta 分析常用統(tǒng)計方法主要涉及兩點，一是對各研究結果進行異質(zhì)性檢驗（又叫一致性檢驗、齊性檢驗），二是根據(jù)檢驗結果選用固定效應模型或隨機效應模型對各研究的統(tǒng)計量進行合并。一、兩均數(shù)之差的合并和一致性檢驗（一）合并設 k（2）項中，第 i 項研究對照組和實驗組的均數(shù)分別為持隨機效應

23、模型的假定，使用公式（23.7）估計平均效應大小的 95區(qū)間。反之，若由于122300.738310.260.490.4815.257.323.81237400.9316300.530.760.3917.146.683.13336850.4216850.190.310.2442.5010.29.09合計74.8924.216.03將表 23-4 中的合計值代入公式(23.11)和(23.12)，得：根據(jù)式 23.15 和 23.16 算出和未的文章。由于未的研究難以獲得，實際操作中常常以的文獻為主，但應盡最大可能收集未的研究。當然，也有學者認為：真正未的資料可能其設計不夠嚴謹，資料質(zhì)量比較差，

24、性低，因而不易將其結果合并；即使合并，對和未資料給予相同的權重亦似乎不妥。在醫(yī)學或其它機構批準研究之際就將所有的 RCT 進行登記，通過這一系統(tǒng)隨訪并獲得所有研究的結果是解決偏倚的根本途徑，一些國際組織正在建立這類登記系統(tǒng)。但在目前的情況下，只能采取多收料，如Cochrane 協(xié)作組織通過手工檢索多種語言、大量的醫(yī)學雜志以獲得盡可能多的RCT，并以此為基礎進行 Meta 分析。此外，可以應用統(tǒng)計學方法，計算結論所需的未研究數(shù)量的大小，評估偏倚對研究結果的影響。具體測量方法有敏感性分析、漏斗圖、失效安全數(shù)等（見第二部分）。（二）查詢偏倚（location biases）在已的研究中，陽性結果的文

25、章更容易以英文在國際性雜志，被引用的次數(shù)可能，重復的可能性更大，從而帶來文獻查詢中的偏倚。1 英語偏倚（English language bias）英文雜志上的 Meta 分析經(jīng)常將原始文獻的語言限制為英語，而非英語國家的研究者也經(jīng)常用母語在當?shù)仉s志他們的研究結果。尤其值得注意的是，這些研究者可能地將陽性結果于國際性的英文雜志，而將結果在當?shù)仉s志。例如，一項評價研究發(fā)現(xiàn)，第一作者相同的情況下，隨機化試驗的結果為陽性時使用英文的占 63%，而用德文的僅占 35%，差異具有顯著性(p0.05)，logistic 回歸分析顯示，陽性結果使用英文的 OR 值為3.8(95%CI 1.3-11.3)。這

26、樣一來，如果 Meta 分析只是基于英文，就可能引入偏倚。2 文獻庫偏倚（Database bias）世界上幾個主要的醫(yī)學文獻檢索Medline，Embase，Science CiionIndex (SCI)雖然包括了 3000-4000 種雜志，但絕大部分來自發(fā)達國家，發(fā)展中國家僅占 2%。例如，Medline 包括的 3861 種雜志中，來自的只有 30 種，盡管他們文章使用的也是英語。而且發(fā)展中國家具有陽性結果的研究可能更容易在這些文獻檢索庫包括的雜志中，從而引入偏倚。3偏倚（Ciion bias）手工檢索文獻時，通過文章后面所列的參考文獻可以進一步查找其他相關文章。但在 Meta 分析

27、中這種途徑可能帶來偏倚，因為支持陽性結果的試驗比不支持的試驗可能的被作為參考文獻加以。此外，雜志的知名度對文章的也會產(chǎn)生影響。例如，一項很有影響的降脂試驗，最初計劃包括評價其一級預防和二級預防的效果。一級預防得到了有益的結果，因此 1987 年在新英格蘭醫(yī)學雜志。而同期完成的二級預防評價，因效果不顯著，直到 1993 年才于流通有限的醫(yī)學年報（Annals of Medicine）。前者在后的 3 年內(nèi)被了 450 次，而后者只被提及 17 次。4 多次偏倚（Multiple publication bias）同一研究多次會從幾方面引入偏倚。首先，陽性結果的研究更容易多次或作為會議，這就使得這

