二對(duì)IV期臨床試驗(yàn)的認(rèn)識(shí)誤區(qū)

1、個(gè)人收集整理-ZQIV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后應(yīng)用研究階段（二）對(duì)期臨床試驗(yàn)地認(rèn)識(shí)誤區(qū)文/蘇炳華魏朝暉臨床試驗(yàn)方案詳細(xì)描述了試驗(yàn)地背景、目地、設(shè)計(jì)，且從倫理學(xué) 上、財(cái)政上、管理上、科學(xué)設(shè)計(jì)上做出了多方位地考慮，是臨床試驗(yàn) 地綱領(lǐng)性文件和新藥臨床試驗(yàn)?zāi)芊袢〉贸晒Φ貨Q定性因素，同時(shí)也是新藥申報(bào)地正式文件之一.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局年月日頒布施行 地藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（下簡(jiǎn)稱(chēng)）第十六條指出“臨床試驗(yàn) 開(kāi)始前應(yīng)制定試驗(yàn)方案，該方案應(yīng)由研究者與申辦者共同商定并簽 字，報(bào)倫理委員會(huì)審批后實(shí)施.”可見(jiàn)臨床試驗(yàn)方案在臨床試驗(yàn)地重 要性.不僅如此，試驗(yàn)方案還是操作手冊(cè)，用于指導(dǎo)研究者該做什么、 不該做什么以

2、及怎么做.b5E2RIV期臨床試驗(yàn)方案地內(nèi)容應(yīng)包括 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范 第十 七條規(guī)定地點(diǎn)，臨床試驗(yàn)方案一經(jīng)確定，在試驗(yàn)過(guò)程中一般不宜修改. 如果確實(shí)需要修改應(yīng)按照規(guī)定地程序列出修改方案，報(bào)倫理委員會(huì)批 準(zhǔn)后執(zhí)彳了 . plEant從上一篇文章中我們已經(jīng)知道，IV期臨床試驗(yàn)在中國(guó)有一個(gè)不斷 發(fā)展、完善地過(guò)程，在這個(gè)過(guò)程中，大家對(duì)IV期臨床試驗(yàn)產(chǎn)生了一些 認(rèn)識(shí)誤區(qū).而這些認(rèn)識(shí)誤區(qū)直接體現(xiàn)在IV期臨床試驗(yàn)方案地撰寫(xiě)上.本文將重點(diǎn)討論在IV期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中容 DXDiT。易被忽視地問(wèn)題.一、IV床試驗(yàn)地倫理學(xué)要求1 / 11個(gè)人收集整理-ZQ根據(jù)第八條：“在藥物臨床試驗(yàn)地過(guò)程中，必須對(duì)受試

3、者地個(gè)人 權(quán)益給予充分地保障，并確保試驗(yàn)地科學(xué)性和可靠性.受試者地權(quán)益、 安全和健康必須高于對(duì)科學(xué)和社會(huì)利益地考慮.倫理委員會(huì)與知情同 意書(shū)是保障受試者權(quán)益地主要措施.”可見(jiàn)，在藥物地臨床試驗(yàn)中， 保護(hù)受試者地權(quán)益和安全是其第一個(gè)要求我們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，在藥物地研發(fā)過(guò)程中，IV期臨床試驗(yàn)與、n、m期臨床試驗(yàn)具有同等重要地 地位，因此它對(duì)倫理學(xué)要求也不容絲毫放松，在方案設(shè)計(jì)時(shí)，也應(yīng)首 先考慮倫理性，即保護(hù)受試者地安全.在IV期臨床試驗(yàn)中，我們主要 通過(guò)以下措施保證受試者地權(quán)益.RTCR.臨床試驗(yàn)地批件IV期臨床試驗(yàn)地開(kāi)展必須獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局地批準(zhǔn)，以藥物臨床試驗(yàn)批件、藥品注冊(cè)批件、藥品補(bǔ)充

4、申請(qǐng)批件等為批準(zhǔn)依 據(jù).5PCzV.倫理委員會(huì)地審核批準(zhǔn)IV期臨床試驗(yàn)方案，必須通過(guò)倫理委員會(huì)審議，同意并簽署批準(zhǔn) 意見(jiàn)后方能實(shí)施.試驗(yàn)進(jìn)行期間對(duì)方案地修改，同樣需要得到倫理委 員會(huì)批準(zhǔn)后方可執(zhí)行.試驗(yàn)期間發(fā)生地任何嚴(yán)重不良事件均應(yīng)在小時(shí) 內(nèi)向倫理委員會(huì)報(bào)告.jLBHr。.知情同意書(shū)IV期臨床試驗(yàn)中同樣需要知情同意書(shū)，以告知受試者有關(guān)IV期臨床試 驗(yàn)地詳細(xì)情況和其權(quán)益地保證措施.受試者必須在自愿地前提下參加 試驗(yàn)，本人或其法定代理人須簽署知情同意書(shū)， 研究者及其代表須簽2 / 11個(gè)人收集整理-ZQ署.臨床試驗(yàn)必須取得受試者地知情同意書(shū)后才可以進(jìn)行.xHAQX.臨床試驗(yàn)地機(jī)構(gòu)地選擇第三十三條規(guī)

5、定“申辦者選擇臨床試驗(yàn)地機(jī)構(gòu)和研究者，認(rèn)可其 資格及條件以保證試驗(yàn)地完成”.對(duì)于IV期臨床試驗(yàn)地研究單位和研 究者地選擇，沒(méi)有特別地規(guī)定，但筆者贊同有關(guān)專(zhuān)家地下列建議 JDAYt 參加臨床試驗(yàn)地研究單位大部分是國(guó)家藥品臨床研究機(jī)構(gòu)，應(yīng)超過(guò)總數(shù)地 .負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)地研究者必須是參加過(guò)該藥n、m期臨床試驗(yàn)地研究單位.非國(guó)家藥品臨床研究機(jī)構(gòu)參加地IV期臨床試驗(yàn)，病例數(shù)不應(yīng)超過(guò)總病例數(shù)地%.嚴(yán)重不良事件申辦者應(yīng)與研究者共同迅速研究所發(fā)生地嚴(yán)重不良事件，采取必要地措施，以保證受試者地安全.申辦者應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)中發(fā)生與試驗(yàn) 藥物有關(guān)地?fù)p害或死亡地受試者提供保險(xiǎn)，承擔(dān)治療過(guò)程中發(fā)生地費(fèi)用，并提供一定地經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償.

6、Zzz6乙二、IV期臨床試驗(yàn)地適應(yīng)癥規(guī)定試驗(yàn)方案地題目需體現(xiàn)出試驗(yàn)藥名稱(chēng)、目標(biāo)適應(yīng)癥、設(shè)計(jì)類(lèi)型和研究目地，這里特別要指出地是：IV期臨床試驗(yàn)地目標(biāo)適應(yīng)癥， 必須在藥品注冊(cè)批件中獲準(zhǔn)上市許可地適應(yīng)癥范圍內(nèi)，即藥品說(shuō)明書(shū)上所規(guī)定地適應(yīng)癥.dvzfv o三、IV期臨床試驗(yàn)地試驗(yàn)背景3 / 11個(gè)人收集整理-ZQIV期臨床試驗(yàn)地試驗(yàn)背景應(yīng)包括：臨床前研究中有臨床意義地發(fā)現(xiàn)和 與該試驗(yàn)有關(guān)地、n、m期臨床試驗(yàn)和人體藥代學(xué)地主要結(jié)果、已知 對(duì)人體地可能危險(xiǎn)與受益，特別是安全性地關(guān)注點(diǎn)，及試驗(yàn)藥物存在 人種差異地可能，如果必要，還應(yīng)包括試驗(yàn)藥物對(duì)于該適應(yīng)癥地治療 基本原理.rqynl。四、IV期臨床試驗(yàn)地對(duì)

7、照、隨機(jī)化與盲法過(guò)去片面地認(rèn)為IV期臨床試驗(yàn)就是單純地開(kāi)放性試驗(yàn)，可以不設(shè)對(duì)照組，不需要隨機(jī)化.事實(shí)上IV期臨床試驗(yàn)采用什么形式進(jìn)行，應(yīng) 根據(jù)其試驗(yàn)?zāi)康囟?如果僅涉及藥物地安全性，可以不設(shè)置對(duì)照組， 采用單組開(kāi)放地設(shè)計(jì)；如果涉及到藥物地療效評(píng)價(jià)時(shí)，必須設(shè)立對(duì)照 組.有對(duì)照組就應(yīng)該有隨機(jī)化分組地過(guò)程和對(duì)盲法形式地要求.雙盲或單盲地IV期臨床試驗(yàn)，還應(yīng)該有揭盲地相關(guān)規(guī)定 .Emxvx五、IV期臨床試驗(yàn)地入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)我們知道在藥物地H、m期臨床試驗(yàn)中，其入選排除標(biāo)準(zhǔn)都是嚴(yán) 格規(guī)定地，但是藥物上市后，其實(shí)際使用人群將不會(huì)局限在n、田期 臨床試驗(yàn)地人群中，因此IV期臨床試驗(yàn)地人群是比較寬地， 在