28、些文章更容易被查到并納入 Meta 分析中。其次，Meta 分析中如果包括重復數(shù)據(jù)會療效。多次偏倚在單一的研究中不是很明顯，但在多中心的臨床試驗中確實存在，因為除了多中心合并的研究結果外，各個分中心也可能各自的研究結果。而對 Meta 分析來講，很難區(qū)分兩篇文章是一個研究的重復，還是來自兩個分別的研究。（三）有偏倚的入選標準（Biased inclucriteria）通常文獻入選標準由熟悉所研究領域的者來制定，那么這個標準就可能受者知識的影響。對入選標準的處理可能導致某些陽性結果的研究被選擇，而結果的研究被排除。例如，某些降脂治療的 Meta 分析排除那些發(fā)生了副反應的研究，雖然副反應與降脂治

29、療本身無關；但卻包括那些有益于心的治療試驗，盡管這種益處也獨立于降脂治療。這種不對稱的入選標準可能導致選擇偏倚。二、偏倚的檢查Meta 分析中先根據(jù)一個基本的入選標準收集全部的研究，再考慮不同的入選標準進行徹底的敏感性分析，這是檢查上述偏倚的最佳途徑。此外還可以采用漏斗圖分析（funnel plots）和計算失效安全數(shù) (fail-safe number, NFs)來檢查偏倚的程度。（一）漏斗圖漏斗圖是指相對于樣本量的效應值，以研究的效應估計值作為橫坐標，樣本量作為縱坐標畫出的散點圖，漏斗圖分析就是根據(jù)圖形的不對稱程度判斷Meta 分析中偏倚有無的一種簡單方法（圖 23-2）。這種方法是基于治

30、療效應的精確度隨樣本量的增大而增加這一事實。樣本量小的研究結果通常分散在圖形底部很寬的范圍內(nèi)，而隨樣本量增大，精確度提高，研究結果則集中在圖形上部一個較窄的范圍內(nèi)。如果 Meta 分析中沒有偏倚，圖形一個對稱的倒置“漏斗”；反之，如果圖形呈現(xiàn)明顯的不對稱，表明偏倚可能存在。上述的各種偏倚均可采用漏斗圖進行檢查，因為小樣本的研究比大樣本的研究更易受偏倚和查詢偏倚的影響，而使漏斗圖不對稱。此外，研究的方法學質(zhì)量也是導致漏斗圖不對稱的原因之一。通常，小樣本的研究設計、實施和分析過，方法學要求可能沒有大樣本研究的要求嚴格，而低質(zhì)量的研究傾向于產(chǎn)生較大的效應。圖 23-2 是對 49 個已的針灸治療中風

31、的隨機化對照試驗所作的漏斗圖，提示偏倚可能很常見。一個漏斗圖是否對稱，過去只憑肉眼檢查。1997 年 Egger 等人提出用線性回歸方程測量漏斗圖的不對稱性，即定義標準正態(tài)離差（SND）等于 OR 值除以它的標準誤(SE)，即 SNDOR/SE，以 SND 作為 Y 軸；效應估計的精確度（preci）等于標準誤的倒數(shù)，即 preci1/SE，以此作為 X 軸；再以 SND 和精確度建立回歸方程：SNDa + bpreci。由于精確度主要取決于樣本量，小樣本的研究在 X 軸上將靠近 0 值。小樣本的試驗產(chǎn)生的 OR 值可能與總體不同，但因為研究的標準誤大，SND 還是接近 0 值。這樣一來，小樣