8、入排標(biāo) 準(zhǔn)上較n、田期臨床試驗(yàn)是有所放寬地，如年齡、肝腎功能等都會(huì)放 寬一些.當(dāng)IV期臨床試驗(yàn)?zāi)康厥怯^察特殊人群中地療效和安全性時(shí)， 則必須在相應(yīng)地特殊人群中完成試驗(yàn).SixE2。六、IV期臨床床試驗(yàn)地樣本量我國(guó)地藥品注冊(cè)管理辦法一直對(duì)臨床試驗(yàn)地最低病例數(shù)有規(guī) 定：期為至例.II期為例，出期為例，IV期為例.所以一提到IV期臨床4 / 11個(gè)人收集整理-ZQ試驗(yàn)，好像就必須完成最低病例數(shù)為例（試驗(yàn)組）地試驗(yàn).實(shí)際上這是 對(duì)IV期臨床試驗(yàn)地一個(gè)誤解.由于IV期臨床試驗(yàn)地目地是多方面地， 形式也是多樣地.為確保能達(dá)到其特定地試驗(yàn)?zāi)康?，提供可靠地依?jù)， 樣本量應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求.也就是說(shuō)，在IV期臨

9、床試驗(yàn)地方案設(shè)計(jì) 中，也應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)地主要指標(biāo)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)等因素進(jìn)行樣本量地估. 6ewMy從有效性評(píng)價(jià)來(lái)說(shuō)，IV期臨床試驗(yàn)樣本量地確定與以下因素有 關(guān)，即：設(shè)計(jì)地類(lèi)型、主要指標(biāo)地性質(zhì)（測(cè)量指標(biāo)或分類(lèi)指標(biāo)）、臨床 上認(rèn)為有意義地差值、檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、檢驗(yàn)假設(shè)、類(lèi)和II類(lèi)錯(cuò)誤地概率 等.樣本量地具體計(jì)算方法以及計(jì)算過(guò)程中所需用到地統(tǒng)計(jì)量地估計(jì) 值及其依據(jù)應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中列出，同時(shí)需要提供這些估計(jì)值地來(lái) 源依據(jù).樣本量地確定主要依據(jù)已發(fā)表地資料或預(yù)試驗(yàn)地結(jié)果來(lái)估算 類(lèi)錯(cuò)誤概率常用，H類(lèi)錯(cuò)誤概率應(yīng)不大于.kavU4。從安全性評(píng)價(jià)來(lái)說(shuō)，IV期臨床試驗(yàn)主要考察廣泛使用條件下藥物 地安全性，發(fā)現(xiàn)少見(jiàn)地不良事件（

10、或不良反應(yīng)）.對(duì)于n、m期臨床試驗(yàn)，如果估計(jì)為名受試者進(jìn)入試驗(yàn)組，其不 良事件地檢測(cè)情況如下：設(shè)某不良事件地發(fā)生概率為，不發(fā)生概率為.根據(jù)二項(xiàng)分布，次 試驗(yàn)（即觀察到個(gè)受試者時(shí)），沒(méi)有觀察到該不良事件地概率為y6V3A。（,）（）觀察到至少例不良事件地概率為（，）下表列出了概率5 / 11個(gè)人收集整理-ZQ表個(gè)受試者某不良事件發(fā)生概率為時(shí)地觀察概率未觀察到該不良事件至少例不良事件XXXX上表說(shuō)明當(dāng)某不良事件發(fā)生概率小于.時(shí)（比如.），則未觀察到 該不良事件地可能性較大（.時(shí)為.）.當(dāng)大于.時(shí)，未觀察到該不良事件酣可能性較小 （也即觀察到至 少例該不良事件地可能性很大）.而.時(shí)，未觀察到該不良事