32、本的試驗在 X 軸和 Y 軸均靠近 0 值（原點）。相反，大樣本的研究將產(chǎn)生一個精確的效應估計值，如果治療有效，也會產(chǎn)生一個較大的 SND。因此，如果 Meta 分析包括的研究是同質(zhì)圖 23-2針灸治療中風療效的漏斗圖分析（Tang J L et al, 1999）的，且無選擇偏倚的影響，漏斗圖上的各點將分布在通過原點的直線附近，形成一個對稱的漏斗圖，此時 a=0，斜率 b 即指示效應的大小和方向。反之，如果漏斗圖不對稱，即小樣本的研究與大樣本的研究結果不一致，回歸線將不通過原點，即 a0。由此可見，通過方的截距 a 可以測量圖形的不對稱性。a 距離 0 越遠，漏斗圖不對稱的可能性越大。進一步

33、可計算 a 值的 90或 95限，并檢驗 a 與 0 之間的差異在統(tǒng)計學上有無顯著性，從而得出圖形不對稱是否具有統(tǒng)計學顯著意義。（二）失安全數(shù)Meta 分析中還可以計算需多少研究結果的才能使結論逆轉，即失安全數(shù)（Fail-safe N, Nfs）來估計偏倚的程度。P 為 0.05 和 0.01 時的失安全數(shù)計算公式如下：表的沒有經(jīng)過評閱，質(zhì)量難以保證，而且這一途徑本身也可能引入偏倚。因為 Meta 分析者不可能收集到所有的未的研究，能夠找到的可能不是全部未研究的一性樣本，包括已找到的這部分究竟是減少還是增加偏倚尚無法準確評估。未研究的作者是否愿意提供他們的資料也是一個問題，可能得到陽性結果的作

34、者更愿意配合，這樣一來會再次引入偏倚。盡管如此，目前普遍的觀點還是認為應盡可能收集未的研究，然后按照是否包括這部分資料進行徹底的敏感性分析，如果結論發(fā)生變化，必須謹慎對待 Meta 分析的結果。二、數(shù)據(jù)分析和的性已的臨床試驗文章中，作者哪些結局資料也可能受研究結果的影響，與陽性結果有關的結局可能地被。這種數(shù)據(jù)分析和的性也會給 Meta 分析帶來偏倚。因此提高和完善臨床試驗數(shù)據(jù)分析和的標準，減少作者的性是未來需要解決的一個問題。三、的資料是否需要目前的 Meta 分析主要基于文獻中的總結性資料，是對文獻的統(tǒng)計。雖然 Meta 分析者對其中的某些亞組特別感，但經(jīng)常遇到是很難在原文中找到相應的數(shù)據(jù)。

35、因此從每個研究的設計組織者處獲取補充資料的要求日益增多。一些國際性協(xié)作組織的成員已經(jīng)開始各自的研究數(shù)據(jù)，從而使的資料得以充分利用，由此還形成了“pooling 分析”，即對原始研究數(shù)據(jù)的合成分析。與每項研究作者進行聯(lián)系還有其它好處，如可以了解他們是否有未的或未收集到的，了解目前的與當初的設計是否一致，以及獲得進一步的隨訪資料等。四、“失效”的 Meta 分析Meta 分析的優(yōu)勢是對同類小樣本研究結果的統(tǒng)計，以此增大樣本量，提高研究的精確度。但每個研究的設計、實施可能有差別，因此完全依靠小樣本做的 Meta 分析可能得不出明確的結論。解決這種“失效”Meta 分析的方法是尋找異質(zhì)性的原因，盡可能合并同質(zhì)的研究結果，并隨著相關新的研究的發(fā)表及時更新 Meta 分析結果，即近年“累積 Meta 分析”（cumulativeMeta-ysis）。五、Meta 分析的結果對指導臨床治療還有一定臨床試驗的 Meta 分析所得匯總結果是對一個假定的“平均的治療效果，其限一般較窄。雖然總的效應估計值通常能夠用于大部分，但之間差異是客觀存在的，臨床醫(yī)生更關心這種治療對某個指定的療效如何。因此 Meta 分析者不能僅僅滿足于對資料進行單純的統(tǒng)計，而應當注意臨床問題的各種特殊性，從而更好地指導臨床實踐。六、Cochrane 協(xié)作組織和循證醫(yī)學Cochrane 協(xié)作組