11、件地概率為.（接近.），觀察到至少 例該不良事件地概率為.（接近 ）.所以我們下結(jié)論說(shuō)，當(dāng)受試者例數(shù)為例時(shí)，我們將會(huì)發(fā)現(xiàn)發(fā)生概 率大于地不良事件.當(dāng)再放大時(shí)，根據(jù)二項(xiàng)分布與泊松分布地關(guān)系，當(dāng)-8,一 入時(shí)，二項(xiàng)分布趨向于系數(shù)為入地泊松分布，發(fā)生次地概率為（）（入） 入! M2ub6設(shè)定入時(shí)，仍按上述假設(shè)個(gè)受試者中沒(méi)有觀察到發(fā)生率為地不良事件地概率應(yīng)為()6 / 11個(gè)人收集整理-ZQ().這一結(jié)果意味著大樣本中發(fā)生率為地不良事件，個(gè)受試者中觀察到至少一個(gè)不良事件地概率為.我們可以得到一個(gè)估計(jì)不良事件發(fā)生率地符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求地估 計(jì)樣本量地一個(gè)簡(jiǎn)單方法是：假定個(gè)受試者參加地試驗(yàn)，經(jīng)臨床研究 未發(fā)現(xiàn)

12、某項(xiàng)不良事件，那么該項(xiàng)不良事件地發(fā)生概率不大于/.換言之如果觀察到該不良事件，那么該項(xiàng)不良事件地發(fā)生概率是大于/ . 0YujC。不良事件發(fā)生概率和所需地樣本量所以當(dāng)IV期臨床試驗(yàn)地樣本量設(shè)定為時(shí)，就具備了發(fā)現(xiàn)發(fā)生率大 于地不良事件.而發(fā)生率大于地不良事件.樣本量需定為例.eUts8。七、W期臨床試驗(yàn)地合并用藥為了不影響對(duì)藥物療效和安全性地客觀評(píng)價(jià)， 在H、m期臨床試 驗(yàn)中，對(duì)受試者地合并用藥有嚴(yán)格地規(guī)定.在對(duì)數(shù)據(jù)地盲態(tài)審核過(guò)程 中，對(duì)違反方案，使用違禁藥物地病例將進(jìn)行嚴(yán)格地審查，以確定該7 / 11個(gè)人收集整理-ZQ病例在各數(shù)據(jù)集中地剔除或保留.IV期臨床試驗(yàn)則不然，除說(shuō)明書(shū)上 地用藥禁忌外

13、，通常情況下對(duì)合并用藥不做嚴(yán)格地規(guī)定.事實(shí)上，藥物地相互作用也是一些IV期臨床試驗(yàn)地研究目地 .SQSAE八、W期臨床試驗(yàn)地主要指標(biāo)IV期臨床試驗(yàn)地目地如果是評(píng)價(jià)上市藥品地療效，則療效指標(biāo)為主要指標(biāo)；如果是安全性評(píng)價(jià)，則主要指標(biāo)為安全性指標(biāo).無(wú)論主要指標(biāo)是針對(duì)療效還是針對(duì)安全 性，方案中都必須對(duì)各指標(biāo)提出明確地定義、觀察時(shí)間點(diǎn)、選擇地理 由、質(zhì)量控制等，所采用統(tǒng)計(jì)方法也須在方案中說(shuō)明 .GMsIa九、W期臨床試驗(yàn)地統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集有些申辦方甚至研究者認(rèn)為，IV期臨床試驗(yàn)可以不定義數(shù)據(jù)集， 這是對(duì)IV期臨床試驗(yàn)地統(tǒng)計(jì)分析地一種誤解.按照 和我國(guó)地臨床試 驗(yàn)地生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集有三個(gè)

14、人群：全分析集、 符合方案集和安全性數(shù)據(jù)集，W期臨床試驗(yàn)在方案地撰寫(xiě)中，也應(yīng)該 定義統(tǒng)計(jì)分析地?cái)?shù)據(jù)集，以利于對(duì)藥物療效和安全性地客觀評(píng) 價(jià).TIrRGo十、幾點(diǎn)說(shuō)明.IV期臨床適應(yīng)癥問(wèn)題需要強(qiáng)調(diào)地是：IV期臨床試驗(yàn)必須嚴(yán)格限制在上市藥品所批準(zhǔn)地適 應(yīng)癥范圍內(nèi).其他任何超越這個(gè)界限地試驗(yàn)?zāi)康兀ㄈ缧碌剡m應(yīng)癥，新地 給藥途徑和新地復(fù)方制劑等）都不能視為IV期臨床試驗(yàn).上述情況應(yīng) 當(dāng)作為一個(gè)新地藥品試驗(yàn)，按相應(yīng)地法規(guī)進(jìn)行.如果能提供一些支持8 / 11個(gè)人收集整理-ZQ性地研究或資料，在原適應(yīng)癥中已經(jīng)具備，則可免除.7EqZc筆者認(rèn)同有些專(zhuān)家地意見(jiàn)：當(dāng)同類(lèi)型藥品已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了具備額外地 治療效果時(shí)，在IV

15、期臨床試驗(yàn)中，除了安全性、有效性、合并用藥、 藥物相互作用外，可以特別關(guān)注藥在這方面地使用效果，以便為今后藥品地繼續(xù)開(kāi)發(fā)積累資料.71。.推廣研究IV期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)區(qū)別于目地在于鼓勵(lì)使用新藥而進(jìn)行地推廣研究， 申辦者為了鼓勵(lì)醫(yī)生使用上市后地新藥而進(jìn)行地推廣研究或觀測(cè)研 究,不是嚴(yán)格意義上地IV期臨床試驗(yàn).zvpge。.播種研究()所謂播種研究是指申辦者有償或無(wú)償?shù)叵蜥t(yī)生提供上市后地藥 品使他們熟悉新藥品地用途，鼓勵(lì)醫(yī)生多開(kāi)處方達(dá)到促銷(xiāo)目地而收集 資料地研究.這樣地播種研究并未按照統(tǒng)一臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行，不能 對(duì)上市后藥品做出科學(xué)和醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)，所以不能作為IV期臨床試 驗(yàn).NrpoJ。申辦者應(yīng)該采取

16、多種措施消除有關(guān)方面(包括醫(yī)院、受試者、監(jiān) 管機(jī)構(gòu))對(duì)該新藥地IV期臨床試驗(yàn)兼有促銷(xiāo)目地之疑慮，以利于IV期 臨床試驗(yàn)地進(jìn)行.所以應(yīng)該將促銷(xiāo)目地排除于IV期臨床試驗(yàn)之 夕卜.Inowf。.IV期臨床試驗(yàn)地形式IV期臨床試驗(yàn)地目地比較廣泛，可以是針對(duì)安全性、有效性、與其它 藥物相互作用、量效關(guān)系，也可以針對(duì)某方面地毒性反應(yīng)、死亡率和9 / 11個(gè)人收集整理-ZQ發(fā)病率以及流行病學(xué)等地研究，所以IV期臨床試驗(yàn)可以采用多種形式 地設(shè)計(jì)形式.從生物統(tǒng)計(jì)學(xué)角度，可以將IV期臨床試驗(yàn)主要分為安全 性研究和補(bǔ)充性試驗(yàn)兩種形式.為了安全有效地用藥，需要對(duì)安全性 數(shù)據(jù)作個(gè)大樣本地描述，這是多數(shù)IV期臨床試驗(yàn)地目

17、地.補(bǔ)充性試驗(yàn)則包括對(duì)長(zhǎng)期用藥毒性研究、藥物相互作用研究、量效關(guān)系研究 等.fjnFL。H一、實(shí)例某藥屬化學(xué)藥品第一類(lèi)新藥，完成、n、田期臨床試驗(yàn)后，經(jīng)過(guò) 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局地審查，得到了藥品注冊(cè)批件.批件內(nèi)容：“根據(jù)中華人民共和國(guó)藥品管理法經(jīng)審查本品符合新藥審批地有 關(guān)規(guī)定，發(fā)給新藥證書(shū)，同時(shí)批準(zhǔn)生產(chǎn)本品，發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號(hào).在本品上市，擴(kuò)大應(yīng)用范圍地情況下，繼續(xù)觀察及收集以下信息，并應(yīng) 于再注冊(cè)時(shí)提供相應(yīng)地總結(jié)報(bào)告” .tfnNh。以下列舉了一些收集信息要求：例如要關(guān)心腎毒性，關(guān)心基因突 變，關(guān)心肝臟病理組織學(xué)檢查.療效地長(zhǎng)期性觀察，還要求進(jìn)一步對(duì) 某類(lèi)地特殊人群作療效觀察.HbmVN筆者體會(huì)到這份藥品注冊(cè)批件可以理解為IV期臨床試驗(yàn)地批件， 為了認(rèn)真執(zhí)行，申辦者先后設(shè)計(jì)了兩個(gè)多中心試驗(yàn)， 以收集國(guó)家食品 藥品監(jiān)督管理局所要求地信息.V7l4j。第一個(gè)多中心試驗(yàn)，目地為觀察該藥地安全性，試驗(yàn)為大樣本開(kāi) 放、單組設(shè)計(jì)，療程足夠長(zhǎng).重點(diǎn)觀察安全性，特別是注冊(cè)批件中要 求地各項(xiàng)：腎毒性、基因突變、肝病理組織學(xué)